藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):阿哌沙班片
英文名稱(chēng):ApixabanTablets
漢語(yǔ)拼音:ApalshabanPian

成份

本品活性成份為阿哌沙班。

性狀

本品為黃色薄膜衣片，去除包衣后顯白色或類(lèi)白色。

適應(yīng)癥

用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件(VTE)。

規(guī)格

2.5mg

用法用量

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進(jìn)餐影響。首次服藥時(shí)間應(yīng) 在手術(shù)后12~24小時(shí)之間。在這個(gè)時(shí)間窗里決定服藥具體時(shí)間點(diǎn)時(shí)，醫(yī)生需同時(shí)考慮早期抗凝預(yù)防VTE的潛在益處和手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

不良反應(yīng)

在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)和三項(xiàng)Il期臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了阿哌沙班的安全性，這些試驗(yàn)中共有 5924例接受下肢骨科大手術(shù)(擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù))的患者，服用阿哌沙班 2.5mg，每日兩次，最長(zhǎng)接受38天的治療。 接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，共計(jì)有11％發(fā)生了不良反應(yīng)。與其它抗凝藥 物一樣，當(dāng)存在相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如易導(dǎo)致出血的器官損傷時(shí)，阿哌沙班治療過(guò)程中可能出現(xiàn)出血。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括貧血，出血，挫傷及惡心。應(yīng)結(jié)合手術(shù)背景對(duì)不良反應(yīng)作出解釋。

注意事項(xiàng)

若內(nèi)包裝開(kāi)封或破損，請(qǐng)勿使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)阿哌沙班有直接或間接的生殖毒性，目前尚無(wú)妊娠期婦女應(yīng)用阿哌沙班的 資料，妊娠期間不推薦應(yīng)用阿哌沙班。 哺乳期婦女 尚不清楚阿哌沙班或其代謝產(chǎn)物是否進(jìn)入人乳。 現(xiàn)有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù):顯示阿哌沙班能進(jìn)入母乳。在大鼠乳汁中，發(fā)現(xiàn)乳汁-母體血漿藥物濃 度比很高(Cma約為8，AUC約為30)，可能是因?yàn)樗幬锵蛉橹兄鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。對(duì)新生兒及嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)不能被排除。 必須決定究竟是停止母乳喂養(yǎng)還是停止/避免阿哌沙班治療。

兒童用藥

目前尚無(wú)在18歲以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)。

老年用藥

無(wú)需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

CYP3A4及P-gp抑制劑: 當(dāng)阿哌沙班5CYP3A4及P-gp雙強(qiáng)效抑制劑酮康唑(400mg，每日一次)合用時(shí)，阿哌沙 班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍。服用CYP3A4及P-gp雙強(qiáng)效抑制劑進(jìn)行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班，此類(lèi)抑制劑包括吡咯類(lèi)抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 非CYP3A4和P-gp雙強(qiáng)效抑制劑的活性物質(zhì)(例如地爾硫卓，蔡普生，克拉霉素，胺碘 酮，維拉帕米，奎尼丁)預(yù)期增加阿哌沙班血漿濃度的程度較低。當(dāng)阿哌沙班與非強(qiáng)效 CYP3A4及/或P-gp抑制劑合用時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量。如地爾硫卓(360mg,每日一次)，一種中 度CYP3A4及弱P-gp抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.4倍，平均Cm升高1.3倍。萘普生(500mg，單次給藥)，--種P-gp抑制劑，但不抑制CYP3A4，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，平均Crmx升高1.6倍?？死顾?500mg,每天兩次)，P-gp抑制劑和CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，該藥物可分別將平均阿哌沙班AUC增加1.6倍，使Cmax增加1.3倍。 CYP3A4及P-gp誘導(dǎo)劑: 阿哌沙班與CYP3A4及P-gp雙強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，可使阿哌沙班的平均AUC降低 54％，平均Cmeg降低42％。阿哌沙班與其它CYP3A4及P-gp雙強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(如苯妥英、苯巴比.妥或圣約翰草)合用時(shí)，也可能導(dǎo)致阿哌沙班的血藥濃度降低。與上述藥物合用時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量;但與一些CYP3A4及P-gp雙強(qiáng)效誘導(dǎo)劑合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 抗凝藥在阿哌沙班(5mg，單次給藥)與依諾肝素(40mg，單次給藥)合用后，發(fā)現(xiàn)在抗Xa因 子效應(yīng)上有相加效應(yīng)。 如果患者聯(lián)合使用了其他任何抗凝藥物，由于出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)加以關(guān)注(參見(jiàn)[注意事 項(xiàng)])。

