警示語

乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大和中斷治療后肝炎惡化 核苷類似物(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)與其它抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合用藥治療中，已經報告有乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的重度肝腫大現(xiàn)象(包括致死病例)[參見注意事項]。 在中止抗乙肝治療(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)的HBV感染患者中已有報告發(fā)生重度肝炎急性加重。對于中止抗乙肝治療(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)的患者，應在至少數(shù)月的臨床和實驗室隨訪中，對肝功能進行密切監(jiān)測。必要時，可對患者重新進行抗乙肝治療[參見注意事項]。

藥品名稱

通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 商品名稱：韋瑞德
英文名稱：TenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語拼音：FumasuanTinuofuWeiErBiFuZhiPian

成份

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其化學名稱為：9-((R)-2-((雙(((異丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富馬酸鹽（1:1）。 化學結構式： 分子式：C19H30N5O10.C4H4O4 分子量：635.52

性狀

本品為白色杏仁狀薄膜衣片，一面刻有“GSK”和“300”，除去包衣后顯白色至類白色。

功能主治

HIV-1感染 富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。 使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時，應考慮以下幾點： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有替諾福韋的固定劑量復方制劑聯(lián)用，包括： ·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯； ·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯； ·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯； ·恩曲他濱替諾福韋。 慢性乙型肝炎 富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。 在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時，應考慮到以下要點： ·成人患者中該適應癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。 ·富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進行過評價。 ·臨床試驗中基線時存在阿德福韋相關突變的受試者數(shù)量太少，因此尚無法對療效下結論。

規(guī)格

300mg

用法用量

成人和12歲及12歲以上兒童患者（35kg或以上）推薦劑量 對HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300mg（1片），每日1次，口服，空腹或與食物同時服用。 對于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。 成人腎功能損害者使用劑量的調整：在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增加（參見[藥代動力學]）。對基線肌酐清除率<50mL/min的患者，應按照下文調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。 在此推薦的給藥間期是根據在不同腎功能損害級別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動力學數(shù)據模型得出。 在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應當密切監(jiān)測對治療的臨床反應和腎功能（參見[注意事項]）。 對輕度腎功能損害（肌酐清除率50-80mL/min）的患者，無需調整劑量。在這些患者中應定期監(jiān)測計算出來的肌酐清除率和血清磷（參見[注意事項]）。 對肌酐清除率發(fā)生改變患者的劑量調整（推薦300mg給藥間隔時間） 肌酐清除率使用理想（偏瘦）體重計算。 肌酐清除率50mL/min：每24小時1次； 肌酐清除率30-49mL/min：每48小時1次； 肌酐清除率10-29mL/min：每72-96小時1次； 血液透析患者：每7天1次或共透析約12小時后[一般每周1次（假定每周3次血液透析，每次大約持續(xù)4小時）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯應當在完成透析后給藥] 在肌酐清除率<10mL/min的非血液透析患者中，尚未對替諾福韋的藥代動力學進行評價，所以對這些患者沒有給藥建議。 尚無腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據。

