藥品名稱

通用名稱：注射用曲妥珠單抗
英文名稱:TrastuzumabforInjection
漢語拼音:ZhuSheYongQuTuoZhuDanKang

成分

活性成份：曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是由懸浮培養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞CHO)生產(chǎn)的，純化過程包括特定的病毒滅活和去除步驟，采用的是用親合色譜法和離子交換法。 輔料：組氨酸，鹽酸組氨酸，海藻糖，聚山梨酯20.

性狀

每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末150mg，為白色至淡黃色塊狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳光溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。

適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性乳腺癌： 本品適用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 早期乳腺癌： 本品適用于HER2陽性的早期乳腺癌： ●接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療。 ●多柔比星和環(huán)磷酰胺化療后序貫本品與紫杉醇或多西他賽的聯(lián)合輔助治療。 ●與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助治療。 ●與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者 腫瘤直徑>2cm的乳腺癌。 轉(zhuǎn)移性胃癌： 本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。 曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+h或IHC2XxX/FISHXxX結(jié)果。

規(guī)格

150mg/瓶

用法用量

請按‘輸液準(zhǔn)備’的要求對復(fù)溶后藥品進行充分稀釋后使用。 請勿靜推或靜脈快速注射。 在本品治療前，應(yīng)進行HER2檢測。 使用其他任何生物制品替代需征得處方醫(yī)師的同意。 本品應(yīng)通過靜脈輸注給藥。 早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 每周給藥方案 初始負(fù)荷劑量：建議本品的初始負(fù)荷劑量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。 維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。 3周給藥方案 初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。 療程 ●轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進展或不可耐受的毒性。 ●乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復(fù)發(fā)或不可耐受的毒性（視何者為先）。不建議EBC延長治療超過1年。 ●轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進展或不可耐受的毒性。 劑量調(diào)整 輸注反應(yīng) ·對發(fā)生輕至中度輸注反應(yīng)患者應(yīng)降低輸注速率。 ·對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應(yīng)中斷輸注。 ·對發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注反應(yīng)患者：強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注。 心臟毒性 曲妥珠單抗開始治療前應(yīng)進行左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的檢測，治療期間也須經(jīng)常密切監(jiān)測LVEF。出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF ·LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16％。 ·LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10％。 ·4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15％，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。 ·LVEF持續(xù)下降(＞8周)，或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。 減量 臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在化療導(dǎo)致的可逆的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用本品，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)，在此期間應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)中性粒細胞減少并發(fā)癥。 漏用 如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應(yīng)盡快對其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg)，不需等待至下一治療周期。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。 如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應(yīng)盡快重新給予初始負(fù)荷劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：4mg/kg；每三周一次的給藥方案：8mg/kg)，輸注時間約為90分鐘以上。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg) 輸液準(zhǔn)備 配置過程中，應(yīng)當(dāng)仔細處理曲妥珠單抗。避免產(chǎn)生過多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。 溶液配制 本品不包含防腐劑，應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應(yīng)由滅菌注射用水（未提供）稀釋。配制好的曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml，pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應(yīng)目測有無顆粒產(chǎn)生和變色點。如果在無菌條件下操作，配制好的溶液可在2～8℃條件下保存48小時，不得冷凍。 用無菌注射器將7.2ml滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。 輕輕旋動藥瓶以幫助復(fù)溶。不得震搖！ 配制好的溶液可能會有少量泡沫，將西林瓶靜止大約5分鐘。 配置溶液的稀釋 根據(jù)曲妥珠單抗初始負(fù)荷劑量4mg/kg或之后每1周2mg/kg維持劑量計算所需溶液的體積： 根據(jù)曲妥珠單抗初始負(fù)荷劑量8mg/kg或之后每3周6mg/kg維持劑量計算所需溶液的體積： 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml0.9％氯化鈉輸液袋中，不可使用5％的葡萄糖液（見配伍禁忌）。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好應(yīng)立即使用。只有當(dāng)配制和稀釋是在嚴(yán)格控制和證實為無菌條件下進行的，稀釋后的溶液可在2～8℃冷藏保存7天，和在不超過30℃的室溫下保存24小時。