藥物過(guò)量

尚無(wú)針對(duì)阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過(guò)量可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。當(dāng)出現(xiàn)出血并發(fā)癥 時(shí)，應(yīng)立即停藥，并查明出血原因。應(yīng)考慮采取恰當(dāng)?shù)闹委煷胧缤饪剖中g(shù)止血、輸入新鮮冰凍血漿等。 在一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，健康志愿者山服高達(dá)50mg阿眠沙班3到/天(25mg，每日兩次, 服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相當(dāng)于人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。 一項(xiàng)用犬進(jìn)行的臨床前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):阿哌沙班給藥后3小時(shí)內(nèi)口服活性炭可以降低阿哌沙班的 暴露量;因此，在處理阿哌沙班過(guò)量時(shí)可以考慮使用活性炭。 如果采用上述治療措施無(wú)法控制危及生命的出血，可以考慮使用凝血酶原濃縮復(fù)合物 (PCCs)或重組lla因子。在健康受試者中，通過(guò)凝血酶生成試驗(yàn)證明，4因子凝血酶原濃縮復(fù) 合物(PCCs)可逆轉(zhuǎn)阿哌沙班片的藥效作用。但是，在服用阿哌沙班片的個(gè)體患者中，尚無(wú)臨 床經(jīng)驗(yàn)證明使用4因子凝血酶原濃縮復(fù)合物產(chǎn)品是否能夠逆轉(zhuǎn)出血。盡管目前尚無(wú)將重組因子Vla用于服用阿哌沙班患者的經(jīng)驗(yàn)，可以考慮重組凝血因子VIla重復(fù)給藥，并根據(jù)出血改善情況調(diào)整劑量。

臨床試驗(yàn)

阿哌沙班臨床研究項(xiàng)目旨在證明接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者服用阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機(jī)分配到兩個(gè)關(guān)鍵性雙盲、國(guó)際多中心試驗(yàn)中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4,236例患者)和依諾肝素40mg每日--次(4,228例患者)的治療方案。其中有1,262例年齡在75歲及以上患者(阿哌沙班組618例)，1,004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1495例BMI指數(shù)≥33kg/m2(阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。 在ADVANCE-3試驗(yàn)中，共入組了5,407例接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，在ADVANCE-2試 驗(yàn)中，共入組了3,057例接受擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg,每日兩次;或皮下注射依諾肝素40mg，每日---次。阿哌沙班首次給藥時(shí)間在術(shù)后12到24小時(shí)間，依諾肝素則在術(shù)前9到15小時(shí)開(kāi)始給藥。阿哌沙班及依諾肝素的給藥時(shí)間在ADVANCE-3試驗(yàn)均為32-38天，在ADVANCE-2試驗(yàn)均為10-14天。 根據(jù)ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8,464例患者)，46％患有高血 壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。

