藥品名稱

通用名稱：阿哌沙班片 商品名稱：艾樂妥
英文名稱：ApixabanTablets
漢語拼音：APaiShabanPian

成份

本品活性成份：阿哌沙班 化學(xué)成份：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C25H25N5O4 分子量：459.50

性狀

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后，顯白色至類白色。

適應(yīng)癥

用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件（VTE）。

規(guī)格

2.5mg

用法用量

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進(jìn)餐影響。首次服藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后12～24小時(shí)之間。在這個(gè)時(shí)間窗里決定服藥具體時(shí)間時(shí)，醫(yī)生需同時(shí)考慮早期抗凝預(yù)防VTE的潛在益處和手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。 對于接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為32到38天 對于接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為10到14天 如果發(fā)生一次漏服，患者應(yīng)立即服用本品，隨后繼續(xù)每日服藥兩次。由注射用抗凝藥轉(zhuǎn)換為本品治療時(shí)，可從下次給藥時(shí)間點(diǎn)開始（反之亦然）參見[藥物相互作用]

不良反應(yīng)

在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)和三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中評價(jià)了阿哌沙班的安全性，這些試驗(yàn)中共有5924例接受下肢骨科大手術(shù)（擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最長接受38天的治療。 接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，共計(jì)有11％發(fā)生了不良反應(yīng)。與其他抗凝藥物一樣，當(dāng)存在相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如易導(dǎo)致出血的器官損傷時(shí)，阿哌沙班治療過程中可能才出現(xiàn)出血。常見的不良反應(yīng)包括貧血，出血，挫傷及惡心。應(yīng)結(jié)合手術(shù)背景對不良反應(yīng)作出解釋。 與其他抗凝藥物藥物一樣，阿哌沙班可能會引起一些組織或器官隱性或顯性出血風(fēng)險(xiǎn)升高，從而可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴(yán)重程度將有所差異（參見[注意事項(xiàng)]及[臨床試驗(yàn)]）。 擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

禁忌

對活性成份或片劑中任何輔料過敏；有臨床明顯活動性出血；伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病(參考[藥代動力學(xué)])

注意事項(xiàng)

出血風(fēng)險(xiǎn) 與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測出血征象。阿哌沙班應(yīng)慎用于伴有以下出血風(fēng)險(xiǎn)的患者：先天性或獲得性出血疾??；活動性胃腸道潰瘍疾?。患?xì)菌性心內(nèi)膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停用阿哌沙班(參見[藥物過量])。 腎損害 輕度或中度腎損害患者無需調(diào)整劑量(參見[藥代動力學(xué)])。 在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數(shù)據(jù)表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，阿哌沙班單獨(dú)或聯(lián)合乙酰水楊酸用于這些患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[藥代動力學(xué)])。 由于尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班(參見[藥代動力學(xué)])。 老年患者 阿哌沙班與乙酰水楊酸聯(lián)合用于老年患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，老年患者聯(lián)合服用這兩種藥應(yīng)謹(jǐn)慎。 肝損害 阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者(參見[禁忌])。 不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班(參見[藥代動力學(xué)])。 對于輕度及中度肝損害的患者(ChildPughA或B級)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎服用阿哌沙班(參見[藥代動力學(xué)])。 由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗(yàn)，因此，阿哌沙班用于這些人群時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見[藥代動力學(xué)])。術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測ALT。 髖骨骨折手術(shù) 目前尚無臨床試驗(yàn)評價(jià)接受髖骨骨折手術(shù)患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。 輔料信息 本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應(yīng)服用本品。 對駕駛及機(jī)械操作能力的影響 阿哌沙班對駕駛及機(jī)械操作能力無影響或該影響可以忽略。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 動物研究未發(fā)現(xiàn)本品有直接或間接的生殖毒性。目前尚無妊娠期婦女應(yīng)用阿哌沙班的資料，妊娠期間不推薦應(yīng)用阿哌沙班。 哺乳期婦女 尚不清楚阿哌沙班或其代謝產(chǎn)物是否進(jìn)入人乳?，F(xiàn)有的動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示阿哌沙班能進(jìn)入母乳。在大鼠乳汁中，發(fā)現(xiàn)乳汁-母體血漿藥物濃度比很高(Cmax約為8，AUC約為30)，可能是因?yàn)樗幬锵蛉橹兄鲃愚D(zhuǎn)運(yùn)。對新生兒及嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)不能排除。 必須決定究竟是停止母乳喂養(yǎng)還是停止/避免阿哌沙班治療。