配伍禁忌

使用聚丙烯袋未觀察到本品失效。 不能使用5％的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。 本品不可與其它藥混合或稀釋。 未使用的藥品/過期藥品的處理 應(yīng)最大程度地減少藥品在環(huán)境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當(dāng)?shù)鼐邆渌幬锘厥障到y(tǒng)，應(yīng)使用該系統(tǒng)對未使用的藥品或過期藥品進行回收。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐囊筇幚砦词褂?過期藥品。 應(yīng)嚴(yán)格遵守以下幾個有關(guān)使用和處置注射器和其他醫(yī)用利器的要求： ?注射器和針頭不能重復(fù)使用。 ?用過的針頭和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器）。 不良反應(yīng)： 以下不良反應(yīng)會在說明書的其他部分進行更詳細的討論： ?心功能不全（見[注意事項]） ?輸注反應(yīng)（見[注意事項]） ?胚胎毒性 ?化療引起的中性粒細胞減少癥加重（見[注意事項]） ?肺部反應(yīng)（見[注意事項]） 曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見的不良反應(yīng)是：發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括：充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、重度的輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)。 曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性胃癌治療中，最常見的不良反應(yīng)（≥10％），即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5％的不良反應(yīng)是：中性粒細胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進展外，最常見的導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。 臨床試驗中的不良反應(yīng) 表1總結(jié)了在關(guān)鍵臨床試驗中曲妥珠單抗單用或與其他化療藥物聯(lián)用所報告的不良反應(yīng)。所有術(shù)語都基于關(guān)鍵臨床試驗中的最高發(fā)生率。由于曲妥珠單抗常與其他化療和放療聯(lián)合使用，因此很難確定不良事件與特定藥物/放療的因果關(guān)系。 每種藥物不良反應(yīng)的相應(yīng)頻率類別基于以下慣例：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、偶見（≥1/1,000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1,000）、十分罕見（<1/10,000）、未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估測）。在每種發(fā)生率分類內(nèi)，不良反應(yīng)按發(fā)生率由高到低的順序列出。 表1：在臨床試驗中接受曲妥珠單抗治療的患者中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)總結(jié) 身體器官分類 不良反應(yīng)* 發(fā)生率 感染及侵染類疾病 鼻咽炎 極常見 感染 極常見 流感 常見 咽炎 常見 鼻竇炎 常見 鼻炎 常見 上呼吸道感染 常見 尿道感染 常見 血液與淋巴系統(tǒng)疾病 貧血 極常見 血小板減少癥 極常見 發(fā)熱性中性粒細胞減少癥 極常見 白細胞計數(shù)減少/白細胞減少癥 極常見 中性粒細胞減少癥 常見 免疫系統(tǒng)疾病 超敏反應(yīng) 常見 代謝與營養(yǎng)疾病 體重下降 極常見 體重增加 極常見 食欲下降 極常見 精神病類 失眠 極常見 抑郁 常見 焦慮 常見 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 頭暈 極常見 頭痛 極常見 感覺異常 極常見 感覺減退 極常見 味覺障礙 極常見 張力亢進 常見 周圍神經(jīng)病 常見 嗜睡 常見 眼器官疾病 多淚 極常見 結(jié)膜炎 極常見 心臟器官疾病 射血分?jǐn)?shù)下降 極常見 XxX1室上性快速性心律失常 常見 XxX心力衰竭(充血性) 常見 心肌病 常見 1心悸 常見 血管與淋巴系統(tǒng)類疾病 淋巴水腫 極常見 潮熱 極常見 XxX1低血壓 常見 高血壓 常見 血管擴張 常見 呼吸系統(tǒng)、胸與縱隔疾病 XxX呼吸困難 極常見 鼻衄 極常見 口咽疼痛 極常見 咳嗽 極常見 鼻漏 極常見 哮喘 常見 肺病 常見 XxX胸腔積液 常見 感染性肺炎 常見 非感染肺炎 不常見 哮鳴 不常見 胃腸系統(tǒng)疾病 腹瀉 極常見 嘔吐 極常見 惡心 極常見 腹痛 極常見 消化不良 極常見 便秘 極常見 口腔炎 極常見 胰腺炎 不常見 皮膚與皮下組織類疾病 紅斑 極常見 皮疹 極常見 脫發(fā) 極常見 手足綜合征 極常見 指甲病變 極常見 痤瘡 常見 皮炎 常見 皮膚干燥 常見 多汗癥 常見 斑丘疹 常見 瘙癢 常見 甲折斷 常見 蕁麻疹 不常見 肌肉骨骼與結(jié)締組織疾病 關(guān)節(jié)痛 極常見 肌痛 極常見 關(guān)節(jié)炎 常見 背痛 常見 骨痛 常見 肌痙攣 常見 頸痛 常見 肢體疼痛 常見 全身性疾病與給藥部位各種反應(yīng) 乏力 極常見 胸痛 極常見 寒戰(zhàn) 極常見 疲勞 極常見 流感樣癥狀 極常見 輸注相關(guān)反應(yīng) 極常見 疼痛 極常見 發(fā)熱 極常見 外周性水腫 極常見 粘膜炎 極常見 水腫 常見 不適 常見 損傷、中毒和及手術(shù)并發(fā)癥 甲毒性 極常見 肝膽系統(tǒng)疾病 肝細胞損傷 常見 黃疸 罕見 耳與迷路類疾病 耳聾 不常見 藥物不良反應(yīng)(ADR)確定為在至少-項主要隨機臨床試驗中與對照組相比發(fā)生率相差至少為2％ 的不良事件。此表中的ADRs是按其在所有主要臨床試驗中的最高發(fā)生率歸入到適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)器官分類 (SOC)分類中。 XxX表示已有報道這些不良反應(yīng)與死亡結(jié)局有關(guān)。 1 表示不良反應(yīng)主要與輸注相關(guān)反應(yīng)有關(guān)。尚未獲得這些不良反應(yīng)的具體百分比。 心功能不全 充血性心力衰竭（NYHA分級Ⅱ-IV）是曲妥珠單抗常見不良反應(yīng)，會導(dǎo)致致命結(jié)果。接受曲妥珠單抗治療患者中，觀察到心功能不全的體征和癥狀，如呼吸困難、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水腫、S3奔馬律或心室射血分?jǐn)?shù)減少（參見

