藥品名稱

通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
英文名稱：TenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語拼音：FumasuanTinuofuWeiErBiFuZhiPian

成份

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其化學(xué)名稱為：9-((R)-2-((雙(((異丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富馬酸鹽（1:1）?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H30N5O10.C4H4O4分子量：635.52

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

HIV-1感染富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時(shí)，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯恩曲他濱/丙酚替諾福韋艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯恩曲他濱替諾福韋丙酚替諾福韋慢性乙型肝炎富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時(shí)，應(yīng)考慮到以下要點(diǎn)：成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實(shí)拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進(jìn)行過評價(jià)。臨床試驗(yàn)中基線時(shí)存在阿德福韋相關(guān)突變的受試者數(shù)量太少，所以尚無法對療效下結(jié)論。

規(guī)格

300mg

用法用量

對HIV-1成人患者的推薦劑量對成人HIV-1的治療:劑量為每次300mg（一片），每日一次，口服，不受飲食影響。對治療慢性乙肝成人和≥12歲兒童患者的推薦劑量對慢性乙肝的治療:劑量為每次300mg（一片），每日一次，口服，不受飲食影響。對于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。成人腎功能損害者使用劑量的調(diào)整在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，藥物暴露顯著增加（參見[藥代動力學(xué)]）。對基線肌酐清除率<50毫升/分鐘的患者，應(yīng)按照表1調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。在此推薦的給藥間期是根據(jù)在不同腎功能損害級別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評價(jià)，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測對治療的臨床反應(yīng)和腎功能（參見[注意事項(xiàng)]）。對輕度腎功能損害（肌酐清除率50-80毫升/分鐘）的患者無需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)定期監(jiān)測肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白（參見[注意事項(xiàng)]）。在肌酐清除率<10毫升/分鐘的非血液透析患者中，尚未對替諾福韋的藥代動力學(xué)進(jìn)行評價(jià)，所以對這些患者沒有給藥建議。尚無≥12歲腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