不良反應

說明書中的其它小節(jié)中，也對以下不良反應進行了討論： ·乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大。(參見[注意事項]) ·中斷治療后乙肝惡化。(參見[注意事項]) ·新發(fā)作或惡化的腎損害。(參見[注意事項]) ·骨礦物質密度下降。(參見[注意事項]) ·免疫重建綜合征。(參見[注意事項]) 成人HIV-1感染患者臨床試驗 臨床試驗：在為期28天～215周的臨床試驗和記名供藥計劃中，有12,000多名受試者接受了富馬酸替諾福韋二吡呋酯單獨治療或與其他抗逆轉錄病毒藥品聯(lián)合治療。在臨床試驗中，總共有1,544名受試者接受了富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次的治療；在記名供藥計劃中有11,000多名受試者接受了富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 在這三大對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)最常見不良反應(發(fā)生率大于或等于10％，2-4級)包括皮疹、腹瀉、頭痛、疼痛、抑郁、衰弱和惡心。 未接受過治療的患者 研究903-治療引發(fā)的不良反應：在600名未接受過治療的受試者中進行了雙盲對照試驗，患者接受了為期144周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯(N=299)或司他夫定(N=301)與拉米夫定和依非韋倫聯(lián)合治療(研究903)，其中最常見的不良反應為輕至中度的胃腸道事件和頭暈。 輕度不良反應(1級)很常見，兩組的發(fā)生率相似，包括頭暈、腹瀉和惡心。經篩選的治療期間出現(xiàn)的中至重度不良反應總結見表2。 實驗室異常：司他夫定組除了空腹膽固醇和空腹甘油三酯升高(分別為40％和9％)比富馬酸替諾福韋二吡呋酯組(分別為19％和1％)更常見以外，該研究觀察到的其他實驗室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組的發(fā)生頻率相似。3級和4級實 驗室異?？偨Y見表3。 研究934-治療期間出現(xiàn)的不良反應：在研究934中，511名未接受過抗逆轉錄病毒治療的受試者接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱與依非韋倫(N=257)聯(lián)合用藥或齊多夫定/拉米夫定與依非韋倫(N=254)聯(lián)合用藥。該試驗中觀察到的不良反應總體上與先前對接受過治療或未接受過治療的受試者進行的研究中所觀察到的一致(表4)。 實驗室異常：在該試驗中觀察到的實驗室異常與在先前的研究中觀察到的大體上一致(表5)。 接受過治療的患者 治療期間出現(xiàn)的不良反應：接受過治療的受試者中出現(xiàn)的不良反應通常與在未接受治療的受試者中觀察到的一致，包括輕至中度的胃腸道事件，例如惡心、腹瀉、嘔吐和胃腸脹氣。因胃腸道不良反應終止臨床試驗的受試者比例低于1％(研究907)。 研究907中前48周內發(fā)生的中至重度治療引發(fā)的不良反應總結見表6。 實驗室異常：在該試驗中觀察到的實驗室異常與在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和安慰劑治療組中觀察到的實驗室異常發(fā)生頻率相似。3級和4級實驗室異常總結見表7。 成人慢性乙肝和代償性肝病受試者臨床試驗 治療期間出現(xiàn)的不良反應：641名慢性乙肝受試者的對照臨床試驗(研究0102和0103)顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組48周雙盲治療期間出現(xiàn)惡心的受試者較多：富馬酸替諾福韋二吡呋酯組9％，阿德福韋酯組2％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組5％以上受試者報告的其他治療期間出現(xiàn)的的不良反應包括：腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力、鼻咽炎、背痛和皮疹。 研究0102和0103中開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間(第48～240周)，有不足1％受試者(5/585)出現(xiàn)確證的血清肌酐相對基線升高0.5mg/dL。持續(xù)治療240周期間，未觀察到耐受性特征發(fā)生顯著變化。 實驗室異常結果：截至第48周時，3級和4級實驗室檢查異?？偨Y見表8。上述研究中持續(xù)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療240周受試者出現(xiàn)的3/4級實驗室異常結果相似。 治療期間ALT反跳總發(fā)生率(即血清ALT大于2×基線值，且大于10×ULN，伴有或不伴有相關癥狀)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組(2.6％)與阿德福韋酯組(2％)相似。ALT反跳常在治療的前4～8周內出現(xiàn)，并伴HBVDNA濃度下降。沒有受試者顯示出失代償?shù)淖C據。未經調整研究藥物治療，典型的ALT反跳在4至8周內基本緩解。 接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的拉米夫定耐藥的慢性乙肝受試者出現(xiàn)的不良反應與其它成人HBV臨床試驗中的不良反應一致。 中國成人慢性乙肝患者臨床療效 一項隨機、雙盲、陽性對照試驗(研究LOC114648)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與阿德福韋酯安全性比較評價顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組治療48周的中國患者不良反應與其他HBV臨床試驗相近。最常報告的不良事件為上呼吸道感染，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組8.2％，阿德福韋酯組6.7％。經研究者判斷為與研究藥物相關的不良事件的發(fā)生率富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組(3.9％)、阿德福韋酯組(4.8％)相近。兩組中均無任何1％以上患者報告的與藥物相關的不良反應。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組16％、阿德福韋酯組10％受試者報告治療期間出現(xiàn)的3級或4級實驗室異常。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組(9％)報告3級/4級ALT異常的受試者比例高于阿德福韋酯組(7％)。本研究中無3級/4級血清肌酐異常。 成人慢性乙肝和失代償肝病受試者臨床試驗 一項小型隨機、雙盲、陽性對照試驗(研究0108)中，CHB和失代償肝病受試者接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯或其他抗病毒藥物治療達48周(參見“臨床研究”)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組45名受試者中，最常見治療期間出現(xiàn)的不良反應(任何等級)為腹痛(22％)、惡心(20％)、失眠(18％)、瘙癢(16％)、嘔吐(13％)、頭暈(13％)和發(fā)熱(11％)。截至試驗第48周時，2/45(4％)例受試者因肝病進展死亡。3/45(7％)例受試者因不良事件終止治療。4/45(9％)例受試者出現(xiàn)確證的血清肌酐升高(0.5mg/dL)(截至第48周時1例受試者也出現(xiàn)確證的血清磷濃度小于2mg/dL)。其中3例受試者(入組時其Child-Pugh評分大于或等于10，MELD評分大于或等于14)出現(xiàn)腎衰。由于富馬酸替諾福韋二吡呋酯和失代償肝病均可能影響腎功能，因此難以確定富馬酸替諾福韋二吡呋酯對該人群的腎損害影響。 48周試驗期間，45例受試者中有1例出現(xiàn)治療期間肝炎發(fā)作。 12歲及12歲以上慢性乙肝兒童受試者臨床試驗 不良反應評估基于一項106例兒童慢性乙肝感染受試者(12至18歲以下)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯(N=52)或安慰劑(N=54)72周治療的隨機研究(研究115)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組兒童受試者中不良反應與成人富馬酸替諾福韋二吡呋酯臨床試驗中觀察結果一致。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者的骨密度平均增加率低于安慰劑組(參見“注意事項，骨影響”)。 上市后經驗： 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批后的使用過程中發(fā)現(xiàn)了下列不良反應。由于上市后反應是自發(fā)性報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關系。 免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏反應，包括神經性水腫 代謝和營養(yǎng)疾?。旱土籽Y、低鉀血癥、乳酸性酸中毒 呼吸、胸和縱隔疾?。汉粑щy 胃腸道疾病：腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎 肝膽疾?。褐靖?、肝酶升高(最常見的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、γ-谷酰轉肽酶)、肝炎 皮膚和皮下組織疾?。浩ふ?肌肉骨骼和結締組織疾?。簷M紋肌溶解癥、骨軟化癥(表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折)、肌無力、肌病 腎和泌尿疾?。耗I功能不全、腎衰、急性腎衰、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、蛋白尿、肌酐升高、急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質性腎炎(包括急性病例) 全身性疾病與用藥部位狀況：無力 以下不良反應(已在上述身體系統(tǒng)標題下列出)，可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對本藥物中任何一種成份過敏的患者。

