藥品名稱

通用名稱:來氟米特片
英文名稱:LeflunomideTablets 商品名稱:赫派

成分

本品主要成份是來氟米特。 化學(xué)名稱：N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺 分子式:C12H9F3N202 分子量:270.20

性狀

本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

適用于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有改善病情作用。

規(guī)格

10mg

用法用量

由于來氟米特半衰期較長，建議間隔24小時(shí)給藥。為了快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，參照國外臨床試驗(yàn)資料并結(jié)合I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，建議開始治療的最初三天給予負(fù)荷劑量一日50mg，之后根據(jù)病情給予維持劑量一日10mg或20mg。在使用本藥治療期間可繼續(xù)使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質(zhì)類固醇激素。

不良反應(yīng)

主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶（ALT和AST）升高、脫發(fā)、皮疹等。在國外臨床試驗(yàn)中，來氟米特治療1339例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率≥3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。以上不良事件均在安慰劑對照或陽性對照柳氮磺胺吡啶治療組及MTX治療組中發(fā)現(xiàn)，其中來氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發(fā)、皮疹較為明顯，在應(yīng)用過程中應(yīng)加以注意。

禁忌

對本品及其代謝產(chǎn)物過敏者及嚴(yán)重肝臟損害患者禁用。

注意事項(xiàng)

1.臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)來氟米特可引起一過性的ALT升高和白細(xì)胞下降，服藥初始階段應(yīng)定期檢查ALT和白細(xì)胞。檢查間隔視病人情況而定。 2.嚴(yán)重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標(biāo)陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢測時(shí)間間隔視病人具體情況而定。如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值的2倍（＜80U/L）以內(nèi)，繼續(xù)觀察。②如果ALT升高在正常值的2-3倍之間（80-120U/L），減半量服用，繼續(xù)觀察，若ALT繼續(xù)升高或仍然維持80-120U/L之間，應(yīng)中斷治療。③如果ALT升高超過正常值的3倍（＞120U/L），應(yīng)停藥觀察。停藥后若ALT恢復(fù)正常可繼續(xù)用藥，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪，多數(shù)病人ALT不會再次升高。 3.免疫缺陷、未控制的感染、活動(dòng)性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良（bonemarrowdysplasia）的患者慎用。 4.如果服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，調(diào)整劑量或中斷治療的原則如下。①若白細(xì)胞不低于3.0×109/L，繼續(xù)服藥觀察。②若白細(xì)胞在2.0×109/L-3.0×109/L之間，減半量服藥觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可以恢復(fù)正常。若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109/L，中斷服藥。③若白細(xì)胞低于2.0×109/L，中斷服藥。建議粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于1.5×109/L。 5.準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮中斷服藥，同時(shí)服用考來烯胺（消膽胺）。 6.在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。 7.據(jù)國外報(bào)道，該藥在國外上市后罕見間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，有肺部疾患者，請慎用或遵醫(yī)囑。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用。

兒童用藥

對兒童應(yīng)用本品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不要使用本品。

老年用藥

據(jù)國外資料報(bào)道，在來氟米特片（商品名ARAVA）進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有234名患者年齡在65歲以上（含65歲），該部分老年患者與年輕患者總體上的有效性和安全性沒有差別。在國外其他臨床試驗(yàn)報(bào)道中也未見老年患者與年輕患者療效的差別，但并不能排除一些老年患者對來氟米特的敏感性可能增加。65歲以上患者不需要調(diào)整劑量。

藥物相互作用

據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道： （1）考來烯胺和活性炭13例患者和96例志愿者給予考來烯胺或活性炭，血漿中M1濃度很快減少。 （2）肝毒性藥物來氟米特和其它肝毒性藥物合用可能增加不良反應(yīng)，同時(shí)也應(yīng)考慮到雖然中斷來氟米特治療，但沒有采取藥物消除措施就接著服用這些藥物，同樣有可能增加不良反應(yīng)。在小樣本（30例）來氟米特和MTX聯(lián)合用藥的研究中，有5例肝臟酶出現(xiàn)2-3倍升高。其中2例繼續(xù)服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高都得到恢復(fù)。另外5例升高大于3倍，其中2例繼續(xù)服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高也都得到恢復(fù)。 （3）非甾體抗炎藥物在體外一系列臨床研究中，M1可使血漿游離雙氯芬酸和布洛芬的濃度升高13％-50％，此臨床意義還不清楚。但在臨床試驗(yàn)中曾觀察了許多和非甾體藥物同時(shí)應(yīng)用的病例，沒有發(fā)現(xiàn)有特殊影響。 （4）甲苯磺丁脲在一系列臨床研究中發(fā)現(xiàn)，M1可使血漿游離甲苯磺丁脲濃度升高13％-50％，此臨床意義還不清楚。 （5）利福平單劑量來氟米特和多劑量利福平聯(lián)合使用，M1峰濃度較單獨(dú)使用來氟米特升高（約40％），由于隨著利福平的使用，M1濃度可能繼續(xù)升高，因此當(dāng)兩藥合用時(shí)，應(yīng)慎重。

藥物過量

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時(shí)，可給予考來烯胺或活性炭加以消除。方法： （1）口服考來烯胺（8g，3次/24小時(shí)），24小時(shí)內(nèi)M1血漿濃度降低約40％，48小時(shí)內(nèi)降低大約49-65％。連續(xù)服用11天，M1血漿濃度可降至0.02μg/ml以下。 （2）通過胃管或口服給予活性炭（混懸液），每6小時(shí)50克，24小時(shí)內(nèi)M1血漿濃度降低37％，48小時(shí)降低48％。如果臨床上需要，這些措施可以重復(fù)使用。

藥理毒理

本品為一個(gè)具有抗增殖活性的異惡唑類免疫抑制劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)外試驗(yàn)表明本品具有抗炎作用。來氟米特的體內(nèi)活性主要通過其活性代謝產(chǎn)物A771726（M1）而產(chǎn)生。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品口服吸收迅速，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726（M1），口服后6-12小時(shí)內(nèi)A771726的血藥濃度達(dá)峰值，口服生物利用度（F）約80％，吸收不受高脂肪飲食影響。單次口服50mg或100mg后24小時(shí)，血漿A771726濃度分別為4μg/ml或8.5μg/ml。A771726主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少；A771726血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99％，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.13L/kg。A771726在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄，其半衰期約10天。

貯藏

遮光，密封，25℃以下干燥處保存。

包裝

12片/板×1板/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH07872022

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20223506

生產(chǎn)企業(yè)

美羅藥業(yè)股份有限公司