說明書中的其它小節(jié)中，也對以下不良反應(yīng)進(jìn)行了討論：嚴(yán)重急性乙肝惡化（參見[注意事項(xiàng)]），新發(fā)作或惡化的腎損害（參見[注意事項(xiàng)]），乳酸酸中中毒/伴有脂肪變形的重度肝腫大（參見[注意事項(xiàng)]）。骨影響（參見[注意事項(xiàng)]）免疫重建炎性綜合征（參見[注意事項(xiàng)]） 由于臨床試驗(yàn)在各種不同條件下進(jìn)行，故不能將在某種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接作比較，可能發(fā)反映不出實(shí)際觀察到的發(fā)生率。 成人HIV-1感染患者臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)：在為期28天-215周的臨床試驗(yàn)和記名供藥計(jì)劃中，有12000多名受試者接受了富馬酸福韋二吡呋酯單獨(dú)治療或與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥品聯(lián)合治療；在臨床試驗(yàn)試驗(yàn)中；總共有1544名受試者接受了富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每一天的治療：在記名供藥計(jì)劃中有11000多名受試者接受了富馬酸替諾二吡呋酯治療。在這三大對照顧臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率大于或等于10％，2-4級）包括皮疹，腹瀉，頭痛，疼痛、抑郁，乏力和惡心 未接受過治療的患者 研究903-治療引發(fā)的不良反應(yīng)：在600名未接受過治療的受試者中進(jìn)行了雙盲對照實(shí)驗(yàn)，患者接受了為期144周的富馬酸福韋二吡酯（N=299）或司他夫定（N=301）與拉米夫定和依非韋倫聯(lián)合治療（研究903），其中最常見的不良反應(yīng)為輕至中度的腸道事件和頭暈 輕度不良反應(yīng)（1級）很常見，兩組的發(fā)生率相似，包括頭暈、腹瀉和惡心。經(jīng)篩選的治療期間出現(xiàn)的中至重度不良反應(yīng)總結(jié)見（表2） 1.不良反應(yīng)發(fā)生率是基于所有治療期間出現(xiàn)的不良事件且不論其是否與研究藥物有關(guān) 2.脂肪代謝障礙代表了研究者描述的各種不良事件，并不是試驗(yàn)方案定義的綜合征 3.周圍神經(jīng)病變包括周圍神經(jīng)炎和神經(jīng)病變 4.皮疹事件包括皮疹，瘙癢，斑丘疹，蕁麻疹，水皰疹，膿皰疹 實(shí)驗(yàn)室異常：司他夫定組除了空腹膽固醇和空翻甘油三酯升高（分別為40％和9％）比富馬酸替諾福韋二吡呋酯組（分別為19％和1％）更常見以外，該研究觀察到的其他實(shí)驗(yàn)室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組發(fā)生的頻率相似。3級和4級實(shí)驗(yàn)室異?？偨Y(jié)見（表3） 研究934-治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：在研究934中，511名未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的受試者接受富馬酸替福韋二吡呋酯＋恩去他濱與依非韋倫（N=257）聯(lián)和用藥或齊多夫定/拉米夫定與依非韋倫（N=254）聯(lián)和用藥。該試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)總體上與先前對接受過或未接受過治療的受試者進(jìn)行的研究中所觀察的一致（表4） 骨礦物質(zhì)密度的變化:研究903入組的是HIV-1感染成年受試者，與接受司他夫定+拉米夫定XxX依非韋倫的受試者相比(-1.0％士4.6)，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫治療的受試者第144周腰椎BMD較基線下降的百分比均值明顯更高(-2.2％士3.9)。兩個(gè)治療組收骨的BMD變化值接近(富馬酸替諾福韋二吡呋酯組是-2.8％6土3.5,司他夫定組是-2.4％士4.5)。兩組的BMD下降大部分是在試驗(yàn)的第24-48周出現(xiàn)，并且持續(xù)至第144周。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組28％的受試者較之司他夫定組21％6的受試者，脊柱BMD至少下降5％，或者眼骨BMD下降7％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的4位受試者、司他夫定組的6位受試者報(bào)告具有臨床意義的骨折(除外手指和腳趾骨折)。此外，和司他夫定組相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的骨代謝生物標(biāo)記物(血清骨特異性堿性磷酸酶、血清骨鈣蛋白、血清C端肽和尿N端肽)顯著升高，血清甲狀旁腺激素和1,25維生素D的水平升高;但是骨特異性堿性磷酸酶除外，這些指標(biāo)變化后的數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)(參見[注意事項(xiàng)]) 1.不良反應(yīng)的頻率基于治療期間發(fā)生的所有不良事件，無論其是否與治療藥物相關(guān) 2.在實(shí)驗(yàn)的第96周至144周期間，受試者接受恩曲他濱替諾福韋XxX依非韋倫，取代富馬酸替諾福韋二吡呋酯-恩曲他濱XxX依非韋倫 3.皮疹事件包括皮疹，剝落性皮疹，全身皮疹，斑疹，斑丘疹，瘙癢，水皰疹。 實(shí)驗(yàn)室異常：在該實(shí)驗(yàn)中觀察到的實(shí)驗(yàn)室異常與在先前的研究中觀察到的大體上一致（表5） 1.在實(shí)驗(yàn)的第96周至144周期間，受試者接受恩去他濱替諾福韋XxX依非韋倫，取代富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩去他濱XxX依非韋倫 接受過治療的患者 治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：接受過治療的受試者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)通常與在未接受治療的受試者中觀察到的一致，包括輕至中度的胃腸道事件，例如惡心，腹瀉，嘔吐和腸胃脹氣，因胃腸道不良反應(yīng)終止臨床試驗(yàn)的受試者比例低于1％（研究907） 研究907中前48周內(nèi)發(fā)生的中至重度治療引發(fā)的不良反應(yīng)總結(jié)見（表6） 1.不良反應(yīng)發(fā)生率是基于所有治療期間出現(xiàn)的不良時(shí)間且不論其是否與研究藥物有關(guān) 2.周圍神經(jīng)病變包括外周神經(jīng)炎和神經(jīng)病變 3.皮疹事件包括皮疹，瘙癢，斑丘疹，蕁麻疹，水袍丘疹 實(shí)驗(yàn)室異常：在該實(shí)驗(yàn)中觀察到的實(shí)驗(yàn)室異常與在富馬酸替諾二吡呋酯和安慰劑治療組中觀擦到的實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生頻率相似，3級和4級實(shí)驗(yàn)室異?？偨Y(jié)見（表7） 成人慢性乙肝和代償性肝病受試者臨床試驗(yàn) 治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：641名慢性乙肝受試者的對照臨床試驗(yàn)（研究0102和0103）顯示，富馬酸替諾福韋二吡酯呋治療組48周雙盲治療期間出現(xiàn)惡心的受試者較多，富馬酸替諾福韋二吡酯組9％，阿德福韋酯組2％，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組5％以上受試者報(bào)告的其他治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：腹痛，腹瀉，頭痛，頭暈，乏力，鼻咽炎，背痛和皮疹 研究0102和0103中開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間（第48-384周）有2％受試者（13/585）出現(xiàn)確認(rèn)的血清及肝相對基線升高0.5mg/dL。持續(xù)治療384周期間，未觀察到耐藥性特征發(fā)生顯著變化 實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果：截至第48周時(shí)，3級和4級實(shí)驗(yàn)室檢查異?？偨Y(jié)見（表8）上述研究中持續(xù)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療384周受試者出現(xiàn)的384周受試者出現(xiàn)的3/4級實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果相似。 M:男性，F(xiàn)：女性 治療期間ALT反跳總發(fā)生率（即血清ALT大于2X基線值，且大于10*ULN,伴有或不伴有相關(guān)癥狀），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（2.6％）與阿德福韋酯組（2％）相似。ALT反跳常在治療的前4-8周內(nèi)出現(xiàn)，并伴有HBVDNA濃度下降，沒有受試者顯示出失代償?shù)淖C據(jù)。未經(jīng)調(diào)整研究藥物治療，典型的ALT反跳在4到8周內(nèi)基本緩解 接受富馬酸替諾福韋吡呋酯治療的拉米夫定耐藥的慢性乙肝受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與其它人成人HBV臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)一致 中國成年人慢性乙肝患者臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對照試驗(yàn)(研究L0C114648)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與阿德福韋酯安全性比較評價(jià)顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組治療48周的中國患者不良反應(yīng)與其他HBV臨床試驗(yàn)相近。最常報(bào)告的不良事件為上呼吸道感染，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組(8.2％,阿德福韋酯組(6.7％。經(jīng)研究者判斷為與研究藥物相關(guān)的不良事件的發(fā)生率富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組(3.9％)與阿德福韋酯組(4.8％6)相近。兩組中均無任何(1％)以上患者報(bào)告的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。富馬替諾福韋二吡呋酯組(16％)、阿德福韋酯組(10％)受試者報(bào)告治療期間出現(xiàn)的3級或4級實(shí)驗(yàn)室異常。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組(9％)報(bào)告3級/4級ALT異常的受試者比例高于阿德福韋酯組(7％)。本研究中無3級/4級血清肌酐異常。 成人慢性乙肝和失代償肝病受試者臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)小型隨機(jī)、雙育、陽性對照試驗(yàn)(研究0108)中，CHB和失代償肝病受試者接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯或其他抗病毒藥物治療達(dá)48周(參見[臨床研究])。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組45名受試者中，最常見治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)(任何等級)為腹痛(22％6)、惡心(20％)、失眠(18％)、瘙癢(16％)、嘔吐(13％)、頭暈(13％)和發(fā)熱(11％)。截至試驗(yàn)第48周時(shí)，2/45(496)例受試者因肝病進(jìn)展死亡。3/45(7％)例受試者因不良事件終止治療。4/45(9％)例受試者出現(xiàn)確證的血清肌酐升高(0.5mg/dL)(截至第48周時(shí)1例受試者也出現(xiàn)確證的血清磷濃度小于2mg/dL)。其中3例受試者(入組時(shí)其ChildPugh評分大于或等于10,MELD評分大于或等于14)出現(xiàn)腎衰。由于富馬酸替諾福韋二吡呋酯和失代償肝病均可能影響腎功能，因此難以確定富馬酸替諾福韋二吡呋酯對該人群的腎損害影響。 48周試驗(yàn)期間，45例受試者中有1例出現(xiàn)治療期間肝炎發(fā)作。 12歲及12歲以上慢性乙肝兒童受試者臨床試驗(yàn) 不良反應(yīng)評估基于一項(xiàng)106例兒童慢性乙肝感染受試者(12至18歲以下)接受富馬酸替諾福韋吡呋酯(N=52)或安慰劑(N-54)72周治療的隨機(jī)研究(研究GS-US-174-0115)。富馬酸替諾福二吡呋酯治療組兒童受試者中不良反應(yīng)與成人富馬酸替諾福韋二吡呋酯臨床試驗(yàn)中觀察結(jié)果一致。