注意事項

）。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 在關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移性試驗中，根據(jù)以往心功能不全定義的標(biāo)準(zhǔn)，與紫杉醇單藥治療組（1％-4％）相比，曲妥珠單抗XxX紫杉醇組中患者的發(fā)病率為9％-12％，在曲妥珠單抗單藥治療組中，發(fā)病率為6％-9％。曲妥珠單抗XxX蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺治療組（27％）中患者出現(xiàn)心功能不全的比率最高，并顯著高于蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺治療組（7％-10％）。在對心功能前瞻性監(jiān)測的后續(xù)試驗中，與多西他賽單藥治療組（0％）相比，曲妥珠單抗XxX多西他賽治療組中患者出現(xiàn)有癥狀的心力衰竭的發(fā)病率為2.2％。這些試驗中，出現(xiàn)心功能不全的大部分患者（79％）接受充血性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療后均有所改善。 早期乳腺癌（輔助治療） 乳腺癌輔助治療臨床試驗中，連續(xù)監(jiān)測心功能（LVEF）。在BO16348試驗中，中位隨訪時間為12.6個月（觀察組12.4個月，曲妥珠單抗治療1年組12.6個月）；在NSABPB31和NCCTGN9831試驗中，中位隨訪時間AC-T組為7.9年，AC-TH組為8.3年。在NSABPB31和NCCTGN9831中，所有經(jīng)隨機分組且有AC后左心室射血分?jǐn)?shù)評估的患者中，6％的患者在AC方案化療后因出現(xiàn)心功能不全（AC方案化療結(jié)束時LVEF禁忌

禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品輔料過敏的患者。

注意事項

一般情況 為了提高生物制品的可追溯性，患者文件中應(yīng)清晰記錄（或聲明）所用藥品的商品名和批號。 曲妥珠單抗治療僅在有癌癥治療經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下進行。 心功能不全 一般考慮要點 曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低。曲妥珠單抗治療患者發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）（紐約心臟病協(xié)會[NYHA]II-IV級）或無癥狀心功能不全的風(fēng)險增加。這些事件可見于接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán)類（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類治療的患者。心功能不全可能從中度到重度并與死亡事件相關(guān)。另外，心臟風(fēng)險高（例如高血壓、冠狀動脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人）的患者慎用本品。 群體藥代動力學(xué)模型的模擬顯示，停藥7個月后，血液循環(huán)中仍可能有曲妥珠單抗殘留（參見[藥代動力學(xué)]）。停用曲妥珠單抗后，接受蒽環(huán)類抗生素治療患者的心功能不全風(fēng)險仍然可能增加。 醫(yī)師應(yīng)盡可能避免在停用曲妥珠單抗后7個月內(nèi)給予蒽環(huán)類抗生素類藥物治療。若需要使用蒽環(huán)類抗生素治療，則應(yīng)密切監(jiān)測患者的心臟功能。 給予首劑曲妥珠單抗之前，特別是先前有過蒽環(huán)類抗生素暴露的患者，均應(yīng)進行基線心臟評估，包括病史、體檢、心電圖（ECG）以及通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描。監(jiān)測可幫助識別出現(xiàn)心功能不全的患者，包括CHF體征和癥狀?；€時進行的心臟評估，治療期間每3個月重復(fù)一次，終止治療后每6個月重復(fù)一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。 若LVEF值相對基線下降10個百分點，并且下降至50％以下，則應(yīng)暫停使用曲妥珠單抗，并在約3周內(nèi)重復(fù)評估LVEF。若LVEF無改善，或進一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的CHF，則強烈建議終止曲妥珠單抗用藥，除非認(rèn)為患者的獲益大于風(fēng)險。對于發(fā)生無癥狀心功能不全的患者，應(yīng)頻繁監(jiān)測（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持續(xù)減退，但仍保持無癥狀，醫(yī)師應(yīng)考慮終止治療，除非認(rèn)為對個體患者的獲益大于風(fēng)險。 對于已出現(xiàn)心功能不全的患者繼續(xù)或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究。若在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生了有癥狀的心力衰竭，則應(yīng)使用心力衰竭（HF）的標(biāo)準(zhǔn)療法進行治療。在關(guān)鍵性試驗中，大多數(shù)發(fā)生心力衰竭或無癥狀的心功能不全的患者給予標(biāo)準(zhǔn)治療后癥狀得到了改善。這些標(biāo)準(zhǔn)治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β阻滯劑。大多數(shù)有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療過程中，未出現(xiàn)其它臨床心臟事件。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC） 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并使用。 早期乳腺癌（EBC） 對于EBC患者，基線時進行心臟評估，治療期間每3個月重復(fù)一次，終止治療后每6個月重復(fù)一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。接受含蒽環(huán)類抗生素化療的患者建議進一步監(jiān)測，并且應(yīng)每年一次，直至最終曲妥珠單抗給藥治療后5年，或者如果LVEF持續(xù)下降那么監(jiān)測時間更長。 曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗排除有心肌梗死（MI）史、需藥物治療的心絞痛、CHF（NYHAII-IV）或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳（標(biāo)準(zhǔn)藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療）和心包積液影響血液動力學(xué)的患者。 輔助治療 輔助治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并用藥。 EBC患者中，與聯(lián)合多西他賽和卡鉑等非蒽環(huán)類藥物治療相比，含蒽環(huán)類藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者，有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類合并用藥治療中有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率比紫杉烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無論采用何種方案，大部分有癥狀心臟不良事件均發(fā)生在治療的前18個月內(nèi)。 4項大型輔助治療研究顯示，心臟事件風(fēng)險因素包括高齡（>50歲）、LVEF基線水平低和LVEF水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后LVEF水平低和既往用過或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中，心功能不全風(fēng)險與曲妥珠單抗開始治療前給予的蒽環(huán)類抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數(shù)（BMI>25kg/m2）高有關(guān)。 新輔助治療 在新輔助治療的EBC患者中，應(yīng)慎用曲妥珠單抗與蒽環(huán)類抗生素合并治療，并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環(huán)類抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。 如果接受新輔助治療的患者接受低劑量蒽環(huán)類抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療，則術(shù)后不得再接受細胞毒性化療。 65歲以上患者中新輔助治療的臨床經(jīng)驗有限。 心功能監(jiān)測 給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、并通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定LVEF值。在臨床試驗中，按下述時間安排進行心功能監(jiān)測： ?開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值。 ?曲妥珠單抗治療期間每3個月進行一次LVEF測量，且在治療結(jié)束時進行一次。 ?曲妥珠單抗治療結(jié)束后至少兩年內(nèi)每6個月進行一次LVEF測量。 ?曲妥珠單抗因嚴(yán)重左心室功能不全停藥后，每4周進行一次LVEF測量（見[用法用量]）。 在NSABPB31中，AC-TH組15％（158/1031）的患者在中位8.7年隨訪時間后，由于心功能不全或顯著的LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）下降的臨床證據(jù)而中斷曲妥珠單抗治療。 在B016348試驗（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位12.6個月隨訪時間后，有2.6％（44/1678例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在試驗BCIRG006中，TCH組共2.9％（31/1056）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段1.4％），AC-TH組5.7％（61/1068）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段4.2％）因心臟毒性停用了曲妥珠單抗。在64位接受輔助化療出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，無記錄的病因，33例患者在最后一次隨訪時正接受心臟藥物治療。在最后一次隨訪時，約24％的存活患者恢復(fù)至正常左心室射血分?jǐn)?shù)（定義為≥50％），且在繼續(xù)接受醫(yī)學(xué)治療時無癥狀。充血性心力衰竭發(fā)生率列于表7。未研究出現(xiàn)曲妥珠單抗所致左心室功能不全的患者繼續(xù)或恢復(fù)曲妥珠單抗治療的安全性。 表7：乳腺癌輔助治療研究中的充血性心力衰竭發(fā)生率 在試驗B016348（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位8年隨訪時間時，重度充血性心力衰竭（NYHAIII級和IV級）的發(fā)生率為0.8％，輕度有癥狀和無癥狀的左心室功能不全發(fā)生率為4.6％。 表8：轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究中的心功能不全α發(fā)生率 在試驗BCIRG006中，含曲妥珠單抗方案的NCI-CTC3/4級心肌缺血/梗死發(fā)生率：（AC-TH：0.3％（3/1068），TCH：0.2％（2/1056））高于AC-T（0例）。 輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR） 使用曲妥珠單抗注射液時常見IRR。 IRR臨床上很難與超敏反應(yīng)相區(qū)分。 可采取預(yù)治療減少IRR發(fā)生的風(fēng)險。 輸注反應(yīng)包括一系列癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭痛、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力（見[不良反應(yīng)]）。 使用曲妥珠單抗發(fā)生的嚴(yán)重的IRR包括呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹（見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有IRR的發(fā)生。