藥品名稱

通用名稱：注射用阿扎胞苷 商品名稱：維達(dá)莎Vidaza
英文名稱：AzacitidineforInjection
漢語拼音：ZhusheyongAzhabaogan

成份

阿扎胞苷。 分子式:CaH2N4O3 分子量:244 本品中所用輔料為甘露醇。

性狀

本品為白色疏松塊狀物或粉末。

適應(yīng)癥

本品適用于治療以下成年患者: 國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS）， 慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML) 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細(xì)胞為20-30％伴多系發(fā)育異常。

規(guī)格

100mg

用法用量

1.首個(gè)治療周期 對于所有患者，不考慮基線血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查值如何。首個(gè)治療周期的推薦起始劑量為75mg/m2,每天經(jīng)皮下給藥，共7天，給予患者預(yù)防用藥，以預(yù)防惡心和嘔吐。 首次給藥前應(yīng)當(dāng)收集患者全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。肝臟生化指標(biāo)和血清肌酐值。 2.后續(xù)治療周期 每4周為一治療周期。建議患者至少接受6個(gè)周期的治療。但對于完全或部分緩解的患者可能需要增加治療周期。只要者持續(xù)受益，即可持續(xù)治療。 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測惠者的血液學(xué)緩解情況和腎臟毒性(見[注意事項(xiàng)]),可能有必要按照下文所述延遲給藥或減小劑量。 ...... 皮下給藥 為了提供均質(zhì)混懸液，給藥注射器內(nèi)藥液必需在給藥前充分混懸。再混懸時(shí)，在手掌之間用力滾動(dòng)注射器，直到形成均質(zhì)、混濁的混懸液。 本品混懸液皮下給藥。大于4mL的藥液應(yīng)當(dāng)均等分至兩支注射器中，注射至兩個(gè)不同部位，每次注射時(shí)輪換注射部位(大腿,腹部或上臂)。新注射部位應(yīng)當(dāng)距離舊注射部位至少25cm，不得注射至觸痛、挫傷、發(fā)紅或堅(jiān)硬部位。 混懸液穩(wěn)定性:供皮下給兩的非冷藏注射用水復(fù)溶的藥液可保存在25℃下最長達(dá)1小時(shí)或保存在2℃-8℃之間最長達(dá)8小時(shí)；當(dāng)采用冷藏(2℃-8℃)注射用水復(fù)溶時(shí),可保存在2℃-8℃之間22小時(shí)。

不良反應(yīng)

在說明書的其它章節(jié)中描述了以下不良反應(yīng): -貧血,中性粒細(xì)胞減少和血小板減少(見[注意事項(xiàng)]) -肝性昏迷(見[注意事項(xiàng)]) -血肌酐升高,腎衰竭和腎小管酸中毒(見[注意事項(xiàng)]) -腫痼溶解綜合征(見[注意事項(xiàng)]) 最常發(fā)生的不良反應(yīng):惡心,貧血,血小板減少,嘔吐,發(fā)熱,白細(xì)胞減少,腹瀉,注射部位紅斑,便秘,中性粒細(xì)胞減少,瘀斑。 最頻繁(>2％)導(dǎo)致臨床干預(yù)的不良反應(yīng): 停藥:白細(xì)胞減少,血小板減少,中性粒細(xì)胞減少。 暫停給藥:白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少,發(fā)熱,肺炎,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。 劑量降低:白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少。 ......

禁忌

禁用于晚期惡性肝腫瘤患者(見[注意事項(xiàng)])。 禁用于已知對阿扎胞苷或甘露醇過敏的患者。

注意事項(xiàng)

1.貧血,中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 阿扎胞苷導(dǎo)致貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板藏少。多次監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù),以評(píng)估緩解和/或毒性,至少在每給藥周期前進(jìn)行監(jiān)測。首個(gè)周期以推薦劑量給藥后,基于血細(xì)胞最低值計(jì)數(shù)和血液應(yīng)答調(diào)整后續(xù)周的劑量（見[用法用量])。 2.既往患有重度肝損害患者中的阿扎胞苷毒性 由于在既往患有重度肝損害的患者中阿扎胞苷具有潛在肝毒性,因而肝疾病患者用藥需謹(jǐn)慎。由于疾病的轉(zhuǎn)移性導(dǎo)致患者具有廣泛腫瘤負(fù)擔(dān),據(jù)報(bào)告此類患者在阿扎胞苷治療期間曾發(fā)生進(jìn)行性肝昏迷和死亡,特別是在基線白蛋白<30g/L的此類患者中。阿扎胞苷禁用于晚期惡性肝腫瘤患者(見[禁忌])。 尚未在肝損害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性,因?yàn)榕R床試驗(yàn)中排除了這些患者。 3.腎毒性 在接受阿扎胞苷靜脈給藥與用于非MDS的其它化療藥物聯(lián)合治療的患者中報(bào)告了不回程度的毒性反應(yīng),從血肌酐升高至腎衰竭和死亡。另外,阿扎胞替......