禁忌

富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對本藥物中任何一種成份過敏的患者。

注意事項(xiàng)

中斷治療后乙肝惡化對感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測,包括臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng),可以準(zhǔn)許患者重新開始抗乙肝病毒治療。新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí),曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例（參見[不良反應(yīng)]“上市后經(jīng)驗(yàn)”）。建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對所有患者進(jìn)行評估肌酐清除率。對有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療前評估肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間定期重復(fù)評估這些指標(biāo)。建議對所有肌酐清除率低于50毫升/分鐘的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測其腎功能（參見[用法用量]）。在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑（例如大劑量或者多劑量非甾體類抗炎藥[NSAIDs]），應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，（參見[藥物相互作用]）。具有腎功能不全危險(xiǎn)因素、使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯病情穩(wěn)定的HIV感染患者，曾有開始給予大劑量或者多劑量NSAIDs后報(bào)告急性腎衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是腎臟替代療法。如果需要，具有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮非甾體類抗炎藥的替代藥品。骨痛持續(xù)存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者無力可能是近端腎小管病變的表現(xiàn)，應(yīng)該馬上評估風(fēng)險(xiǎn)患者的腎功能。乳酸性酸中毒/嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性單獨(dú)使用包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內(nèi)的核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。與其他藥物聯(lián)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯或丙酚替諾福韋的其他藥物聯(lián)合用藥，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，恩曲他濱/丙酚替諾福韋艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或丙酚替諾福韋。富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥（參見[藥物相互作用]）。HIV-1和HBV合并感染的患者因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應(yīng)進(jìn)行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。骨影響骨礦物質(zhì)密度HIV-1感染成年患者的臨床試驗(yàn)中，和對照藥物相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯的骨礦物質(zhì)密度（BMD）下降的程度略高、骨代謝的生化標(biāo)記物升高，提示骨轉(zhuǎn)換高于對照藥物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者的血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也更高（參見[不良反應(yīng)]）。在兒童和青少年受試者中開展評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)。正常情況下，兒科患者的BMD快速上升。HIV-1感染受試者的年齡是12歲至不滿18歲，骨影響與成年受試者接近，提示骨轉(zhuǎn)換升高。和對照組相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV-1感染兒科受試者，整個(gè)身體的BMD增量更低。在12歲至不滿18歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到類似的趨勢。所有兒科試驗(yàn)受試者的骨骼生長（身高）似乎都不受影響（參見[不良反應(yīng)]）。尚不明確富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的BMD和生化標(biāo)記物變化對骨骼長期健康和未來骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風(fēng)險(xiǎn)的成人及12或12歲以上兒童患者中，應(yīng)當(dāng)考慮BMD。盡管沒有對補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研究，但這樣的補(bǔ)充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅\。礦化缺陷：曾經(jīng)報(bào)道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥病例，與近端腎小管病變有關(guān)，表現(xiàn)為骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折病例。（參見[不良反應(yīng)]“上市后經(jīng)驗(yàn)”）近端腎小管病變病例也有關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛或者無力的報(bào)告。具有腎功能不全危險(xiǎn)的患者，含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥物治療期間，骨骼或者肌肉癥狀持續(xù)存在或者惡化，這時(shí)應(yīng)該考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥。（參見[注意事項(xiàng)]）免疫重建炎性綜合征接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)報(bào)告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對頑固性或殘余的機(jī)會性感染（例如鳥結(jié)核分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或結(jié)核）產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對此有必要更進(jìn)一步評價(jià)和治療。此外，曾有在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫失調(diào)（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。早期病毒學(xué)失敗HIV感染受試者中的臨床試驗(yàn)證明，與包含兩種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性的報(bào)告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測并考慮改進(jìn)療法。