中斷靜脈輸注有助于控制此類癥狀，癥狀減輕后，可恢復(fù)輸注給藥。鎮(zhèn)痛藥或解熱鎮(zhèn)痛藥如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗組胺藥如苯海拉明可治療以上癥狀。嚴(yán)重反應(yīng)經(jīng)吸氧、β-受體興奮劑、皮質(zhì)激素等支持療法可成功治療。在某些罕見病例中，這些反應(yīng)可能與患者死亡相關(guān)。由于晚期惡性腫瘤并發(fā)癥或合并癥導(dǎo)致靜息狀態(tài)下呼吸困難的患者，致命性輸注反應(yīng)的風(fēng)險可能會更高。因此，這些患者不應(yīng)接受曲妥珠單抗治療。 所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴(yán)重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應(yīng)該中斷，同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質(zhì)類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣。應(yīng)該評估和謹(jǐn)慎地監(jiān)測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)的患者應(yīng)考慮永久停藥。 目前沒有關(guān)于鑒別在經(jīng)歷了重度的輸注反應(yīng)后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經(jīng)歷了嚴(yán)重輸注反應(yīng)的患者預(yù)防性應(yīng)用抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者盡管應(yīng)用了預(yù)防性用藥但還是發(fā)生了重度的反應(yīng)。 胚胎毒性 孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中，孕期使用曲妥珠單抗會導(dǎo)致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨船異常和新生兒死亡。育齡期女性使用曲妥珠單抗前應(yīng)確認(rèn)其懷孕狀態(tài)。應(yīng)告知患者孕期使用曲妥珠單抗以及停藥后7個月內(nèi)懷孕可能會對胎兒造成傷害，并對育齡患者提供避孕咨詢服務(wù)（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 肺部反應(yīng) 在上市后曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用中有報道嚴(yán)重肺部反應(yīng)事件，這些事件偶爾會導(dǎo)致死亡，也可能是IRR的部分表現(xiàn)或延遲表現(xiàn)。此外，已報道病例有間質(zhì)性肺疾病（包括肺浸潤）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。 導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的風(fēng)險因素包括之前或合并使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者可能發(fā)生肺部反應(yīng)的風(fēng)險更高。因此，這些患者不應(yīng)接受曲妥珠單抗治療。 化療誘導(dǎo)的中性粒細胞減少癥加重 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、對照臨床試驗中，聯(lián)合骨髓抑制化療藥物治療組中NCICTC3～4級中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率比單純化療組高。因敗血癥死亡的發(fā)生率兩組相似（見[不良反應(yīng)]）。 HER2檢測 檢測HER2陽性是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因為只有HER2陽性的患者被證明能從治療中受益的。HER2過度表達和HER2基因擴增的檢測應(yīng)該由被認(rèn)證精通此項特殊技術(shù)的實驗室完成。不正確的操作，包括使用未達最佳固定標(biāo)準(zhǔn)的組織、沒有應(yīng)用特定試劑、背離特定技術(shù)指南和沒有包括合適的實驗對照，可能會導(dǎo)致不可靠的結(jié)果。 一些已獲批準(zhǔn)的商業(yè)檢測有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTesTM和CONFIRMTManti-HER-2/neu（4B5）PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗體）（IHC檢測）：HER2FISHpharmDxTM，INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探針）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗體試剤）和INFORMChromosome17Probe（17號染色體探針）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探針）（FISH檢測）。使用者應(yīng)查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書，以了解每項檢測的驗證結(jié)果和操作方法。 檢驗精確性（特別是IHC方法）的限制、檢測結(jié)果和曲妥珠單抗靶點過度表達的直接關(guān)系（FISH方法）的限制，使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結(jié)果不能排除HER2過度表達和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉(zhuǎn)移性乳腺癌（H0648g）治療中IHC和FISH檢測與治療結(jié)果的關(guān)系見表13。乳腺癌輔助治療（NCCTGN9831和B016348）中IHC和FISH檢測與治療結(jié)果的關(guān)系見表9。 評估胃癌中HER2過度表達和HER2基因擴增應(yīng)使用被批準(zhǔn)的檢測方法，這一點對胃癌尤為重要，這是由于胃和乳腺的組織病理學(xué)差異，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多異質(zhì)表達。BO18255試驗中闡述了基因擴增和蛋白質(zhì)過度表達的相關(guān)性不如在乳腺癌中那樣好。基于HER2基因擴增（BO18255試驗）和蛋白質(zhì)過度表達（IHC）檢測結(jié)果的胃癌治療效果見表16。 乳腺癌HER2過度表達或HER2基因擴增的檢測 曲妥珠單抗僅可以在使用準(zhǔn)確和有效檢測方法確定HER2過度表達或HER2基因擴增的患者中使用。HER2過度表達采用基于免疫組織化學(xué)（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2基因擴增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2過度表達強度分?jǐn)?shù)達3XxX（IHC）或FISH或CISH結(jié)果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。 為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。 推薦的評價IHC染色類型的分?jǐn)?shù)系統(tǒng)如下： 一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)的比率大于或等于2，或者在無染色體17對比情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數(shù)大于4，則視為FISH陽性。 一般情況下，如果大于50％的腫瘤細胞中的每個細胞核HER2基因拷貝數(shù)超過5個，則視為CISH陽性。 有關(guān)詳細的檢測方法和解釋的操作指南，請參考FISH和CISH有效檢測方法的說明書，也可以采用官方對HER2檢測的建議。 如果采用任何其它方法評估HER2蛋白或基因表達，則必須在能夠提供最先進的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準(zhǔn)確度，以檢測出HER2過度表達，并且必須能夠區(qū)分中等陽性（2XxX）與強陽性（3XxX）HER2過度表達之間的差異。 胃癌HER2過度表達或HER2基因擴增的檢測 必須采用準(zhǔn)確和有效的方法檢測HER2過度表達或HER2基因擴增，推薦IHC作為首選檢測方式，如果還需要檢測HER2基因擴增狀況，則必須采用銀增強原位雜交法（SISH）或FISH檢測法。但是，如果需要同時進行腫瘤組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的評價，則推薦采用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性的結(jié)果，必須在配備專業(yè)工作人員的實驗室實施HER2檢測。有關(guān)檢測方法和結(jié)果解釋的詳細說明，請見所采用的HER2檢測方法試劑盒提供的產(chǎn)品信息說明書。 在BO18255試驗中，腫瘤檢測結(jié)果呈IHC3XxX或FISH陽性的患者被定為HER2陽性并入組試驗?；谠撆R床試驗結(jié)果，有效性局限于HER2蛋白表達水平最高的患者，即IHC分?jǐn)?shù)為3XxX，或IHC分?jǐn)?shù)為2XxX并且FISH結(jié)果呈陽性。 在一項方法比較研究中（D008548試驗），SISH和FISH檢測法對胃癌患者的HER2基因擴增檢測結(jié)果高度一致（>95％）。 在采用IHC或ISH檢測HER2的表達時，應(yīng)采用相對應(yīng)的腫瘤組織固定模式。 推薦的評價IHC染色類型的分?jǐn)?shù)系統(tǒng)如下： 一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)之間比率大于或等于2，則視為SISH或FISH呈陽性。 駕車和操作機器的能力 曲妥珠單抗對駕車和操作機器的能力有輕度影響，治療過程中可能出現(xiàn)頭暈和嗜睡（見[不良反應(yīng)]）。出現(xiàn)輸注相關(guān)癥狀（見（注意事項）項下“輸注相關(guān)反應(yīng)”）的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠期間孕婦應(yīng)避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠大于對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。 有報道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現(xiàn)羊水過少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及治療結(jié)束后7個月應(yīng)采取有效的避孕措施（參見