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.妊娠 妊娠婦女阿扎胞苷給藥時(shí),可能會(huì)給胎兒帶來傷害。阿扎胞苷在動(dòng)物中具有致畸性。本品對妊娠期婦女沒有進(jìn)行充分和嚴(yán)格對照的研究。應(yīng)建議育齡女性在接受本品治療期間避免妊娠。如果患者在妊娠期使用本品或者在給藥期間妊娠應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危害。 接受阿扎胞苷治療的男性患者的女性伴侶不應(yīng)妊娠(見[藥理毒理])。 小鼠早期胚胎毒性研究顯示,妊娠第10天6mg/m2(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的8％)阿扎胞苷單次腹膜內(nèi)注射后,子宮內(nèi)胚胎死亡(吸收增加)發(fā)生率為44％。妊娠第15天時(shí)或之前給予3~12mg/m2劑量(基于mg/m2 約為推薦人用每日劑量的4％-16％)阿扎胞苷的小鼠中,曾檢出大腦發(fā)育異常。大鼠中,妊娠第4-8天(植入后)以6mgm2劑量(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的8％)IP給藥時(shí)寸,阿扎胞苷具有明顯胚胎毒性,而植入前期(妊 娠第1~3天)處理對胚胎沒有不良影響。大鼠妊娠第9、10、11或12天3~12mgm2劑量(基于mg/m2,約為推薦人用每日劑量的8％)單次腹膜內(nèi)給藥后,阿扎胞苷導(dǎo)致多種胚胎異常。本研究中,當(dāng)在妊娠第9和10天以3-12mgm2劑量給藥時(shí),阿扎胞苷導(dǎo)致胚胎死亡:妊第9天使用最高劑量時(shí),每窩的平均存活動(dòng)物減少至對照的9％。胚胎異常包括:中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)異常(露腦/腦疝),肢體異常(短肢,畸形足,并趾癥,少趾畸形),以及其它異常(小頜,腹裂,水腫和肋骨異常)。 2.哺乳期婦女 尚不確定阿扎胞苷或其代謝產(chǎn)物是否通過人的乳汁分泌?？紤]到許多藥物會(huì)通過人的乳汁分泌,和阿扎胞苷動(dòng)物研究中顯示的致瘤性可能,以及阿扎胞苷用藥對于哺乳期要兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。

兒童用藥

尚未明確本品在兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

研究AZAPHGL2003CL001中隨機(jī)化接受阿扎胞苷的179名患者中,65歲及以上的為68％,75歲及以上的為21％6。65歲及以上惠者的生存期數(shù)據(jù)與總體生存期結(jié)果一致。<65歲患者與65歲及以上患者之間大多數(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。 老年患者更有可能發(fā)生腎功能減退。應(yīng)監(jiān)測這些惠者的腎功能（見[用法法用量]和[注意事項(xiàng)])。

藥物相互作用

尚未進(jìn)行阿扎胞苷與其它藥物之間藥物藥物相互作用的正式臨床試驗(yàn)。

藥物過量

臨床試驗(yàn)過程中報(bào)告了1例阿扎胞苷過量。一名患者在接受約290mg/m2劑量單次靜脈給藥后發(fā)生腹瀉、惡心和嘔吐,該劑量接近推薦起始劑量的4倍。以上不良事件恢復(fù)后未留后遺癥,第二天重新開始正確劑量治療,如果發(fā)生用藥過量,應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù),必要時(shí),給予支持治療。本品過量用藥后沒有已知專門的解毒劑。

臨床試驗(yàn)