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國妊娠分級B類：在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育力受損害或?qū)ε咛ビ袀ΑＨ欢?，沒有在妊娠婦女中進(jìn)行過充分及有良好對照的研究。由于動物生殖研究并不是總能預(yù)測人的反應(yīng)，因此應(yīng)該在明確需要時(shí)才用于妊娠患者。哺乳婦女：美國疾病控制和預(yù)防中心建議，HIV-1感染的婦女不應(yīng)以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風(fēng)險(xiǎn)。取五名HIV-1感染婦女產(chǎn)后一周內(nèi)的乳汁標(biāo)本，顯示替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因?yàn)镠IV-1傳播和嚴(yán)重的不良反應(yīng)都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應(yīng)當(dāng)要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

研究115中，106名HBeAg用性(9％)和陽性(91％)12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機(jī)接受富馬酸替諾福韋二吡峽酯300mg(N=52)或安慰劑(N=54)雙盲治療72周。研究入選時(shí)，平均HBVDNA值為8.1log.拷貝/毫升，平均ALT值為101U/L，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組52名受試者中，20名核苷/核苷酸初治受試者，32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者。32名核營/核苷酸經(jīng)治受試者中31人接受過拉米夫定治療。72周時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組8896(46/52)受試者和安慰劑組0％(0/54] 受試者達(dá)HBVDNA-400拷貝/毫升(69IU/毫升).基線時(shí)ALT異常的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組74％(26/35)受試者在第72周時(shí)ALT復(fù)常，而安慰劑組為31％6(13/42)受試者。富馬酸替諾福韋二吐呋酯治療組1名受試者在研究前72周期間出現(xiàn)持續(xù)HBsAg轉(zhuǎn)陰和抗HBs血清轉(zhuǎn)換。富馬酸替諾福韋二吐呋酶在12歲以下或體重低于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。

老年人用藥

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者的應(yīng)答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加。

藥物相互作用

去羥肌酐：富馬酸替諾福韋二吡呋酯與羥肌酐聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測與去羥肌酐有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酐相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌酐。與富馬酸替諾二吡呋酯聯(lián)合給藥時(shí)，去羥肌酐的最大血清濃度（Cmax）和血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）顯著上升（參見[藥代動力學(xué)]）這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胰腺炎和神經(jīng)病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。在體重>60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天250mg.在體重<60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去陘肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天200mg.聯(lián)合給藥時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物(<400Kcal,20％脂肪)同時(shí)給藥。

藥物過量

藥理作用 作用機(jī)制:富馬酸替諾福韋酯是種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二面結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，可以終止DNA的合成。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶a、β和線粒體DNA聚合酶y是弱抑制劑。

臨床試驗(yàn)