兒童用藥

目前尚無在18歲以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)。

老年用藥

無需調(diào)整劑量。

藥物過量

尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。當(dāng)出現(xiàn)出血并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)立即停藥，并查明出血原因。應(yīng)考慮采取恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?，如外科手術(shù)止血、輸入新鮮冰凍血漿等。 在一項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)中，健康志愿者口服高達(dá)50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日兩次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相當(dāng)于人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。 一項(xiàng)用犬進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：阿哌沙班給藥后3小時(shí)內(nèi)口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在處理阿哌沙班過量時(shí)可以考慮使用活性炭。 如果采用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組凝血因子VIIa。然而，目前尚無將重組因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的經(jīng)驗(yàn)?？梢钥紤]重組凝血因子VIIa重復(fù)給藥，并根據(jù)出血改善情況調(diào)整劑量。

臨床試驗(yàn)

阿哌沙班臨床研究項(xiàng)目旨在證明接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者服用阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機(jī)分配到兩個(gè)關(guān)鍵性雙盲、國際多中心試驗(yàn)中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4236例患者)和伊諾肝素40mg每日一次(4228例患者)的治療方案。其中有1262例年齡在75歲以上患者(阿哌沙班組618例)，1004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1495例BMI指數(shù)≥33kg/m2(阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。 在ADVANCE-3試驗(yàn)中，共入組5407例接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，在ADVANCE-2試驗(yàn)中，共入組3057例接受擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg，每日兩次，或皮下注射伊諾肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次給藥時(shí)間在術(shù)后12到24小時(shí)間，伊諾肝素則在術(shù)前9到15小時(shí)開始全身給藥。阿哌沙班及伊諾肝素的給藥時(shí)間在ADVANCE-3試驗(yàn)均為32～38天，在ADVANCE-2試驗(yàn)均為10～14天。 根據(jù)ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8464例患者)，46％患有高血壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。 與伊諾肝素比較，在接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點(diǎn)-所有VTE/全因死亡復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，以及重大的VTE終點(diǎn)事件-近端深靜脈血栓(DVT)，非致死性肺栓塞(PE)及VTE相關(guān)死亡的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有優(yōu)效性(見表2) 服用阿哌沙班2.5mg每日兩次的患者與伊諾肝素40mg每日一次相比，安全性終點(diǎn)一大出血事件、大出血和有臨床意義的非大(CRNM)出血的復(fù)合終點(diǎn)及所有出血事件的發(fā)生率相當(dāng)(見表3)。所有的出血標(biāo)準(zhǔn)中均包括手術(shù)部位出血。 在ADVANCE-2試驗(yàn)中，中國6個(gè)研究中心共180名患者被隨機(jī)分入雙盲研究藥物治療(每治療組各90名)。在ADVANCE-3試驗(yàn)中，中國7個(gè)研究中心共245名患者被隨機(jī)分入雙盲研究藥物治療(阿哌沙班組121名；伊諾肝素組124名)。 中國受試者中，阿哌沙班的總體有效性特點(diǎn)與研究總體結(jié)果一致。在中國亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mgBID治療組終點(diǎn)事件少于伊諾肝素40mgQD治療組(見表4)。 中國受試者中，阿哌沙班的總體安全性特征與全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中國受試者中是最安全的，并且耐受良好，整個(gè)試驗(yàn)過程中報(bào)告的出血事件很少(見表5)。此外，中國受試者中的總體不良反應(yīng)事件率更低，沒有中國受試者死亡。 在擇期髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中實(shí)施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉(zhuǎn)氨酶異常(如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平)等不良事件的總發(fā)生率在數(shù)字上少于伊諾肝素組。在膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發(fā)生PE，伊諾肝素組無PE發(fā)生，原因不明。中國亞組研究中，兩組均無PE發(fā)生。