藥理毒理

藥理作用 阿岷沙班是-種強(qiáng)效、L服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點(diǎn)抑制劑，具抗 血栓活性不依賴(lài)抗凝血酶I。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性，阿哌沙班對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過(guò)對(duì)Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成，在動(dòng)物模型中進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預(yù)防動(dòng)脈及靜脈血栓。 藥效學(xué) 阿哌沙班的藥效作用是其作用機(jī)理(抑制Xa因子)的體現(xiàn)。由于阿哌沙班抑制了Xa因子, 所以可延長(zhǎng)凝血試驗(yàn)的參數(shù)，如凝血酶原時(shí)間(PT)，INR，及活化部分凝血活酶時(shí)間 (aPTT)。在預(yù)期治療劑量時(shí)，這些凝血參數(shù)的變化幅度很小，且變異大,不建議用這些參數(shù) 來(lái)評(píng)價(jià)阿哌沙班的藥效作用。 在利用多種市售的抗Xa因子試劑盒體外研究中，可見(jiàn)阿哌沙班降低Xa因子的酶活性，也提 示了其抗Xa因子活性;但不同試劑盒間研究結(jié)果不同。僅Rotachrom肝索發(fā)色分析法有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿哌沙班的抗Xa因子活性與其血漿濃度存在密切直接的線性相關(guān)關(guān)系，當(dāng)血漿濃度達(dá)到高峰時(shí)，抗Xa因子活性達(dá)到最大值。在一個(gè)很寬的劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的濃度與其抗Xa因子活性都呈線性關(guān)系,Rotachrom測(cè)試的精確度達(dá)到臨床實(shí)驗(yàn)室的要求。服用阿哌沙班后，其劑量及濃度變化引起的抗Xa因子活性的變化較凝血參數(shù)變化更顯著，變異更小。 服用阿哌沙班2.5mg每日兩次后，預(yù)測(cè)其抗Xa因子活性的穩(wěn)態(tài)波峰與波谷數(shù)值分別為1.3 IU/ml(第5/第95百分位數(shù)為0.67-2.4IU/ml)及0.84IU/ml(第5/第95百分位數(shù)為0.37-1.8IU/m-|)，即在給藥間隔內(nèi)抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。 雖然服用阿哌沙班時(shí)，不需要對(duì)暴露量進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，但在需要了解阿哌沙班的暴露量來(lái)幫 助臨床決策的特殊情況下，如藥物過(guò)量和急診手術(shù)時(shí)，Rotachrom@抗Xa因子分析可能有用。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的絕對(duì)生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3 -4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)。進(jìn)食對(duì)阿哌沙班10mg的AUC或Cma無(wú)影響。呵哌沙班可以在進(jìn)餐時(shí)或非進(jìn)餐時(shí)服用。 在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，具有劑量依賴(lài)性。當(dāng)阿哌沙班劑量 ≥25mg時(shí)，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。網(wǎng)哌沙班的暴露參數(shù)表現(xiàn)為低至中度變異，其個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)(CV)約為20％，個(gè)體間約為30％。 通過(guò)將2片5mg呵哌沙班片壓碎后混懸于30mL水中的方式來(lái)口服阿哌沙班10mg。壓碎后服用的阿哌沙班暴露量和口服2整片5mg片劑的暴露量是可比較的。通過(guò)將2片-5mg片劑壓碎后與30g蘋(píng)果醬混合的方式，口服10mg阿哌沙班，與服用2片完整片劑相比，Cra和AUC分別降低了21％和16％。暴露量的減少不認(rèn)為有臨床相關(guān)性。 一片壓碎混懸于60mL5％葡萄糖溶液中的5mg呵哌沙班經(jīng)鼻飼胃管給藥，這種方式的阿哌 沙班暴路量與其他健康受試者接受單劑量口服5mg阿哌沙班片劑的臨床試驗(yàn)中的暴露量相似。 基于阿哌沙班可預(yù)測(cè)的，成比例的劑量藥代動(dòng)力學(xué)資料，生物利用度的研究結(jié)果適用于低劑 量的阿哌沙班。 分布 在人體內(nèi)，與血漿蛋白結(jié)合率約為87％。分布容積(Vss)約為21升。 代謝 阿哌沙班生物轉(zhuǎn)化的主要位點(diǎn)是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過(guò) CYP3A4/5代謝，很少部分通過(guò)CYP1A2,2C8,2C9,2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關(guān)成分，未發(fā)現(xiàn)具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。阿哌沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp及乳腺癌耐藥 蛋白(BCRP)的底物。 排泄 阿哌沙班可通過(guò)多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產(chǎn)物形式出現(xiàn)，絕大 多數(shù)在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)額外的膽汁排 泄，非臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)額外的直接腸道排泄。 阿哌沙班的總清除率約為3.3Uh,半衰期約為12小時(shí)。

貯藏

30C以下保存。

包裝

藥用鋁箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片包裝。(1)12片/板，①1板/ 盒;②2板/盒;(2)14片/板，①1板/盒;②2板/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH01092019。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193134。

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng):正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 生產(chǎn)地址:江蘇省連云港市郁州南路369號(hào) 郵政編碼:222062 電話號(hào)碼:0518-85804002 傳真號(hào)碼:0518-85806524 網(wǎng)址:htp:/wwwcttq.com