HIV-1感染初治成人患者研究903：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫比較研究903是一項(xiàng)雙盲、活性藥物對照的多中心試驗(yàn)，在600名未經(jīng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中對富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300mg每天一次）＋拉米夫定＋依非韋倫聯(lián)合用藥與司他夫定（d4T）＋拉米夫定＋依非韋倫聯(lián)合用藥進(jìn)行比較，報(bào)告了144周內(nèi)的數(shù)據(jù)。受試者平均年齡為36歲（范圍為18-64），74％為男性，64％為白人，20％為黑人?；€CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為279個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍為3-956），基線血漿HIV-1RNA中位值是77，600拷貝/毫升（范圍為417-5,130,000）。根據(jù)基線HIV-1RNA和CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)對受試者進(jìn)行分層。43％的受試者基線病毒載量>100,000拷貝/毫升，39％受試者的CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)細(xì)胞/mm3。48周和144周的治療結(jié)果見表9。在基線根據(jù)HIV-1RNA濃度（>或100,000拷貝/毫升）和CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)（<或200個(gè)細(xì)胞/mm3）對患者進(jìn)行分層，在第144周經(jīng)分層的兩個(gè)治療組人群達(dá)到血HIV-1RNA<400拷貝/毫升的情況相似。經(jīng)過144周的治療，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組，分別有62％和58％的受試者的HIV-1RNA確認(rèn)達(dá)到并保持在<50拷貝/毫升。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線值增加的平均值為263個(gè)細(xì)胞/mm3，而司他夫定組為283個(gè)細(xì)胞/mm3。經(jīng)過144周治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有11名受試者、司他夫定組有9名受試者出現(xiàn)新的CDCC類不良事件。研究934：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫比較研究934是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性藥物對照的多中心試驗(yàn)，在511例-未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的受試者中，對恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用，與齊多夫定/拉米夫定固定劑量復(fù)方制劑與依非韋倫合用進(jìn)行比較，報(bào)告了144周期間的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)第96周至第144周期間，受試者接受恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯固定劑量復(fù)方制劑與依非韋倫聯(lián)合治療代替恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫聯(lián)合治療。受試者平均年齡為38歲（范圍為18-80），86％為男性，59％為白人，23％為黑人?；€CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為245個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍為2-1191），基線血漿HIV-1RNA中位值是5.01log10拷貝/毫升（范圍為3.56-6.54）。根據(jù)基線CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)（<或200個(gè)細(xì)胞/mm3）對受試者進(jìn)行分層；41％受試者CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)細(xì)胞/mm3，51％受試者者基線病毒載量>100,000拷貝/毫升?；€無依非韋倫耐藥受試者在48周和144周時(shí)的治療結(jié)果見表10。截至48周時(shí)，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有84％和73％的受試者達(dá)到并維持HIV-1RNA<400拷貝/毫升（截至144周時(shí)分別有71％和58％）。在這個(gè)開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，截至48周時(shí)達(dá)到并維持HIV1RNA<400拷貝/毫升水平的受試者的比例有差異，主要是因?yàn)辇R多夫定/拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研究的患者數(shù)量較多。此外，在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有80％和70％的受試者在第48周達(dá)到并維持HIV-1RNA<50拷貝/毫升的水平（截至144周時(shí)分別有64％和56％）。在第48周，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線值增加的平均值為190個(gè)細(xì)胞/mm3，而齊多夫定/拉米夫定組為158個(gè)細(xì)胞/mm3（在第144周分別為312和271細(xì)胞/mm3）。截至48周治療時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯＋恩曲他濱組有7名受試者、齊多夫定/拉米夫定組有5名受試者出現(xiàn)新的CDCC類事件（截至第144周時(shí)分別有10名和6名受試者）。接受過治療的成年患者研究907：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療（SBT）與安慰劑XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療對比研究907是一個(gè)為期24周、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)，在550名接受過治療的受試者中將富馬酸替諾福韋二吡呋酯加至穩(wěn)定的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物背景治療方案中。經(jīng)過24周的盲法試驗(yàn)治療后，對所有繼續(xù)參加試驗(yàn)的受試者，給予開放標(biāo)簽的富馬酸替諾福韋二吡呋酯，再持續(xù)24周。受試者基線CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為427個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍23-1385），基線血漿HIV-1RNA中位值為2340（范圍50-75,000）拷貝/毫升，先前接受HIV-1治療的平均時(shí)間為5.4年。受試者平均年齡為42歲，85％為男性，69％為白人，17％為黑人，12％為西班牙裔。48周期間HIV-1RNA<400拷貝/毫升的受試者百分比以及受試者結(jié)果總結(jié)見表11。與安慰劑組相比，治療24周時(shí)的富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者HIV-1RNA<50拷貝/毫升的比例較高（分別為19％和1％）。至第24周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)平均變化為XxX11個(gè)細(xì)胞/mm3，安慰劑組為-5個(gè)細(xì)胞/mm3。在第48周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)平均變化為XxX4個(gè)細(xì)胞/mm3。經(jīng)過24周治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有1名受試者、安慰劑組沒有受試者出現(xiàn)新的CDCC類事件。慢性乙肝感染初治成年患者HBeAg陰性慢性乙肝研究0102是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對照3期試驗(yàn)，在375名HBeAg-（抗HBeXxX）的代償性肝病受試者中比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg治療，大多數(shù)患者為核苷初治者。受試者平均年齡44歲，77％男性，25％亞裔，65％高加索裔，17％α-干擾素經(jīng)治者，18％核苷經(jīng)治者（16％拉米夫定經(jīng)治者）。基線時(shí)，受試者Knodell炎癥壞死評分均值為7.8，血漿HBVDNA平均值6.9log10拷貝/毫升，血清ALT平均值為140U/L。HBeAg陽性慢性乙肝研究0103是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對照3期試驗(yàn)，在266名核苷初治、HBeAgXxX代償肝病患者中比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg治療。受試者平均年齡34歲，69％男性，36％亞裔，52％高加索裔，16％α-干擾素經(jīng)治者，<5％核苷經(jīng)治者?