藥品名稱

通用名稱:琥珀酸普蘆卡必利片
英文名稱:PrucaloprideSuccinateTablets
漢語拼音:HuposuanPuluakabiliPian

成份

本品主要成份為琥珀酸普蘆卡必利。 化學(xué)名稱:4-氨基-5-氧-2.3-二氫-N-(1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋晴甲酰胺丁二酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C18H26CIN303C4H6O4 分子量:485.96

性狀

本品為薄膜衣片(1mg規(guī)格為白色或類白色薄膜衣片;2mg規(guī)格為粉紅色薄膜衣片),除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

用于治療成年女性患者中通過輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘癥狀。

規(guī)格

(1)1mg(按C18H26CIN3O3計) (2)2mg(按C18H26CIN3O3計)

用法用量

用法:口服。餐前餐后均可服用。 用量:成人:每日一次.每次2mg。 老年患者(>65歲):起始劑量為每日1次.每次1mg,如有需要,可增加至每日一次，每次2mg 兒童及青少年:不建議兒童及小于18歲的青少年使用本品。 腎功能障礙患者:嚴(yán)重腎功能障礙患者(GFR<30m/min/1.73m2)的劑量為每日一次，每次1mg。輕到中度腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。肝功能障礙患者:建議嚴(yán)重肝功能障礙惠者(Child-PughC級)的起始劑量為每日一次,每次lmg。輕到中度肝功能障礙患者無需調(diào)整劑量。 臨床研究顯示，每日劑量在4mg時，不會增加療效。 如本品治療4周后無效，應(yīng)該對患者進行重新評估.并重新考慮繼續(xù)治療是否有益。 本品在長達(dá)3個月的雙盲安慰劑對照研究中證明具有良好療效。若延長療程,應(yīng)定期評估患者是否獲益。

不良反應(yīng)

在14個雙盲安慰劑對照的臨床研究中,約2700名慢性便秘患者在對照臨床研究中使用過本品。其中約1000名患者接受每天2mg的治療約1300名患者接受每天4mg的治療。在臨床研發(fā)計劃中,本品總暴露量超過2600患者一年。 最常報告的與藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)為頭痛及胃腸道癥狀(腹瀉、腹痛或惡心),各自的發(fā)生率約為20％。這些不良反應(yīng)大多發(fā)生在治療初期通常在繼續(xù)用藥數(shù)日后可消失。其他不良反應(yīng)偶有報告。大多數(shù)不良反應(yīng)均為輕至中度。 所有雙盲研究中共有564例老年慢性便秘患者(265歲)接受了本品治療。與較年輕年齡組類似，接受本品治療的老年患者的最常見不良反應(yīng)是胃腸道癥狀(腹瀉腹痛或惡心)和頭痛。與安慰劑組相比，未觀察到藥物治療組的不良事件發(fā)生率的升高具有臨床意義。 對照臨床研究中按照下列頻率對使用治療劑量(2mg)本品所發(fā)生的不良反應(yīng)進行報告:很常見(≥1/10)常見(21/100至<1/10)、少見(>1/1,000至<1/100)↓罕見(>1/10.000至<1/1,000)和非常罕見(s1/10,000)。在各個頻率分組內(nèi),不良反應(yīng)嚴(yán)格按遞減順序列出。頻率的計算基于安慰劑對照的臨床研究數(shù)據(jù)。 營養(yǎng)及代謝疾病少見:食飲減退神經(jīng)系統(tǒng)疾病很常見:頭痛常見:頭暈少見:震額心血管疾病少見:心悸胃腸道疾病 很常見:惡心、腹瀉、腹痛 常見:嘔吐、消化不良直腸出血胃腸脹氣、腸鳴音異常腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病常見:尿頻 全身及給藥部位情況常見:疲勞 少見:發(fā)熱、全身乏力 第一天治療后，惡心和腹瀉在藥物組治療期間發(fā)生率更高,但無明顯差別(藥物組和安慰劑組之間發(fā)生率的差異在1％~3％之間)，其它大多數(shù)常見的不良反應(yīng)在藥物組和安慰劑組中發(fā)生事相似(兩組間差異小于1％) 在使用安慰劑治療使用lmg本品治療使用2mg本品治療及使用4mg本品治療的患者中,報告出現(xiàn)心悸的比率分別為0.7％.1.0％.0.7％及1996.大多數(shù)患者未停止使用本品。與任何新出現(xiàn)的癥狀一樣,患者應(yīng)及時向醫(yī)生反映新發(fā)心悸的情況。

