藥品名稱

商品名稱：天丁
通用名稱：馬來酸恩替卡韋片
英文名稱：EntecavirMaleateTablets

成份

主要活性成分為：恩替卡韋，其化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色

規(guī)格

0.5mg*7片

適應(yīng)癥

適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙肝的治療。

用法與用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。 推薦劑量： 成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(兩片)。 本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 腎功能不全： 在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。 1）肌酐清除率大于等于50ml/min，通常劑量為每日一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每日一次，每次1.0mg。 2）肌酐清除率30至50ml/min，每48小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每48小時(shí)一次，每次1.0mg。 3）肌酐清除率10至30ml/min，每72小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每72小時(shí)一次，每次1.0mg。 4）肌酐清除率小于10血液透析后或CAPD，每5-7日一次每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每5-7日一次，每次1.0mg。 接受血液透析的患者，請(qǐng)?jiān)谘和肝龊笥盟帯? 肝功能不全： 肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。

不良反應(yīng)

1.馬來酸恩替卡韋片 在本品的國(guó)內(nèi)臨床試中觀察到的不良反應(yīng)有:腹瀉、,惡心、大便稀,月經(jīng)延期、皮疹、血肌酐升高,均為輕中度;觀察到實(shí)驗(yàn)室檢查異常的項(xiàng)目有;白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血尿素氫、血清肌酐 2恩替卡韋片 因馬來酸恩替卡韋吸收入血后仍為恩替卡韋,因此口服恩替卡韋制劑產(chǎn)生的以下不應(yīng)反事件及實(shí)室檢重異常部狀況在服用本品馬來酸恩替卡韋后也可能發(fā)生。 在恩替卡韋片國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中,最常見的不良事件有:ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹,這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中,本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

禁忌

對(duì)馬來酸恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用

藥學(xué)動(dòng)力學(xué)

吸收健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。 食物對(duì)口服吸收的影響進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 分布：藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。 特殊人群性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同面改變。 種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。 老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。 腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時(shí)后，血液透析能清除約給藥劑量的13％，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3％。 肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全患者與健康對(duì)照人群的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被正式評(píng)價(jià)。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時(shí)使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細(xì)評(píng)價(jià)患者的腎功能。 兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

警告

1.停止治療后的肝炎加劇 當(dāng)慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后,包括恩替卡韋在內(nèi),有報(bào)道出現(xiàn)乙肝嚴(yán)重急性加劇。對(duì)那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況,應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療。 2.核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和中毒的脂肪性肝腫大,包括死亡病例的報(bào)道。 3.合并感染HIV 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評(píng)價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示,如果恩智卡韋用于慢性乙肝合井HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的者,有可能出現(xiàn)對(duì)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄抑制劑的耐藥。(見[藥理毒理]微生物抗病毒活性,抗HIV病毒活性)。因此,不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前,應(yīng)該檢測(cè)所有照者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究,因此不推薦該用途。

注意事項(xiàng)

患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年用藥

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

藥物相互作用

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同時(shí)服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒有改變。 由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用，同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物過量

目前尚無使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13％的恩替卡韋。

藥理毒理

本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動(dòng);(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成;(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.馬來酸恩替卡韋片 12名健康受試者，連續(xù)多日每日晨一次口服馬來酸替卡事片0.5mg達(dá)到穩(wěn)態(tài)后,測(cè)得血中恩替卡韋的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：AUC0-24為26.08±4.14h.ng/ml；AUC030.90±5.92h.ng/mL;AUC0-24=AUCss為18.19土3.21h.ng/ml;Cssmax為8.04±1.98ng/mL;cssmin為0.17生0.05ng/ml:Cssa為0.76±0.13ng/ML:DF為10.31±1.22；Tmax為0.55土0.19h；t1/2(0-24)為9.92土1.88h;t1/2(0-96)為44.18±10.26h；MRT為41.35土14.15h 2.恩替卡韋片 健康受試者口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小的達(dá)到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài),累積量約為兩倍 食物對(duì)口服吸收的的影響 進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐并同時(shí)口0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％,因此,本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí)） 分布 藥代動(dòng)力學(xué)資料表明,其表觀分布容積起過全身液體置,這識(shí)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％ 代謝和消除 在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙?；x物,但觀察到少量II代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

貯藏

密封，不超過25℃保存。

包裝

鋁箔包裝，7片/板

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，YBH01492012

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20120039

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 生產(chǎn)地址：連云港市海州經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)禹州南路88號(hào)

功能主治

適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙肝的治療。

用法用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(兩片)。本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。1.肌酐清除率大于等于50ml/min，通常劑量為每日一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每日一次，每次1.0mg。2.肌酐清除率30至50ml/min，每48小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每48小時(shí)一次，每次1.0mg。3.肌酐清除率10至30ml/min，每72小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每72小時(shí)一次，每次1.0mg。4.肌酐清除率小于10血液透析后或CAPD，每5-7日一次每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每5-7日一次，每次1.0mg。接受血液透析的患者，請(qǐng)?jiān)谘和肝龊笥盟帯８喂δ懿蝗焊喂δ懿蝗颊邿o需調(diào)整用藥劑量