注意事項

乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性：單獨使用核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現(xiàn)致死病例。這些病例大多數(shù)發(fā)生在女性中。肥胖及對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意；然而，在沒有已知危險因素的患者中也曾經有病例報告。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 中斷治療后乙肝惡化：對感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴密監(jiān)測，包括臨床及實驗室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個月的時間。如果條件適當，可以準許患者重新開始抗乙肝病毒治療。 新出現(xiàn)的或更嚴重的腎功能損害：替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴重低磷酸血癥）的病例（參見[不良反應]上市后經驗）。 建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當時對所有患者進行肌酐清除率計算。對有腎功能損害風險的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時經歷過腎臟不良事件的患者，應定期監(jiān)測計算出的肌酐清除率和血清磷。 建議對所有肌酐清除率低于50mL/min的患者調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測其腎功能（參見[用法用量]）。 在按照劑量調整指導接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據，所以應當對接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風險進行評估。 如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑，應當避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 與其他藥物聯(lián)用：富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有替諾福韋的固定劑量復方制劑聯(lián)用，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或恩曲他濱替諾福韋。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與阿德福韋酯聯(lián)合給藥（參見[藥物相互作用]）。 HIV-1和HBV合并感染的患者：因存在HIV-1耐藥風險，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應進行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進行慢性乙肝的檢查。 骨礦物質密度下降：在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風險的成人及12或12歲以上兒童患者中，應當考慮骨監(jiān)測。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當?shù)臅\。 成人患者：在研究903的144周期間，試驗的兩個治療組中都發(fā)現(xiàn)接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV感染的成人受試者中，腰椎和髖部的骨密度（BMD）相對于基線下降。在第144周，與接受司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫的受試者相比（-1.0％±4.6），接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫治療的受試者腰椎骨密度相對于基線值的下降平均百分比明顯較高（-2.2％±3.9）。這兩個治療組中髖部骨密度的變化相似（富馬酸替諾福韋二吡呋酯組為-2.8％±3.5，司他夫定組為-2.4％±4.5）。2個治療組中，骨密度的下降大部分發(fā)生在試驗的前24-48周，直至第144周，下降保持穩(wěn)定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中有28％，接受司他夫定治療的受試者中有21％的受試者腰椎的骨密度丟失至少5％或髖部的骨密度丟失最少7％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中有4名受試者、司他夫定組中有6名受試者報告了臨床上相關的骨折（手指和腳趾除外）。此外，相對于司他夫定組，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標記物（血清骨特異性堿性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）顯著升高，提示骨轉化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。除了骨特異性堿性磷酸酶以外，這些變化結果都保持在正常范圍內。 12或12歲以上兒童患者：12歲至18歲以下慢性乙肝兒童受試者中實施的一項臨床試驗（研究115）顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和安慰劑治療組在72周內平均腰椎BMD均整體出現(xiàn)升高，與青少年人群預期結果一樣。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組受試者基線至第72周的腰椎BMD和全身BMD（分別為XxX5％和XxX3％）低于安慰劑組受試者的BMD（分別為XxX8％和XxX5％）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組三名受試者和安慰劑組兩名受試者在第72周時出現(xiàn)顯著（大于4％）腰椎BMD丟失。基線時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯隨機入組受試者的平均BMDZ評分顯示，腰椎為-0.43，全身為-0.20，隨機入組安慰劑組的平均BMDZ評分顯示，腰椎為-0.28，全身為-0.26。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療72周的受試者中，BMDZ評分平均變化顯示，腰椎-0.05，全身-0.15，安慰劑組受試者分別為XxX0.07和XxX0.06。與HIV感染的兒童患者研究結果一樣，骨骼生長（身高）未受影響。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的骨密度和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響仍然未知。 曾經報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關并可能造成骨折）病例。（參見[不良反應]上市后經驗） 脂肪重新分布：接受抗逆轉錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項背脂肪增加（水牛背）、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現(xiàn)象發(fā)生的機制和長期后果目前未明確。因果關系尚未確立。 免疫重建綜合征：接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內抗逆轉錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經報告過免疫重建綜合征。在抗逆轉錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應答的患者有可能對頑固性或殘余的機會性感染（例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或結核）產生炎癥性應答，對此有必要更進一步評價和治療。 此外，曾有在免疫重建時發(fā)生自身免疫失調（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報告，然而，發(fā)病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個月內發(fā)生。 早期病毒學失?。篐IV感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷逆轉錄酶抑制劑和一種非核苷逆轉錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應考慮到已有早期病毒學失敗和高耐藥性的報告。因而應謹慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應仔細監(jiān)測并考慮改進療法。