禁忌

一:對本品活性成分或任何輔料過敏的患者: 一:腎功能障得需要透析的患者: 一:由于腸壁結(jié)構(gòu)性或功能性異常紊亂所致的腸穿孔或腸梗阻、機械性腸梗陽嚴(yán)重的腸道炎性疾病，如克羅恩病潰瘍性結(jié)腸類和中毒性巨結(jié)腸/巨直腸的患者 一近期接受過腸部手術(shù)的患者。

注意事項

1使用本品治療之前,需要徹底了解患者病史及檢查情況以排除繼發(fā)性原因?qū)е碌谋忝?并確定患者在至少6個月時間內(nèi)使用輕瀉劑面無法達(dá)到充分緩解。 2雖然輕瀉劑在關(guān)健性臨床試驗中被用作臨時急教緩解性用藥，但尚未評估本品聯(lián)合輕得劑的安全性和有效性。 3.本品的有效性和安全性僅在慢性功能性便秘治療中得到證明。尚未評估本品用于存在繼發(fā)原因的便秘患者中的有效性和安全性，包括內(nèi)分泌疾病.代謝性疾病和神經(jīng)性疾病引起的便秘,因此不建。議這些患者使用本品。尚未證實本品對藥物相關(guān)性便秘的有效性和安全性，其中包括由于阿片類藥物9致的維發(fā)原因的便秘.因此不建議此類患者使用本品。 4.腎臟排泄是本品清除的主要途徑。建漢嚴(yán)重腎功能障礙患者的給藥劑量降為1mg 5未對本品在患有嚴(yán)重及臨床不穩(wěn)定的伴隨疾病的患者(如肝臟、心血管或肺班疾病神經(jīng)或精神疾病癌癥或AIDS及其他內(nèi)分泌疾病)進行研究。當(dāng)向這些患者處方本品時，應(yīng)該謹(jǐn)慎。應(yīng)特別慎用于有心律失常或缺血性心血管病病史的患者 6.如果患者用藥期間出現(xiàn)心悸，應(yīng)咨詢醫(yī)生。 7.使用本品時.如發(fā)生嚴(yán)重腹瀉,口服避孕藥的效果可能會降低，建議采取其它避孕方法，以預(yù)防可能發(fā)生的口服避孕失敗。 8.肝功能障礙不太可能對本品的代謝及暴露量產(chǎn)生有臨床意義的影響。建議嚴(yán)重肝功能障礙患者的起始給藥劑量為Img 9.片劑中含乳糖一水合物?；加邪肴樘遣荒褪躄app乳糖酶缺I2或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者，不得服用本品。 10.正在聚用已知可引起QTe延長的藥物治療的患者應(yīng)慎用本品。11.尚未進行本品對駕駛及操控機器能力影響的研究。使用本品，特別是在用藥第一天可引起頭暈和疲乏?？赡軐︸{駛及操控機器產(chǎn)生影響。 12.未觀察到本品與食物的相互作用。13.請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期間使用本品的臨床經(jīng)驗有限。盡管在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有自然流產(chǎn)的病例，但由于同時存在其它危險因素尚不能確定本品與自然流產(chǎn)之間的相關(guān)性。動物研究中未發(fā)現(xiàn)本品對妊娠胚胎/胎兒發(fā)育、分娩及出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。不建議在妊娠期問使用本品。育齡女性在使用本品明間應(yīng)采用有效的進平方法。普蘆卡必利會在母乳中分泌人預(yù)計在治療劑量下服用本品時,母乳喂養(yǎng)對新生兒嬰兒沒有電但由于缺乏人體數(shù)據(jù),不建議在哺乳期間使用本品。 動物研究顯示本品對眼性或排性動物生育力沒有影響。

兒童用藥

目前該方面的臨床數(shù)據(jù)較少,因此不建議兒童及小于18歲的青少年使用本品。

老年用藥

大于65歲的老年患者起始劑量為1mg.如有需要.可增加至2mg

藥物相互作用

體外數(shù)據(jù)表明,普蘆卡必利發(fā)生藥物相互作用的可能性低,治療濃度的普蘆卡必利預(yù)計不會影響經(jīng)CYP介導(dǎo)的合并用藥的代謝。盡管普蘆卡必利可能是P-糖蛋白(P-gp)的弱的底物.但其在臨床相關(guān)濃度上并不是P-糖蛋白抑制劑。 -酮康唑是一種有效的CYP3A4和P糖蛋白抑制劑.每日兩次,每次200mg酮康唑可使本品AUC增加大約40％。這種弱效應(yīng)可能歸因于抑制了P-糖蛋白介導(dǎo)的腎臟轉(zhuǎn)運.并不具有臨床意義。在與其他P-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米環(huán)孢素A奎尼」及酮康唑聯(lián)合使用時，也可以觀察到類似程度的相互作用。本品也可能通過另一種得臟轉(zhuǎn)運蛋白分泌。抑制與普蘆卡必利主動分泌有關(guān)的所有轉(zhuǎn)運蛋白(包括P-.KP),理論上可能會使本品的暴露量增加75％。 針對健康受試者的研究顯示.本品對華法林地高辛、乙醇.帕羅西汀及口服避孕藥的藥代動力學(xué)沒有臨床意義的影響。在與本品同時給藥期間.發(fā)現(xiàn)紅霉素的C升高40％，AUCa升高28％,其作用機電制未完全明確,升高不具有臨床意義。治療劑量的丙磺舒、西味替丁、“紅霉素及帕羅西汀不影響本品的藥代動力學(xué) 由于其作用機制,使用阿托品類藥物可能會降低本品對5-HT.受體的介導(dǎo)作用。