藥代動力學(xué)

）。應(yīng)告知已孕患者對胎兒有害的可能性。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，或者患者在曲妥珠單抗治療期間或最后一劑曲妥珠單抗治療7個月內(nèi)懷孕，多學(xué)科專業(yè)人員要對其進行密切監(jiān)測。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動物生殖實驗中沒有證據(jù)表明本產(chǎn)品損害生育力或?qū)μ河形：Α?曲妥珠單抗上市后，報告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療時發(fā)生羊水過少以及羊水過少序列征，表現(xiàn)為肺發(fā)育不良、骨胳異常及新生兒死亡。這些婦女患者中，有一些患者停用曲妥珠單抗后羊水指數(shù)升高。有1例患者在羊水指數(shù)改善后恢復(fù)曲妥珠單抗治療時，羊水過少復(fù)發(fā)。 對于妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應(yīng)監(jiān)測是否發(fā)生羊水過少。如果發(fā)生羊水過少，則應(yīng)在合適的孕齡在專科醫(yī)生指導(dǎo)下進行相應(yīng)檢查和監(jiān)測。靜脈補液對曲妥珠單抗治療時發(fā)生的羊水過少的療效尚不肯定。 生殖研究在獼猴中進行，按每周人的維持劑量（2mg/kg）的25倍劑量給藥時，尚未有證據(jù)表明對胎兒有害。然而，當(dāng)評價對于人的生殖毒性的風(fēng)險時，嚙齒類動物HER2受體的形成在正常胚胎發(fā)育的重要性和缺乏此受體的突變小鼠胚胎死亡的情況是要考慮在內(nèi)的。妊娠早期（孕齡20～50天）和晚期（孕齡120～150天）觀察到曲妥珠單抗能透過胎盤。 目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對生育能力或者對胎兒有損害。動物生殖研究顯示沒有證據(jù)表明曲妥珠單抗對生殖能力或者胎兒有損害。 哺乳期婦女 尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人，乳汁中，對嬰兒的潛在傷害未知，所以曲妥珠單抗治療期間應(yīng)避免哺乳。已發(fā)表的相關(guān)資料表明：乳汁中的抗體不能大量進入到新生兒或胎兒體循環(huán)中。 在獼猴中進行一項研究，妊娠120～150天以靜脈滴注給予25倍人類周維持劑量，（2mg/kg）的曲妥珠單抗，結(jié)果表明曲妥珠單抗可分泌到產(chǎn)后乳汁中。子宮內(nèi)暴露于曲妥珠單抗及猴仔血清曲妥珠單抗陽性，對其出生后1個月內(nèi)的生長發(fā)育無任何不良反應(yīng)。 由于許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，應(yīng)根據(jù)曲妥珠單抗的7個月洗脫期和對母體的重要性兩方面決定是否停止哺乳，或停止曲妥珠單抗治療。

兒童用藥

小于18歲患者使用本品的安全性和療效尚未確立。

老年用藥

在接受了轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療[H0648g和H0649g]或輔助治療[NSABPB31和NCCTGN9831]的患者中，已有386例年齡在65歲以上的老年患者使用了曲妥珠單抗治療（其中，乳腺癌輔助治療有253例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌有133例）。老年患者心功能不全發(fā)生的危險性均高于年輕患者。由于曲妥珠單抗作為乳腺癌輔助治療的4項臨床試驗的設(shè)計不同和數(shù)據(jù)收集的局限性，不能判斷老年患者中曲妥珠單抗的毒性是否不同于年輕患者。已報道的臨床經(jīng)驗也不能充分地說明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療和乳腺癌輔助治療中，老年患者曲妥珠單抗的療效改善（總緩解率，疾病進展時間，總生存期，無病生存期）是否不同于所觀察的年齡小于65歲的患者。

腎功能不全患者

群體藥代動力學(xué)分析顯示，腎功能不全對曲妥珠單抗的處置無影響。

藥物相互作用

尚未在人體中進行曲妥珠單抗的藥物相互作用研究。臨床試驗顯示本品與其它藥物合并用藥后，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用（參見[藥代動力學(xué)]）。 在臨床試驗中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)用時，曲妥珠單抗血清濃度相對基線升高1.5倍。在藥物相互作用研究中，與曲妥珠單抗聯(lián)用時，多西他賽和紫杉醇的藥代動力學(xué)沒有發(fā)生改變。 在曲妥珠單抗與多西他賽、卡鉑、阿那曲唑合用的研究中，這些藥物及曲妥珠單抗的藥代動力學(xué)都沒有發(fā)生改變。 曲妥珠單抗不改變紫杉醇和多柔比星（及其主要代謝物6-α羥基紫杉醇（POH）和阿霉素醇（DOL））的濃度。 但曲妥珠單抗可能增加一種多柔比星代謝物（7-脫氧-13-二羥基多柔比星酮，D7D）的總暴露量。D7D的生物活性和該代謝物濃度升高的臨床意義尚不明確。紫杉醇和多柔比星存在時，也沒有觀察到曲妥珠單抗?jié)舛鹊母淖儭?藥物相互作用的子試驗評估了卡培他濱和順鉑與或不與曲妥珠單抗合并用藥的代動力學(xué)（PK）。該小型子試驗的結(jié)果表明，卡培他濱生物活性代謝產(chǎn)物（如5-FU）的藥代動力學(xué)不受順鉑合并用藥或順鉑XxX曲妥珠單抗合并用藥的影響。然而，當(dāng)與曲妥珠單抗合并用藥時，卡培他濱顯示出更高濃度和更長的半衰期。該數(shù)據(jù)還表明，順鉑的藥代動力學(xué)不受卡培他濱合并用藥或卡培他濱XxX曲妥珠單抗合并用藥的影響。該試驗未對曲妥珠單抗的藥代動力學(xué)進行評價。 藥物過量： 人體臨床試驗中未使用過過量曲妥珠單抗。未嘗試用過單劑量>10mg/kg。