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國妊娠分級B類： 在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。由于動物生殖研究并不是總能預測人的反應，因此在妊娠期內不應使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。 哺乳婦女：美國疾病控制和預防中心建議，HIV-1感染的婦女不應以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風險。在人類中，取自產后一周內的五名HIV-1感染婦女的乳液樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因為HIV-1傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應當要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

研究115中，106名HBeAg陰性（9％）和陽性（91％）12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg（N=52）或安慰劑（N=54）雙盲治療72周。研究入選時，平均HBVDNA值為8.1log10拷貝/mL，平均ALT值為101U/L。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組52名受試者中，20名核苷/核苷酸初治受試者，32名核苷/核苷酸經治受試者。32名核苷/核苷酸經治受試者中31人接受過拉米夫定治療。72周時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組88％（46/52）受試者和安慰劑組0％（0/54）受試者達HBVDNA<400拷貝/mL。基線時ALT異常的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組74％（26/35）受試者在第72周時ALT復常，而安慰劑組為31％（13/42）受試者。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組1名受試者在研究前72周期間出現(xiàn)持續(xù)HBsAg轉陰和抗HBs血清轉換。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯在12歲以下或體重低于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應當謹慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加。

藥物相互作用

富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯(lián)合給藥時應當謹慎，接受聯(lián)合用藥的患者應當密切監(jiān)測與去羥肌酐有關的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酐相關的不良反應的患者中，應當停用去羥肌酐。 與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時，去羥肌酐的最大血清濃度（Cmax）和血漿濃度時間曲線下面積（AUC）顯著升高（參見[藥代動力學]）。這種相互作用的機制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導致與去羥肌酐有關的不良反應，包括胰腺炎和神經病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4XxX細胞計數(shù)下降。 在體重>60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時，去羥肌酐腸溶劑的劑量應當減至每天250mg。在體重<60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時，去羥肌酐腸溶劑的劑量應當減至每天200mg。聯(lián)合給藥時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹狀態(tài)下或與清淡食物（<400kcal，20％脂肪）同時給藥。如需查閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐聯(lián)合用藥的更多信息，請參考去羥肌酐的完整說明書。 阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機制尚未明確。在接受阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，應當監(jiān)測其與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良反應。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件的患者中，應當停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥。 因為替諾福韋主要通過腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。降低腎功能的藥物可能會使替諾福韋血清濃度升高。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與阿德福韋酯聯(lián)合給藥治療慢性乙肝。

藥物過量

在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg治療劑量時的臨床經驗很有限。研究901中，有8名受試者接受了持續(xù)28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600mg治療。沒有發(fā)生嚴重不良反應的報告。更高劑量可能產生的影響尚不清楚。 如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據，如有必要，應采用標準的支持性治療方案。 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，1次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