骨髓增生異常綜合征（MDS） 全球研究（皮下注射） 研究CALGB922是一項(xiàng)在53家美國研究中心進(jìn)行的對患有骨髓增生異常綜合征(MDS）的任何5種FAB亞型之一的患者中比較阿扎胞苷皮下給藥加支者和疾病特征總結(jié)見表5;兩個(gè)組相似。 每4周中,連續(xù)7天每天皮下給予75mg/m2阿扎胞苷。如果2個(gè)治療周期后未見獲益,則將劑量增加至100mg/m2?；谘簯?yīng)答或腎臟毒性,減小劑量和/或延遲給藥。如果觀察組中的患者發(fā)生骨髓原始細(xì)胞增加、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞輸注需求增加或血小板降低或如果需要血小板輸注或出現(xiàn)需要抗生素治療的臨床感染,則根據(jù)方案允許他們交叉接受阿扎胞苷治療。為評(píng)估療效,主要終點(diǎn)是緩解率(在表6中定義)。 入選研究的191名愚者中,根據(jù)獨(dú)立審查(裁定的診斷)發(fā)現(xiàn)19名患者基線時(shí)具有AML診斷。從緩解率的主要分析中排除了這些患者,雖然在隨機(jī)化的所有患者的意向治療(ITT)分析中納入了這些患者。隨機(jī)化至觀察組的患者中約55％交叉接受阿扎胞苷治療。 ......

藥理毒理

作用機(jī)制 阿扎胞苷是胞嘧啶核苷類似物,通過引起DNA去甲基化和對骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用而產(chǎn)生抗腫瘤作用。阿扎胞苷在體外對DNA甲基化有最大排制作用時(shí)的濃度對DNA的合成未見明顯的抑制作用。DNA的去甲基化可修復(fù)基因的正常功能,該功能對于細(xì)胞的分化和增殖起關(guān)鍵作用。阿扎胞苷的細(xì)胞毒作用可引起處于快速分裂狀態(tài)的細(xì)胞死亡,包括對正常生長調(diào)控機(jī)制不產(chǎn)生應(yīng)答的癌細(xì)胞。非增殖期的細(xì)胞對阿扎胞苷相對不敏感。 毒理研究 遺傳毒性:阿扎胞苷對細(xì)菌(鼠傷寒沙門菌TA100、trpE8菌株、大腸桿菌株WP14Pro、WP3103P、WP3104P、CC103的Ames試驗(yàn))和乳動(dòng)物細(xì)胞(小鼠淋巴瘤細(xì)胞和人淋巴母細(xì)胞體外定向基因突變試驗(yàn))有致穿變作用。體外微核試驗(yàn)中,阿扎胞苷可誘導(dǎo)小鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178Y和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞中的微核,顯示其有致染色體斷裂的作用。 .......

藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué) 在6名MDS患者中研究了75mg/m2單次皮下給藥和75mg/m2單次靜脈給藥后阿扎胞苷的藥代動(dòng)力學(xué)特征。皮下給藥后阿扎胞苷快速吸收;峰血漿濃度750±403ng/ml出現(xiàn)在給藥后0.5小時(shí)。基于曲線下面積,阿扎胞苷皮下給藥相對于阿扎胞苷靜脈給藥的生物利用度約為89％。靜脈給藥后,平均分布容積是76±26L,平均表觀皮下給藥清除率是167±49L/小時(shí),皮下給藥后平均半衰期是41±8分鐘。25-100mg/m2劑量范圍內(nèi),21名癌癥患者中阿扎胞苷皮下給藥的AUC和Cmax大致與劑量成比例。以推薦劑量方案多次給藥并未導(dǎo)致藥物蓄積。 已發(fā)表的研究表明尿液排泄是阿扎胞苷及其代謝產(chǎn)物的主要消除途徑。經(jīng)靜脈途徑給予5名癌癥患者放射性阿扎胞苷后,放射性劑量的累積尿液排泄率為85％。3天內(nèi),糞便排泄占給予放射性的<1％。14C-阿扎胞苷皮下給藥后尿液中放為射性的平均排泄率是50％。靜脈給藥和皮下給藥后總放射性(阿扎胞苷及其代謝產(chǎn)物)的平均消除半衰期相似,約為4小時(shí)。 特殊人群 癌癥患者中,比較了每天以75mg/m2/d的劑量皮下給藥(第1~5天)后,6名正常腎功能患者(CLcr>80mL/min)與6名重度腎損害患者(CLcr<30mL/min)間阿扎胞苷的藥代動(dòng)力學(xué)特征。重度腎損害使單次皮下給藥后阿扎胞苷暴露量增加約70％,多次皮下給藥后的暴露量增加41％。該暴露量增加未伴有不良事件增加。暴露量與接受100mg/m2的正常腎功能患者中的暴露量相似。因而,不建議進(jìn)行第1周期的劑量調(diào)整。 尚未研究肝損害、性別和年齡對阿扎胞苷藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響。 ......

貯藏

25℃以下保存。

包裝

玻璃瓶包裝，1瓶/盒。

有效期

48個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160151

進(jìn)口注冊證號(hào)

H20170238

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠名稱：BaxterOncologyGmbH 生產(chǎn)廠地址：Kantstrasse2,33790Halle/Westfalen,Germany(德國)