藥理毒理

藥理作用 阿哌沙班是一種強(qiáng)效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點(diǎn)抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成。在動物模型中進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預(yù)防動脈及靜脈血栓。 毒理研究 遺傳毒性：阿哌沙班Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿哌沙班給藥劑量達(dá)600mg/kg，母體毒性可見對凝血參數(shù)值的影響，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發(fā)育的明顯影響；妊娠大鼠和妊娠家兔分別經(jīng)口給予阿哌沙班達(dá)3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未見藥物相關(guān)的子代生長發(fā)育的明顯異常；大鼠圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，對母體生殖功能影響的NOAEL為1000mg/kg/天，對子代生長發(fā)育影響的NOAEL未25mg/kg/天。 致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿哌沙班104周致癌性試驗(yàn)，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達(dá)1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未見與給藥劑量相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予阿哌沙班劑量達(dá)600mg/kg/天，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

吸收 在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的絕對生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)，進(jìn)食對阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進(jìn)餐時(shí)或非進(jìn)餐時(shí)服用。 在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班呈線性藥代動力學(xué)特征，具有劑量依賴性。當(dāng)阿哌沙班劑量≥25mg時(shí)，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數(shù)表現(xiàn)為低至中度變異，其個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)(CV)約為20％，個(gè)體間約為30％。 分布 在人體內(nèi)，與血漿蛋白結(jié)合率約為87％。分布容積(Vss)約為21升。 代謝 阿哌沙班生物轉(zhuǎn)化的主要位點(diǎn)是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關(guān)成分，未發(fā)現(xiàn)具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。阿哌沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。 排泄 阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產(chǎn)物形成出現(xiàn)，絕大多數(shù)在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)額外的膽汁排泄，非臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)額外的直接腸道排泄。阿哌沙班的總清除率約為3.3L/h，半衰期約為未12小時(shí)。 特殊人群 腎損害 腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度損害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16％、29％及44％。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關(guān)系無明顯影響。 肝損害 在一項(xiàng)比較輕度肝損害(ChildPughA級，其中評分5分6例，評分6分2例)和中度肝損害患者(ChildPughB級，其中評分7分6例，評分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單詞給予阿哌沙班5mg后，肝損害患者阿哌沙班的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)無變化，輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當(dāng)。 老年患者 老年患者(大于65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32％。 性別 女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18％，無需調(diào)整劑量。 人種及種族 I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國人之間，阿哌沙班的藥代動力學(xué)無明顯差異。對接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后服用阿哌沙班的患者進(jìn)行群體藥代動力學(xué)分析，結(jié)果與上述I期試驗(yàn)結(jié)論一致。 體重 與體重在65kg～85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30％，體重<50kg者，暴露量升高約30％，無需調(diào)整劑量。 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系 已對阿哌沙班血藥濃度與幾個(gè)藥效學(xué)終點(diǎn)(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系進(jìn)行了評價(jià)，阿哌沙班的給藥劑量范圍為0.5mg～50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關(guān)系最符合線性模型。接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中的PK/PD關(guān)系，與健康受試者中結(jié)果一致。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

Alu-PVC/PVDC水泡眼包裝，盒裝，14片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20120076

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字J20171044 進(jìn)口藥品注冊證號： H20170235；H20170236；H20170237

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠：Bristol-MyersSquibbManufacturingCompany 地址：StateRoadNo.3,km77.5Humacao,PuertoRico00791 分包裝企業(yè)名稱：中美上海施貴寶制藥有限公司 分包裝企業(yè)地址：上海市閔行劍川路1315號