臨床試驗

乳腺癌 乳腺癌輔助治療 在對兩項隨機、開放性臨床試驗（試驗NSABPB31和試驗NCCTGN9831，研究方案規(guī)定的最終總生存期分析中共有4063名女性）、第三項隨機、開放性臨床試驗（試驗B016348，比較一年曲妥珠單抗治療組與觀察組的最終無病生存期分析中共有3386名女性）及第四項隨機、開放性臨床試驗（試驗BCIRG006，共3222例患者）進行的合并分析中，評價了曲妥珠單抗在接受輔助化療治療HER2過表達乳腺癌的女性中的安全性和有效性。 臨床試驗NSABPB31和NCCTGN9831中，乳腺腫瘤標(biāo)本必須表現(xiàn)出HER2陽性（IHC檢測示3XxX）或基因擴增（FISH檢測為陽性）。HER2檢查在隨機分組前由中心實驗室確認(rèn)（NCCTGN9831）或被要求在參考實驗室完成（NSABPB31）。有癥狀的、有異常心電圖、放射學(xué)或左室射血分?jǐn)?shù)表現(xiàn)的活動性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓>100mmHg或收縮壓>200mmHg）患者不能入組。 患者隨機（1：1）接受多柔比星和環(huán)磷酰胺后序貫紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗）治療。在2個試驗中，患者接受了4個21天療程的多柔比星60mg/m2加環(huán)磷酰胺600mg/m2的治療。在NSABPB31中，紫杉醇每周（80mg/m2）或每3周（175mg/m2）給藥一次，為期12周：在NCCTGN9831中，紫杉醇按每周方案給藥。曲妥珠單抗以4mg/kg的初始負(fù)荷劑量在紫杉醇起始治療當(dāng)日給藥，之后每周以2mg/kg的維持劑量給藥，連續(xù)52周。出現(xiàn)充血性心力衰竭或持續(xù)性/復(fù)發(fā)性左室射血分?jǐn)?shù)下降時，應(yīng)永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見