；€時(shí)，受試者Knodell炎癥壞死評分均值為8.4，血漿HBVDNA平均值為8.7log10拷貝/毫升，血清ALT平均值為147U/L。所有受試者完成48周治療后進(jìn)行主要數(shù)據(jù)分析，結(jié)果總結(jié)如下。兩項(xiàng)試驗(yàn)中的主要療效終點(diǎn)均為完全治療應(yīng)答，即第48周時(shí)HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），Knodell炎癥壞死評分改善至少2分且未出現(xiàn)Knodell纖維化惡化（表12）。治療超過48周研究0102（HBeAg陰性）和0103（HBeAg陽性）中完成雙盲治療的受試者（分別為最初隨機(jī)化接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和阿德福韋酯治療的389和196名受試者）入選開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，期間不中斷治療。研究0102中347名進(jìn)入開放性階段的受試者有266名（77％）完成截至第384周的研究。隨機(jī)納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯組之后接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療的受試者中，第384周時(shí)73％受試者達(dá)HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），63％ALT復(fù)常。隨機(jī)納入阿德福韋酯組之后接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療的受試者中，第384周時(shí)80％受試者達(dá)HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），70％ALT復(fù)常。第384周時(shí)，兩個(gè)治療組HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換的患者比例均大約是1％。研究0103中238名進(jìn)入開放性階段的受試者有146名（61％）持續(xù)參加研究直至第384周。隨機(jī)納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者中，截至第384周49％受試者達(dá)到HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），42％ALT復(fù)常，20％HBeAg轉(zhuǎn)陰（13％抗HBe血清轉(zhuǎn)換）。隨機(jī)納入阿德福韋酯組之后接受開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，截至第384周56％受試者達(dá)HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），50％ALT復(fù)常，28％HBeAg轉(zhuǎn)陰（19％抗HBe血清轉(zhuǎn)換）。第384周時(shí)，最初隨機(jī)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者，HbsAg轉(zhuǎn)陰率和抗HBs血清轉(zhuǎn)換率分別是11％和8％，最初隨機(jī)接受阿德福韋酯的受試者HbsAg轉(zhuǎn)陰率以及抗HBs血清轉(zhuǎn)換率分別是12％和10％。兩項(xiàng)研究中，最初隨機(jī)接受治療的641例受試者中有328名受試者繼續(xù)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥開放性治療，其肝組織學(xué)穿刺數(shù)據(jù)可用于基線、第48周和第240周的分析。第240周肝穿刺數(shù)據(jù)亞組受試者與繼續(xù)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療無肝穿刺數(shù)據(jù)的受試者之間，無明顯可能會影響第240周組織病理學(xué)檢查結(jié)果的差異。328名接受評價(jià)的受試者中，第48周和第240周組織病理學(xué)應(yīng)答率分別為80％和88％?；€時(shí)無肝硬化受試者中（Ishak纖維化評分0-4），92％（216/235）和95％（223/235）受試者分別在第48周和第240周的Ishak纖維化評分得到改善或無變化?；€時(shí)有肝硬化受試者中（Ishak纖維化評分5-6），97％（90/93）和99％（92/93）受試者分別在第48周和第240周的Ishak纖維化評分得到改善或無變化?；€時(shí)有肝硬化受試者，在第48周和第240周分別有29％（27/93）和72％（67/93）受試者轉(zhuǎn)歸，Ishak纖維化評分至少下降2分。無法對未參加該亞組分析的維持研究人群得出確切結(jié)論。拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者研究121是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的活性藥物對照試驗(yàn)，在病毒血癥（HBVDNA≥1,000IU/毫升）、基因型檢查證明有拉米夫定耐藥（rtM204I/VXxX/-rtL180M）的受試者中，評價(jià)富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其它抗病毒藥物的安全性和有效性。有141位成人受試者隨機(jī)分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組中，分配至該治療組中受試者的平均年齡為47歲（范圍為18-73歲），74％為男性，59％為高加索裔，37％為亞裔。在基線時(shí)，54％受試者為HBeAg陰性，46％為HBeAg陽性，56％為ALT異常。受試者在基線時(shí)的平均HBVDNA為6.4log10拷貝/毫升，平均血清ALT為71U/L。經(jīng)過96周治療后，在隨機(jī)分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的受試者中，有126/141位受試者（89％）的HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升），79位基線時(shí)ALT異常受試者中，49位（62％）ALT復(fù)常。在隨機(jī)分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的HBeAg陽性受試者中，在96周時(shí)，10/65位受試者（15％）出現(xiàn)了HBeAg轉(zhuǎn)陰，7/65位受試者（11％）出現(xiàn)了抗HBe血清轉(zhuǎn)換。96周時(shí)HBVDNA低于400拷貝/毫升（69IU/毫升）的患者比例，富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療組和對照組相近。綜合分析慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)，基線時(shí)具有阿德福韋耐藥相關(guān)突變的受試者數(shù)量不足以確定該亞組中的療效。慢性乙肝和失代償肝病患者一項(xiàng)小型隨機(jī)、雙盲、陽性對照研究中，在患有失代償肝病的慢性乙肝受試者中評價(jià)富馬酸替諾福韋二吡呋酯48周治療相對其他抗病毒藥物安全性（研究0108）。45名成人受試者（男37名，女8名）隨機(jī)納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組?；€時(shí)，69％受試者HBeAg呈陰性，31％HBeAg呈陽性。受試者基線時(shí)Child-Pugh評分均值為7，MELD評分均值為12，HBVDNA均值為5.8log10拷貝/毫升，ALT均值為61U/L。試驗(yàn)終點(diǎn)為因不良事件中止治療和經(jīng)確認(rèn)的血清肌酐增加≥0.5mg/dL，或確認(rèn)血清無機(jī)磷<2mg/dL。（參見[不良反應(yīng)]）。截至第48周時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組中分別有31/44（70％）和12/26（46％）例受試者達(dá)HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升）和ALT復(fù)常。試驗(yàn)設(shè)計(jì)不包括評價(jià)治療對臨床終點(diǎn)的影響，如肝病進(jìn)展、肝移植需求或死亡。中國慢性乙肝感染患者研究LOC114648是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對照3期研究，評價(jià)富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg在509名中國HBeAg陽性或陰性代償性慢性乙肝受試者中的療效和安全性。患者平均年齡36歲，83％男性，40％HBeAg陽性，95％核苷(酸）初治者?；€時(shí)，HBeAg陽性患者血漿HBVDNA兩治療組均為8.7log10拷貝/毫升，血清ALT平均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組199U/L，阿德福韋酯組189U/L?；€時(shí)，HBeAg陰性患者血漿HBVDNA均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組6.9log10拷貝/毫升，阿德福韋酯組7.0log10拷貝/毫升，血清ALT平均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組133U/L，阿德福韋酯113U/L。所有患者完成48周治療后進(jìn)行主要數(shù)據(jù)分析，結(jié)果總結(jié)如下（表13）。48周治療HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中均無HBsAg消失或HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