藥物過量

在一項針對健康受試者的研究中，當(dāng)以每8一次20mg(推薦治療劑量的10倍)的本品進行治療時對本品仍具有良好的耐受性。藥物過量可能會導(dǎo)致由藥品e知藥效作用放大所致的癥狀,包括頭痛惡心和腹瀉。本品藥物過量時，無特異的治療方法。如果發(fā)生藥物過量,必要時患者應(yīng)該接受對癥治療或使用支持性的醫(yī)療措施。如有需要,可治療由腹瀉或嘔吐引起的液體大量流失而導(dǎo)致的電解質(zhì)紊

藥理毒理

藥理作用 普蘆卡必利是一種二氨苯并呋喃甲酰膠類化合物,為選擇性高親和力的五羥色胺(5-HT)受體激動劑,具有促腸動力活性。體內(nèi)外研究結(jié)果顯示，普蘆卡必利可通過S-HT受體激活作用來增強胃腸道中蝎動反射和推進運動模式。毒理研究 安全藥理學(xué) 麻醉豬靜脈給藥后可見心率和血壓輕微升高.清醒犬靜脈給藥后可見血壓升高,但麻醉大或清醒犬經(jīng)口給藥達(dá)到相似血藥濃度時均未見類似現(xiàn)象。 普蘆卡必利濃度高達(dá)lμM(相當(dāng)于人體治療劑量時血藥濃度7.5n/mL的49信)時未影響hERG-轉(zhuǎn)染HEK293或C0S-7細(xì)胞中的lut電流，對lu電流抑制作用的EC值為4.1-22μM(200-1100倍人體治療血藥濃度)。兔和犬浦肯野纖維兔心臟和豚鼠乳頭肌等組織的離體試驗中,普蘆卡必利濃度高達(dá)LuM時對動作電位時程未見影響。靜脈注射曹蘆卡必利可引起清醒大和麻醉碧收縮壓和舒張壓升高但在普蘆卡必利濃度相當(dāng)于人體治療藥濃度時未見其它相關(guān)的心血管作用。 遺傳毒性 普蘆卡必利Ames試驗結(jié)果陽性體外大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(UDS)結(jié)果陽性.小鼠淋巴窗細(xì)胞試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗小鼠微核試驗,體內(nèi)UDS試驗和體內(nèi)轉(zhuǎn)基因BigBlue試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予普蘆卡必利劑量高達(dá)20mp/kg時,生育力與早期胚胎毒性試驗及圍產(chǎn)期毒性試驗中未見明顯不良反應(yīng)。生育力與早期胚胎毒性試驗中80mg/kg可延長交配前間隔和增加著床前丟失，可能與催乳素介導(dǎo)的作用相關(guān):圍產(chǎn)期毒性試驗中80mg/kg可見妊娠子宮重量輕微降低和黃體數(shù)量的少量減少。胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中,大鼠和家免經(jīng)口給子80mg/kg,未見致畸作用或其它胚胎毒性,大鼠的暴露量(基于Caa)相當(dāng)于人體的938信.兔(基于AUCoa)為38倍。在大鼠和犬中進行了給藥1周和1個月的新生動物/幼年動物毒性試驗,大的無毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)為5mg/kg;但各劑量(5~80mgkg)下均可見包括體重增量下降在內(nèi)的影響。致癌性 業(yè)”小鼠與大鼠普蘆卡必利兩年致癌性試驗中,小鼠劑量高達(dá)80mg/kg天,大鼠劑量高達(dá)40(雌性)和80(維性)mg/kg/天。小鼠在劑量80mg/kg/天(以AUC計,暴露量約為人最大臨床推薦日劑量時畢露量(MRHD)的200倍),可見乳腺腺癌發(fā)生率增加:無影響劑量為20mg/kg天(以AUC計,約為MRHD的27倍)。大鼠試驗中，高劑量(以AUC計約為MRHD的45信時可見良性腺性嗜鉻細(xì)胞瘤垂體腺瘤、胰腺腺痛、肝細(xì)胞腺瘤(中及高劑量)以及甲狀腺濾泡瘤發(fā)生率增加;無影響劑量為5mg/k/天(以AUC計約為MRHD的7倍)。機制性研究顯示，普蘆卡必利高濃度下D受體持抗作用可引起高催乳素血癥，這可能是造成小鼠和大鼠中的乳腺、垂體.胰腺和腎上腺腫瘤發(fā)生率增加的原因。高劑量下普蘆卡必利及其大鼠特異性代謝具有肝酶誘導(dǎo)作用,可能是造成大鼠肝臟和甲狀腺腫瘤發(fā)生率增加的原因。由于臨床研究中沒有觀察到血漿催乳索水平增加,且普蘆卡必利在人體中的代謝與大鼠差異極大,因此這些腫瘤的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為臨床相關(guān)性較低

