藥品名稱

商品名稱：赫派
通用名稱：來氟米特片
英文名稱：LeflunomideTablets

成份

本品主要成份為來氟米特。

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色。

適應(yīng)癥

適用于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有改善病情作用。

用法用量

由于來氟米特半衰期較長，建議間隔24小時給藥。為了快速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，參照國外臨床試驗資料并結(jié)合Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，建議開始治療的最初三天給予負荷劑量一日50mg(5片)，之后給予維持劑量一日20mg(2片)。在使用本藥治療期間可繼續(xù)使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質(zhì)類固醇激素。

不良反應(yīng)

主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶(ALT和AST)升高、脫發(fā)、皮疹等。 在國外臨床試驗中，來氟米特治療1339例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率≥3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、搔癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。 以上不良事件均在安慰劑對照或陽性對照柳氮磺胺吡啶治療組及MTX治療組中發(fā)現(xiàn)，其中來氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發(fā)、皮疹較為明顯，在應(yīng)用過程中應(yīng)加以注意。

禁忌

對本品及其代謝產(chǎn)物過敏者及嚴重肝臟損害患者禁用。

注意事項

（1）臨床試驗發(fā)現(xiàn)來氟米特可引起一過性的ALT升高和白細胞下降，服藥初始階段應(yīng)定期檢查ALT和白細胞。檢查間隔視病人情況而定。 （2）嚴重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢測時間間隔視病人具體情況而定。 如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值的2倍(＜80U/L)以內(nèi)，繼續(xù)觀察。②如果ALT升高在正常值的2-3倍之間(80-120U/L)，減半量服用，繼續(xù)觀察，若ALT繼續(xù)升高或仍然維持80-120U/L之間，應(yīng)中斷治療。③如果ALT升高超過正常值的3倍(＞120U/L)，應(yīng)停藥觀察。停藥后若ALT恢復(fù)正常可繼續(xù)用藥，同時加強護肝治療及隨訪，多數(shù)病人ALT不會再次升高。 （3）免疫缺陷、未控制的感染、活動性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良(bonemarrowdysplasia)的患者慎用。 （4）如果服藥期間出現(xiàn)白細胞下降，調(diào)整劑量或中斷治療的原則如下：①若白細胞不低于3.0×109/L，繼續(xù)服藥觀察。②若白細胞在2.0×109/L一3.0×109/L之間，減半量服藥觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可以恢復(fù)正常。若復(fù)查白細胞仍低于3.0×109/L，中斷服藥。③若白細胞低于2.0×109/L，中斷服藥。建議粒細胞計數(shù)不低于1.5×109/L。 （5）準備生育的男性應(yīng)考慮中斷服藥，同時服用考來烯胺（消膽胺）。 （6）在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。

妊娠及哺乳期婦女用藥

孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用。

兒童用藥

對兒童應(yīng)用本品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不要使用本品。

藥物相互作用

據(jù)文獻資料報道： （1）考來烯胺和活性炭13例患者和96例志愿者給予考來烯胺或活性炭，血漿中Ml濃度很快減少。 （2）肝毒性藥物來氟米特和其它肝毒性藥物合用可能增加不良反應(yīng)，同時也應(yīng)考慮到雖然中斷來氟米特治療，但沒有采取藥物消除措施就接著服用這些藥物，同樣有可能增加不良反應(yīng)。在小樣本(30例)來氟米特和MTX聯(lián)合用藥的研究中，有5例肝臟酶出現(xiàn)2～3倍升高。其中2例繼續(xù)服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高都得到恢復(fù)。另外5例升高大于3倍，其中2例繼續(xù)服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高也都得到恢復(fù)。 （3）非甾體抗炎藥物在體外一系列臨床研究中，Ml可使血漿游離雙氯芬酸和布洛芬的濃度升高13％～50％，此臨床意義還不清楚。但在臨床試驗中曾觀察了許多和非甾體藥物同時應(yīng)用的病例，沒有發(fā)現(xiàn)有特殊影響。 （4）甲苯磺丁脲在一系列臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Ml可使血漿游離甲苯磺丁脲濃度升高13％～50％，此臨床意義還不清楚。 （5）利福平單劑量來氟米特和多劑量利福平聯(lián)合使用，M1峰濃度較單獨使用來氟米特升高(約40％)，由于隨著利福平的使用，Ml濃度可能繼續(xù)升高，因此當兩藥合用時，應(yīng)慎重。

用藥過量

據(jù)文獻報導(dǎo)，如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時，可給予考來烯胺或活性炭加以消除。方法：1)口服考來烯胺(8g，3次/24小時)，24小時內(nèi)M1血漿濃度降低約40％，48小時內(nèi)降低大約49一65％。連續(xù)服用11天，M1血漿濃度可降至0.02μg/m1以下。2)通過胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時50克，24小時內(nèi)M1血漿濃度降低37％，48小時降低48％。 如果臨床上需要，這些措施可以重復(fù)使用。

藥理毒理

本品為一個具有抗增殖活性的異口惡唑類免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內(nèi)外試驗表明本品具有抗炎作用。來氟米特的體內(nèi)活性主要通過其活性代謝產(chǎn)物A771726(M1)而產(chǎn)生。

藥代動力學(xué)

本品口服吸收迅速，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726（M1），口服后6～12小時內(nèi)A771726的血藥濃度達峰值，口服生物利用度約80％，吸收不受高脂肪飲食影響。單次口服50或100mg后24小時，血漿A771726濃度分別為4或8.5μg/ml。A771726主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少；A771726血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99％，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.13L/kg。A771726在體內(nèi)進一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄，其半衰期約10天。

貯藏

密封，遮光，陰涼干燥處保存。

包裝

鋁塑包裝；6片/板x2板/盒

有效期

24個月

執(zhí)行標準

執(zhí)行國家藥品標準YBH00592008且符合《中國藥典》2015年版二部要求

批準文號

國藥準字H20080047

生產(chǎn)企業(yè)

大連美羅大藥廠