藥理毒理

藥理作用作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，可以終止DNA的合成。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5‘-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶、和線粒體DNA聚合酶是弱抑制劑。 抗HIV活性 抗病毒活性：在淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評估了替諾福韋抗實(shí)驗(yàn)室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50（50％有效濃度）值在0.04M至8.5M之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚^地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯(lián)合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性（EC50值范圍為：0.5M至2.2M），對HIV-2有因病毒株而異的活性（EC50值范圍為：1.6M至5.5M）。耐藥性：在細(xì)胞培養(yǎng)中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉(zhuǎn)錄酶都出現(xiàn)K65R突變，對替諾福韋的敏感性降低了2–4倍。此外，替諾福韋增加了HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶的K70E取代，導(dǎo)致其對替諾福韋敏感性降低。在對未接受過治療的受試者進(jìn)行的研究903中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫），對144周內(nèi)病毒學(xué)失敗受試者中分離的病毒株進(jìn)行了基因分析結(jié)果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組之間沒有差異。在-所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47（17％），司他夫定組為2/49（4％）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內(nèi)病毒出現(xiàn)K65R的8名受試者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內(nèi)，另1名發(fā)生在第96周。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有1名受試者的分離病毒株發(fā)生K70E突變。該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致對富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。在對未經(jīng)治療的受試者進(jìn)行的研究934中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫），對所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/毫升確認(rèn)病毒學(xué)應(yīng)答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進(jìn)行了基因型分析。結(jié)果顯示出現(xiàn)依非韋倫耐藥相關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關(guān)的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續(xù)144周的研究934中，使用標(biāo)準(zhǔn)的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。交叉耐藥性：某些特定反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R和K70E突變在一些接受阿巴卡韋或去羥基苷治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R或K70E突變的患者中可能發(fā)生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現(xiàn)3種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。在對接受過治療的受試者進(jìn)行的研究902和907中（富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療（SBT）與安慰劑XxX標(biāo)準(zhǔn)背景治療），第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發(fā)生病毒學(xué)失敗的受試者有14/304（5％），對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍（中位值為2.7倍）。對在基線和失敗時(shí)分離出的病毒株進(jìn)行基因型分析的結(jié)果表明，HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因中出現(xiàn)了K65R突變。在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型（N=222）方面評價(jià)了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)反應(yīng)。在這些臨床試驗(yàn)中，94％接受評價(jià)參與者的基線HIV-1分離病毒株表達(dá)了至少一種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學(xué)反應(yīng)與總體試驗(yàn)結(jié)果相似。幾項(xiàng)探索性分析評價(jià)了特定突變和突變模式對病毒學(xué)結(jié)果的影響。因?yàn)榇嬖诖罅康谋容^方式，所以沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關(guān)的突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N）呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目與種類相關(guān)。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關(guān)突變（包含了M41L或L210W反轉(zhuǎn)錄酶突變）的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應(yīng)答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答。病毒出現(xiàn)L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關(guān)取代基因突變的受試者（N=8）對富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)答下降。病毒表達(dá)Y115F（N=3）、Q151M（N=2）取代基因突變或T69插入基因突變（N=4）的受試者相關(guān)數(shù)據(jù)有限，所有受試者應(yīng)答均下降。在試驗(yàn)方案規(guī)定的·分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的M184V突變的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學(xué)應(yīng)答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應(yīng)在第48周期間持續(xù)存在。研究902和907表型分析：接受過治療的受試者（N=100）基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應(yīng)答之間存在相關(guān)性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結(jié)了HIV-1RNA的應(yīng)答。抗HBV活性：抗病毒活性：在HepG22.2.15細(xì)胞系中對替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進(jìn)行評估，替諾福韋的EC50值在0.14~1.5M之間，CC50（50％細(xì)胞毒性濃度）值大于100M。在細(xì)胞培養(yǎng)中研究替諾福韋與核苷類HBV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱聯(lián)合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。耐藥性：對于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時(shí)（或終止富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療時(shí)）病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升（69IU/毫升）的受試者，用其治療前和治療期間配對的分離HBV反轉(zhuǎn)錄酶氨基酸序列（部分或全段序列）樣本進(jìn)行每年一次至384周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯累積基因型耐藥評估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療末次給藥時(shí)間點(diǎn)時(shí)仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者比率顯著較高（分別為15％和5％）。仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現(xiàn)的突變（表15）；但是，并未出現(xiàn)發(fā)生率高且與富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥（基因型和表型分析）相關(guān)的特定突變。交叉耐藥：在HBV核苷/核苷酸類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥?；诩?xì)胞試驗(yàn)，拉米夫定和替比夫定耐藥相關(guān)rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對替諾福韋的敏感性降低3.4倍。恩替卡韋耐藥相關(guān)rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。阿德福韋耐藥相關(guān)rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療時(shí)HBV攜帶已知對HBV核苷/核苷酸類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關(guān)突變基因（rtA181S/T/V和/或rtN236T），135名攜帶拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因（rtM204I/V），3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因。隨訪至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療384周后，10/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達(dá)到并維持病毒抑制（HBVDNA小于400拷貝數(shù)/毫升[69IU/毫升]）。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。毒理研究遺傳毒性富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在Ames試驗(yàn)`中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。生殖毒性根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天連續(xù)給藥，結(jié)果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。致癌性*在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時(shí)，未見致^癌性。其它毒性在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC計(jì)）對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。在4種動物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平（以AUC計(jì)）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的關(guān)系未知。