臨床試驗

HIV-1感染初治成人患者 研究903：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫比較 研究903是一項雙盲、活性藥物對照的多中心試驗，在600名未經抗逆轉錄病毒治療的患者中對富馬酸替諾福韋二吡呋酯(300mg每天一次)＋拉米夫定＋依非韋倫聯(lián)合用藥與司他夫定(d4T)＋拉米夫定＋依非韋倫聯(lián)合用藥進行比較，報告了144周內的數(shù)據。受試者平均年齡為36歲(范圍為18-64)，74％為男性，64％為白人，20％為黑人?；€CD4XxX細胞計數(shù)平均值為279個細胞/mm3(范圍為3～956)，基線血漿HIV-1RNA中位值是77，600拷貝/毫升(范圍為417～5,130,000)。根據基線HIV-1RNA和CD4XxX細胞計數(shù)對受試者進行分層。43％的受試者基線病毒載量>100,000拷貝/mL，39％受試者的CD4XxX細胞計數(shù)＜200個細胞/mm3。48周和144周的治療結果見表9。 在基線根據HIV-1RNA濃度(>或≤100,000拷貝/mL)和CD4XxX細胞計數(shù)(<或≥200個細胞/mm3)對患者進行分層，在第144周經分層的兩個治療組人群達到血HIV-1RNA＜400拷貝/毫升的情況相似。經過144周的治療，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組，分別有62％和58％的受試者的HIV-1RNA確認達到并保持在＜50拷貝/mL。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細胞計數(shù)相對于基線值增加的平均值為263個細胞/mm3，而司他夫定組為283個細胞/mm3。 經過144周治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有11名受試者、司他夫定組有9名受試者出現(xiàn)新的CDCC類不良事件。 研究934：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫比較 研究934是一項隨機、開放標簽、活性藥物對照的多中心試驗，在511例-未接受過抗逆轉錄病毒治療的受試者中，對恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用，與齊多夫定/拉米夫定固定劑量復方制劑與依非韋倫合用進行比較，報告了144周期間的數(shù)據。試驗第96周至第144周期間，受試者接受恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯固定劑量復方制劑與依非韋倫聯(lián)合治療代替恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫聯(lián)合治療。受試者平均年齡為38歲(范圍為18-80)，86％為男性，59％為白人，23％為黑人。基線CD4XxX細胞計數(shù)平均值為245個細胞/mm3(范圍為2-1191)，基線血漿HIV-1RNA中位值是5.01log10拷貝/mL(范圍為3.56～6.54)。根據基線CD4XxX細胞計數(shù)(<或≥200個細胞/mm3)對受試者進行分層;41％受試者CD4XxX細胞計數(shù)<200個細胞/mm3，51％受試者者基線病毒載量>100,000拷貝/mL?；€無依非韋倫耐藥受試者在48周和144周時的治療結果見表10。 截至48周時，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有84％和73％的受試者達到并維持HIV-1RNA<400拷貝/mL(截至144周時分別有71％和58％)。在這個開放標簽試驗中，截至48周時達到并維持HIV-1RNA<400拷貝/mL水平的受試者的比例有差異，主要是因為齊多夫定/拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研究的患者數(shù)量較多。此外，在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有80％和70％的受試者在第48周達到并維持HIV-1RNA<50拷貝/mL的水平(截至144周時分別有64％和56％)。在第48周，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4XxX細胞計數(shù)相對于基線值增加的平均值為190個細胞/mm3，而齊多夫定/拉米夫定組為158個細胞/mm3(在第144周分別為312和271細胞/mm3)。 截至48周治療時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯＋恩曲他濱組有7名受試者、齊多夫定/拉米夫定組有5名受試者出現(xiàn)新的CDCC類事件(截至第144周時分別有10名和6名受試者)。 接受過治療的成年患者 研究907：富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標準背景治療(SBT)與安慰劑XxX標準背景治療對比 研究907是一個為期24周、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗，在550名接受過治療的受試者中將富馬酸替諾福韋二吡呋酯加至穩(wěn)定的抗逆轉錄病毒藥物背景治療方案中。經過24周的盲法試驗治療后，對所有繼續(xù)參加試驗的受試者，給予開放標簽的富馬酸替諾福韋二吡呋酯，再持續(xù)24周。受試者基線CD4XxX細胞計數(shù)平均值為427個細胞/mm3(范圍23～1385)，基線血漿HIV-1RNA中位值為2340(范圍50-75,000)拷貝/毫升，先前接受HIV-1治療的平均時間為5.4年。受試者平均年齡為42歲，85％為男性，69％為白人，17％為黑人，12％為西語裔。 48周期間HIV-1RNA＜400拷貝/毫升的受試者百分比以及受試者結果總結見表11。 與安慰劑組相比，治療24周時的富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者HIV-1RNA＜50拷貝/毫升的比例較高(分別為19％和1％)。至第24周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細胞絕對計數(shù)平均變化為XxX11個細胞/mm3，安慰劑組為-5個細胞/mm3。在第48周，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組CD4XxX細胞絕對計數(shù)平均變化為XxX4個細胞/mm3。 經過24周治療，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有1名受試者、安慰劑組沒有受試者出現(xiàn)新的CDCC類事件。 慢性乙肝感染初治成年患者 HBeAg陰性慢性乙肝 研究0102是一項隨機、雙盲、陽性對照3期試驗，在375名HBeAg-(抗HBeXxX)的代償性肝病受試者中比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg治療，大多數(shù)患者為核苷初治者。受試者平均年齡44歲，77％男性，25％亞裔，65％高加索裔，17％α-干擾素經治者，18％核苷經治者(16％拉米夫定經治者)?；€時，受試者Knodell炎癥壞死評分均值為7.8，血漿HBVDNA平均值6.9log10拷貝/毫升，血清ALT平均值為140U/L。 HBeAg陽性慢性乙肝 研究0103是一項隨機、雙盲、陽性對照3期試驗，在266名核苷初治、HBeAgXxX代償肝病患者中比較富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg治療。受試者平均年齡34歲，69％男性，36％亞洲人，52％高加索人，16％α-干擾素經治者，<5％核苷經治者)?；€時，受試者Knodell炎癥壞死評分均值為8.4，血漿HBVDNA平均值為8.7log10拷貝/毫升，血清ALT平均值為147U/L。 所有受試者完成48周治療后進行主要數(shù)據分析，結果總結如下。 