藥代動力學(xué)

吸收 2mg的普蘆卡必利在單次口服給藥后被迅速吸收,在2-3小時內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值(Cmn).絕對口服生物利用度>90％。同時攝人食物不影響本品的口服生物利用度。 分布 本品分布廣泛,穩(wěn)態(tài)分布容積(Vd.)為567升。本品的血漿蛋白結(jié)合率約為30％。代謝 代謝不是本品清除的主要途徑。在體外,通過人類肝臟代謝非常緩慢，僅有少量代謝產(chǎn)物。在一項放射標(biāo)記的人體口服給藥研究中，在尿及類便中回收了少量的八種代謝產(chǎn)物。主要代謝產(chǎn)物(R107504，通過0-甲基化和氧化形成，將羥基氧化成發(fā)酸)占給藥量不到4％。原型藥物占了血漿中總放射性物質(zhì)的大約85％只有R107504是血漿中的一種微量代謝產(chǎn)物。 排泄 在健康受試者中大部分藥物以原型排泄(在尿中大約為給藥量的60％，在糞便中約為6％)，原型藥物的腎臟排泄涉及被動過濾和主動分泌。本品的血漿清除率平均為317mil/min,其終末半衰期約為1天。在3-4天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每日一次以2mg本品進行治療時.穩(wěn)態(tài)血漿濃度的各值和峰值分刷為2.5ng/ml和7ng/ml。每8一次給藥后的累積比在1.9-2.3之間。普蘆卡必利的藥代動力學(xué)在治療劑量至超劑量(達(dá)20mg)范圍內(nèi)均星劑量相關(guān)性。在延長治療時,每日一次使用本品顯示出非時間依賴性動力學(xué)。 特殊人群 群體藥代動力學(xué) 匯總1期,11期及1I期中的群體藥代動力學(xué)分析顯示，本品的總體表觀清除率與肌酐清除率相關(guān)，但年齡.體重性別或種族對總體表觀清除率沒有影響。 老年患者 在每日一次Img給藥后,本品在老年受試者中的峰濃度和AUC比年輕成人高26％-28％。這種效應(yīng)可歸因于老年人的腎功能減退。 腎功能障礙 與正常受試者相比,本品在有輕度(Cla50-≤79mL/min/1.73m2)和中度(Cl.25-≤49mLmin/1.73m2)腎功能障礙受試者中以2mg單次給藥后的血藥濃度，分別高出25％和51％。在嚴(yán)重腎功能障礙受試者中(Clos24mL/min/1.73m2),血藥濃度是健康受試者的2.3倍。 肝功能障礙 非牙臟消除約占總消除途徑的35％,本品2mg單次給藥后在中至重度肝功能障礙患者中的Cmm和AUC與正常受試者相比平均高出10％-20％。 兒童患者 在年齡為4-12歲之間的兒科患者中以0.03mg/kg進行單次口服給藥后，本品的血藥峰濃度與成人2mg單次給藥后的血藥峰濃度相似，而游離藥物的AUC較成人低305％--40％。游離藥物的暴露量在整個年齡范圍內(nèi)(4-12歲)類似。在兒科患者中,本品的平均終末半食期約為19小時(范圍為11.6-26.8小時)。

貯藏

密封,在30C以下干燥處保存。

包裝

(1)1mg:PVC鋁塑包裝,加人干燥劑，外套復(fù)合膜袋,7片/板x1板/袋x1袋/盒。 (2)2mg:PVC鋁塑包裝加入干燥劑外套復(fù)合膜袋.7片/板x1板1袋x袋/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH03492018

批準(zhǔn)文號

(1)1mg:國藥準(zhǔn)字H20183481 (2)2mg:國藥準(zhǔn)字H20183482

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司 生產(chǎn)地址:連云港經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)東晉路5號

核準(zhǔn)日期

2018年12月07日