藥代動力學(xué)

在健康志愿者和HIV-1感染者中評估了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動力學(xué)相似。吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的受試者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染受試者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.00.4小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高血清濃度（Cmax）。Cmax和AUC值分別是296±90ng/毫升和2287±685ng·小時(shí)/毫升。中國健康志愿者空腹單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg后，0.75小時(shí)達(dá)平均血清峰濃度（Cmax）。Cmax和AUCτ值分別為249ng/毫升和2541ng?hr/毫升。中國健康志愿者空腹富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg多次口服給藥后，Cmax和AUCτ值分別為328ng/毫升和2460ng?hr/毫升。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。食物對口服吸收的影響：在進(jìn)^食高脂肪餐（~700至1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，口服生物利用度增加，替諾福韋AUC0∞增加約40％，Cmax增加約14％。然而富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對替諾福韋的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達(dá)Cmax的時(shí)間延遲了大約1小時(shí)。在進(jìn)食狀態(tài)下，不控制食物的成分，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是0.330.12g/毫升和3.321.37g?hr/毫升。分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25g/毫升之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.30.6L/kg和1.20.4L/kg。代謝和清除：體外研究表明，替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP酶的底物。替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液-中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時(shí)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次多次口服給藥后（進(jìn)食狀態(tài)下），24小時(shí)內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的3210％。替諾福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌相結(jié)合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競爭。特殊人群種族：高加索人和中國人之間替諾福韋藥代動力學(xué)相似。性別：在男性和女性受試者中，替諾福韋的藥代動力學(xué)相似。兒童：52例HBV感染兒童受試者（12至<18歲）口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。老年人：老年人（>65歲）中沒有進(jìn)行藥代動力學(xué)試驗(yàn)。肝功能損害：在中度到重度肝功能損害的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學(xué)沒有實(shí)質(zhì)性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。腎功能損害：腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動力學(xué)發(fā)生改變（參見[注意事項(xiàng)]“腎功能損害”）。在肌酐清除率低于50毫升/分鐘或終末期腎病（ESRD）要求透析的受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC0∞增加（表16）。建議在肌酐清除率估算值<50毫升/分鐘的患者中或在患終末期腎病需要透析的患者中調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期（參見[用法用量]）。圖片描述替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。藥物相互作用在明顯高于（~300倍）體內(nèi)所觀察到的濃度時(shí)，替諾福韋在體外沒有對下列任何一種人CYP異構(gòu)體介導(dǎo)的體外藥物代謝產(chǎn)生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而，在CYP1A底物的代謝中觀察到小幅度（6％）但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP介導(dǎo)的相互作用的可能性很小。在健康志愿者中，評價(jià)富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和潛在合并用藥治療。表17和表18總結(jié)了合用藥物對替諾福韋藥代動力學(xué)的影響以及富馬酸替諾福韋二吡呋酯對合用藥物藥代動力學(xué)的影響。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌苷合用使去羥肌苷的藥代動力學(xué)發(fā)生可能具有臨床意義。兩者合用明顯增加去羥肌苷的Cmax和AUC。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥時(shí)，對去羥肌酐的全身暴露水平與空腹?fàn)顟B(tài)下400mg腸溶膠囊單獨(dú)使用時(shí)相似（表18）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥或利巴韋林之間無臨床意義藥物相互作用。

貯藏

密封，30℃以下干燥處保存

包裝

PVC/PE/PVDC復(fù)合硬片與藥品鋁泡罩包裝，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜袋，10片/板*1板/盒，10片/板*3板/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH007120

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20193087

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：四川海思科制藥有限公司 生產(chǎn)地址：成都市溫江區(qū)海峽兩岸科技開發(fā)園百利路136號