兩項試驗中的主要療效終點均為完全治療應答，即第48周時HBVDNA<400拷貝/毫升，Knodell炎癥壞死評分改善至少2分且未出現(xiàn)Knodell纖維化惡化(表12)。 治療超過48周 研究0102(HBeAg陰性)和0103(HBeAg陽性)中完成雙盲治療的受試者(分別為最初隨機化接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和阿德福韋酯治療的389和196名受試者)入選開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，期間不中斷治療。 研究0102中的375名受試者有304名(81％)完成截至第240周的研究。隨機納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯組之后接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療的受試者中，第240周時82％受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升，69％ALT復常。隨機納入阿德福韋酯組之后接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療的受試者中，第240周時88％受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升，76％ALT復常。截至第240周時，兩治療組中均無受試者出現(xiàn)HBsAg轉陰/血清轉換。 研究0103中的266名受試者有185名(69％)完成截至第240周的研究。隨機納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯組受試者中，截至第240周時63％受試者達到HBVDNA<400拷貝/毫升，44％ALT復常，34％HBeAg轉陰(26％抗HBe血清轉換)。隨機納入阿德福韋酯組之后接受開放性富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療達192周的受試者中，截至第240周64％受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升，54％ALT復常，34％HBeAg轉陰(29％抗HBe血清轉換)。第240周時，兩治療組HBsAg轉陰率均達到9％，最初隨機接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者抗HBs血清轉換率達7％，最初隨機接受阿德福韋酯的受試者達9％。 兩項研究中，最初隨機接受治療的641例受試者中有328名受試者繼續(xù)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥開放性治療，其肝組織學穿刺數(shù)據可用于基線、第48周和第240周的分析。 第240周肝穿刺數(shù)據亞組受試者與繼續(xù)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯開放性治療無肝穿刺數(shù)據的受試者之間，無明顯可能會影響第240周組織病理學檢查結果的差異。328名接受評價的受試者中，第48周和第240周組織病理學應答率分別為80％和88％?；€時無肝硬化受試者中(Ishak纖維化評分0-4)，92％(216/235)和95％(223/235)受試者分別在第48周和第240周的Ishak纖維化評分得到改善或無變化?；€時有肝硬化受試者中(Ishak纖維化評分5-6)，97％(90/93)和99％(92/93)受試者分別在第48周和第240周的Ishak纖維化評分得到改善或無變化。基線時有肝硬化受試者，在第48周和第240周分別有29％(27/93)和72％(67/93)受試者轉歸，Ishak纖維化評分至少下降2分。無法對未參加該亞組分析的維持研究人群得出確切結論。 拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者 研究121是一項隨機雙盲的活性藥物對照試驗，在病毒血癥(HBVDNA≥1,000IU/mL)、基因型檢查證明有拉米夫定耐藥(rtM204I/VXxX/-rtL180M)的受試者中，評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其它抗病毒藥物的安全性和有效性。有141位成人受試者隨機分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組中，分配至該治療組中受試者的平均年齡為47歲(范圍為18-73歲)，74％為男性，59％為高加索人，37％為亞洲人。在基線時，54％受試者為HBeAg陰性，46％為HBeAg陽性，56％為ALT異常。受試者在基線時的平均HBVDNA為6.4log10copies/mL，平均血清ALT為71U/L。 經過96周治療后，在隨機分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的受試者中，有126/141位受試者(89％)的HBVDNA<400copies/mL，79位基線時ALT異常受試者中，49位(62％)ALT復常。在隨機分配至富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的HBeAg陽性受試者中，在96周時，10/65位受試者(15％)出現(xiàn)了HBeAg轉陰，7/65位受試者(11％)出現(xiàn)了抗HBe血清轉換。96周時HBVNDA低于400copies/mL的患者比例，富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療組和對照組相近。 綜合分析慢性乙型肝炎的臨床試驗，基線時具有阿德福韋耐藥相關突變的受試者數(shù)量不足以確定該亞組中的療效。 慢性乙肝和失代償肝病患者 一項小型隨機、雙盲、陽性對照研究中，在患有失代償肝病的慢性乙肝受試者中評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯48周治療相對其他抗病毒藥物安全性(研究0108)。 45名成人受試者(男37名，女8名)隨機納入富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組?；€時，69％受試者HBeAg呈陰性，31％HBeAg呈陽性。受試者基線時Child-Pugh評分均值為7，MELD評分均值為12，HBVDNA均值為5.8log10拷貝/毫升，ALT均值為61U/L。試驗終點為因不良事件中止治療和經確認的血清肌酐增加≥0.5mg/dL，或確認血清無機磷<2mg/dL。(參見不良反應)。 截至第48周時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組中分別有31/44(70％)和12/26(46％)例受試者達HBVDNA<400拷貝/毫升和ALT復常。試驗設計不包括評價治療對臨床終點的影響，如肝病進展、肝移植需求或死亡。 中國慢性乙肝感染患者 研究LOC114648是一項隨機、雙盲、陽性對照3期研究，評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg與阿德福韋酯10mg在509名中國HBeAg陽性或陰性代償性慢性乙肝受試者中的療效和安全性。患者平均年齡36歲，83％男性，40％HBeAg陽性，95％核苷(酸)初治者?；€時，HBeAg陽性患者血漿HBVDNA兩治療組均為8.7log10拷貝/毫升，血清ALT平均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組199U/L，阿德福韋酯組189U/L?；€時，HBeAg陰性患者血漿HBVDNA均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組6.9log10拷貝/毫升，阿德福韋酯組7.0log10拷貝/毫升，血清ALT平均值富馬酸替諾福韋二吡呋酯組133U/L，阿德福韋酯113U/L。 所有患者完成48周治療后進行主要數(shù)據分析，結果總結如下(表13)。 48周治療HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中均無HBsAg消失或HBsAg血清轉換。

藥理作用

藥理作用 作用機制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結構類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經二酯的水解轉化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5"-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。 抗HIV活性： 抗病毒活性：在淋巴母細胞系、原代單核細胞/巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋抗實驗室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50(50％有效濃度)值在0.04μM至8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉錄酶抑制劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉錄酶抑制劑(地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯(lián)合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細胞培養(yǎng)中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范圍為：0.5μM至2.2μM)，對HIV-2有因病毒株而異的活性(EC50值范圍為：1.6μM至5.5μM)。 耐藥性：在細胞培養(yǎng)中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉錄酶都出現(xiàn)K65R突變，對替諾福韋的敏感性降低了2-4倍。 在對未接受過治療的受試者進行的研究903中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫)，對144周內病毒學失敗受試者中分離的病毒株進行了基因分析結果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關的突變最為常見，兩個治療組之間沒有差異。在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47(17％)，司他夫定組為2/49(4％)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內病毒出現(xiàn)K65R的8名受試者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內，另1名發(fā)生在第96周。該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導致對富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。 在對未經治療的受試者進行的研究934中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫)，對所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/mL確認病毒學應答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進行了基因型分析。結果顯示出現(xiàn)依非韋倫耐藥相關的突變最為常見，兩個治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續(xù)144周的研究934中，使用標準的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。 交叉耐藥性：某些特定反轉錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R突變在一些接受阿巴卡韋、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R突變的患者中可能發(fā)生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現(xiàn)3種與齊多夫定相關的反轉錄酶突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。 在對接受過治療的受試者進行的研究902和907中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標準背景治療(SBT)與安慰劑XxX標準背景治療)，第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發(fā)生病毒學失敗的受試者有14/304(5％)，對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值為2.7倍)。對在基線和失敗時分離出的病毒株進行基因型分析的結果表明，HIV-1反轉錄酶基因中出現(xiàn)了K65R突變。 在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型(N=222)方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學反應。 在這些臨床試驗中，94％接受評價參與者的基線HIV-1分離病毒株表達了至少一種核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學反應與總體試驗結果相似。 幾項探索性分析評價了特定突變和突變模式對病毒學結果的影響。因為存在大量的比較方式，所以沒有進行統(tǒng)計學檢驗。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關的突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目與種類相關。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關突變(包含了M41L或L210W反轉錄酶突變)的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答。病毒出現(xiàn)L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關取代基因突變的受試者(N=8)對富馬酸替諾福韋二吡呋酯應答下降。病毒表達Y115F(N=3)、Q151M(N=2)取代基因突變或T69插入基因突變(N=4)的受試者相關數(shù)據有限，所有受試者應答均下降。 在試驗方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關的M184V突變的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學應答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應在第48周期間持續(xù)存在。 研究902和907表型分析：接受過治療的受試者(N=100)基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答之間存在相關性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結了HIV-1RNA的應答。 抗HBV活性： 抗病毒活性：在HepG22.2.15細胞系中對替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進行評估，替諾福韋的EC50值在0.14～1.5μM之間，CC50(50％細胞毒性濃度)值大于100μM。在細胞培養(yǎng)中研究替諾福韋與核苷類HBV逆轉錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱聯(lián)合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。 耐藥性：對于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時(或終止富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療時)病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升的受試者，用其治療前和治療期間配對的分離HBV逆轉錄酶氨基酸序列(部分或全段序列)樣本進行每年一次至240周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯累積基因型耐藥評估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療末次給藥時間點時仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者比率顯著較高(分別為15％和4％)。 仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現(xiàn)的突變(表15)；但是，并未出現(xiàn)發(fā)生率高且與富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥(基因型和表型分析)相關的特定突變。 交叉耐藥：在HBV核苷/核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥。 基于細胞試驗，拉米夫定和替比夫定耐藥相關rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對替諾福韋的敏感性降低3.4倍。 恩替卡韋耐藥相關rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。 阿德福韋耐藥相關rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。 研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療時HBV攜帶已知對HBV核苷/核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關突變基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T)，135名攜帶拉米夫定耐藥相關突變基因(rtM204I/V)，3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關突變基因。在使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療長達240周后，11/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達到并維持病毒抑制(HBVDNA小于400拷貝數(shù)/mL)。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。 毒理研究 遺傳毒性 富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗中能導致基因突變，在Ames試驗中結果為陰性。在一項體內小鼠微核試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結果為陰性。 生殖毒性 根據體表面積比較，在大鼠中以相當于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續(xù)15天給予藥物，結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。 致癌性 在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高劑量下(暴露水平比人高16倍)肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時，未見致癌性。 其它毒性 在毒理學研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平(以AUC計)對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質密度降低。骨毒性的潛在機制未知。 在4種動物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平(以AUC計)下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關系未知。

藥代動力學

在健康志愿者和HIV-1感染者中評價了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學。這些人群中替諾福韋的藥代動力學相似。 吸收 富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹狀態(tài)下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時內達到Cmax。Cmax和AUC值分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。 中國健康患者空腹單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg后，0.75小時達平均血清峰濃度(Cmax)。Cmax和AUCτ值分別為249ng/mL和2541ng·hr/mL。中國健康受試者空腹富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg多次口服給藥后，Cmax和AUCτ值分別為328ng/mL和2460ng·hr/mL。 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時，替諾福韋的藥代動力學和劑量呈比例關系，不受重復給藥的影響。 食物對口服吸收的影響：在進食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0→∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時，與空腹給藥相比，對替諾福韋的藥代動力學沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達Cmax的時間延遲了大約1小時。不控制食物的成分，在進食狀態(tài)下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。 分布 在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/mL之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內結合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。 代謝和清除 體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。 替諾福韋靜脈注射給藥后72小時內，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一。次多次給藥后（進食狀態(tài)下），24小時內在尿液中可回收給藥劑量的32％±10％。 替諾福韋通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產生清除方面的競爭。 特殊人群 種族：高加索人和中國人之間替諾福韋藥代動力學相似。 性別：在男性和女性患者中，替諾福韋的藥代動力學相似。 兒童：52例HBV感染兒童受試者(12至<18歲)口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。 老年人：老年人(>65歲)中沒有進行藥代動力學試驗。 肝功能損害：在中度到重度肝功能損害的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學進行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學沒有實質性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。 腎功能損害：腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動力學發(fā)生改變(參見“注意事項-腎功能損害”)。在肌酐清除率低于50mL/分鐘或晚期腎病(ESRD)要求透析的受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC0-∞增加表16。建議在肌酐清除率<50mL/分鐘的患者中或在患晚期腎病要求透析的患者中更改富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期(參見“用法用量”)。 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。 藥物相互作用 在明顯高于(~300倍)體內所觀察到的濃度時，替諾福韋在體外沒有對下列任何一種人CYP異構體介導的體外藥物代謝產生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而，在CYP1A底物的代謝中觀察到小幅度(6％)但具有統(tǒng)計學意義的降低。根據體外實驗結果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP介導的相互作用的可能性很小。 在健康志愿者中，評價富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉錄病毒藥物和潛在合并用藥治療。表17和表18總結了合用藥物對替諾福韋藥代動力學的影響以及富馬酸替諾福韋二吡呋酯對合用藥物藥代動力學的影響。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌苷合用使去羥肌苷的藥代動力學發(fā)生可能具有臨床意義。兩者合用明顯增加去羥肌苷的Cmax和AUC。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥時，對去羥肌酐的全身暴露水平與空腹狀態(tài)下400mg腸溶膠囊單獨使用時相似。(表18)這種相互作用的機制尚未明確。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥或利巴韋林之間無臨床意義藥物相互作用。

貯藏

密封。

包裝

高密度聚乙烯瓶，每瓶30片、每瓶7片。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

YBH00992015

批準文號

國藥準字H20153090

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：葛蘭素史克(天津)有限公司 生產地址：天津經濟技術開發(fā)區(qū)第五大街65號