用法用量

）。如果給予放射治療，一般應(yīng)在完成化療后開始。ER陽性和/或PR陽性的患者可接受激素治療。聯(lián)合療效分析的主要終點是無病生存期（DFS），定義為從隨機分組到出現(xiàn)復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤或死亡的時間。 共3752例患者納入主要終點的聯(lián)合有效性分析：在中位2.0年隨訪后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組的DFS。聯(lián)合分析中預(yù)先計劃的最終OS分析包括4063例患者，進行該分析的時間為中位8.3年隨訪后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組發(fā)生707例死亡時。合并了試驗NSABPB31的兩組及試驗NCCTGN9831三個研究組中的兩組，進行有效性分析。主要DFS分析中包括的患者的中位年齡為49歲（范圍：22-80歲：6％>65歲）；84％的患者為白人，7％為黑人，4％為西班牙人，4％為亞洲人/太平洋島民。疾病特征包括90％為浸潤性導(dǎo)管組織學(xué)，38％為T1，91％為淋巴結(jié)受累，27％為中度病理，66％為高度病理，53％為ERXxX和/或PRXxX腫瘤。在中位8.3年隨訪后，有效性可評價人群中AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組報告的人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征相似。 在B016348試驗中，乳腺癌標(biāo)本經(jīng)中心實驗室檢測需顯示HER2基因過表達（IHC3XxX）或擴增（FISH）。淋巴結(jié)陰性患者的乳腺癌分期必須處于≥T1c期才能入選。充血性心力衰竭或LVEF<55％、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、ECG顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳（收縮壓>180mmHg或舒張壓>100mmHg）等這些患者不適合參與此試驗。 試驗BO16348的設(shè)計為在HER2陽性早期乳腺癌患者中，在手術(shù)、確立的化療和放療（如適用）后，對持續(xù)一年及兩年的每三周一次曲妥珠單抗治療與觀察組進行比較。在完成確定性手術(shù)后以及至少四個療程的化療時，受試者被隨機分配（1：1：1）為不接受其他治療，或接受一年曲妥珠單抗治療或兩年曲妥珠單抗治療。進行腫塊切除術(shù)的患者亦完成標(biāo)準(zhǔn)放療。ERXxX和/或PgRXxX疾病患者按照研究者的決定，接受全身性輔助激素治療。按8mg/kg起始劑量，然后每次6mg/kg，每三周一次的后續(xù)劑量給予曲妥珠單抗。主要結(jié)局指標(biāo)為無病生存期（DFS），其定義與NSABPB31和NCCTGN9831相同。 曲妥珠單抗組在中位12.6個月隨訪時間時進行研究方案規(guī)定的中期有效性分析，對一年曲妥珠單抗治療組與觀察組進行比較，該分析形成此研究的最終DFS結(jié)果的依據(jù)。隨機分配至觀察組（n=1693）和曲妥珠單抗一年治療組（n=1693）的3386例患者的中位年齡為49歲（范圍為21-80歲），83％為白人，13％為亞洲人。疾病特征：94％為浸潤性導(dǎo)管癌，50％為ERXxX和/或PgRXxX陽性，57％為淋巴結(jié)陽性，32％為淋巴結(jié)陰性，在11％的患者中，由于既往接受過新輔助化療，無法評估淋巴結(jié)狀態(tài)。96％（1055/1098）的淋巴結(jié)陰性疾病患者有高危特征：在1098例淋巴結(jié)陰性疾病患者中，49％（543）為ER-及PgR-，47％（512）為ER和/或PgRXxX，并且至少有以下高危特征中的一項：病理學(xué)腫瘤大小大于2cm、2-3度或年齡<35歲。在隨機分組前，94％的患者接受過以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案。 在公布比較觀察組與一年曲妥珠單抗治療組的最終DFS結(jié)果后，進行前瞻性計劃的分析，該分析包括在中位8年隨訪時，對一年與兩年曲妥珠單抗治療進行比較。根據(jù)該分析，將曲妥珠單抗治療延長為兩年相對于一年治療無額外的獲益[在意向治療人群（ITT）中，兩年曲妥珠單抗治療與一年曲妥珠單抗治療的無病生存期（DFS）風(fēng)險比=0.99（95％CI：0.87，1.13），p值=0.90，總體生存期（OS）=0.98（0.83，1.15）：p值=0.78]。 試驗BCIRG006 在試驗BCIRG006中，需要乳腺癌標(biāo)本證實HER2基因擴增（僅FISHXxX），在中心實驗室進行測定?；颊咝枰加辛馨徒Y(jié)陽性疾病，或患有淋巴結(jié)陰性疾病且有下列高危特征中的至少一項：ERPR陰性，腫瘤大小2cm，年齡<35歲，或組織學(xué)分級和/或核分級為2度或3度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3級或4級心律失常、需要藥物治療的心絞痛、具有臨床意義的瓣膜性心臟病、控制不佳的高血壓（舒張壓>100mmHg）、任何T4或N2或已知的N3或M1乳腺癌史的患者無資格參加研究。 患者被隨機分配（1：1：1）為接受多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC-T），多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽加曲妥珠單抗（AC-TH），或多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。AC-T組和AC-TH組均每3周給予一次60mg/m2多柔比星及600mg/m2環(huán)磷酰胺，共四個療程：每3周給予一次100mg/m2多西他賽，共四個療程。TCH組每3周給予一次多西他賽75mg/m2及卡鉑（目標(biāo)AUC為6mg/mL/min，輸液30-60分鐘），共六個療程。曲妥珠單抗每周給藥一次（初始劑量為4mg/kg，然后為每周一次2mg/kg劑量），聯(lián)合T或TC，然后作為單藥療法每3周給藥一次（6mg/kg），共52周。在完成化療后開始放療（如果給予）。ERXxX和/或PRXxX腫瘤患者接受激素療法。主要結(jié)局指標(biāo)為無病生存期（DFS）。 在3222例經(jīng)隨機分組的患者中，中位年齡為49歲（范圍為22-74歲：6％≥65歲）。疾病特征包括54％為ERXxX和/或PRXxX，71％為淋巴結(jié)陽性。在隨機分組前，所有患者均進行了初次乳腺癌手術(shù)。 DFS結(jié)果（試驗NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析、試驗BO16348和試驗BCIRG006）以及OS結(jié)果（試驗NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析及試驗B016348）列于表9。試驗NSABPB31和NCCTGN9831中，中位2.0年隨訪后AC→TH組的無病生存期列于圖4，中位8.3年隨訪后AC→TH組的總生存期列于圖5。試驗BCIRG006的，無病生存期列于圖6。在所有四項研究中，在最終DFS分析時，以下每個亞組內(nèi)的患者人，數(shù)不足，無法確定治療效應(yīng)與總體患者人群是否有差異：低度腫瘤患者、特定族裔/種族亞組（黑人、西班牙人、亞洲人/太平洋島民患者）內(nèi)的患者、年齡>65歲的患者。試驗NSABPB31和NCCTGN9831中，OS風(fēng)險比為0.64（95％CI：0.55，0.74）。在中位8.3年隨訪時[AC→TH]，估計AC→TH組的生存率為86.9％，AC→T組為79.4％。試驗NSABPB31和NCCTGN9831的最終OS分析結(jié)果表明，按年齡、激素受體狀態(tài)、陽性淋巴結(jié)數(shù)、腫瘤大小和分級及手術(shù)/放療分類的OS獲益與總體人群中的治療效應(yīng)一致。在年齡≤50歲的患者（n=2197）中，OS風(fēng)險比為0.65（95％CI：0.52，0.81），在年齡>50歲的患者（n=1866）中，OS風(fēng)險比為0.63（95％CI：0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陽性（ER陽性和/或PR陽性）的患者亞組中（n=2223），總生存期的風(fēng)險比為0.63（95％CI：0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陰性（ER陰性和/或PR陰性）的患者亞組中（n=1830），總生，存期的風(fēng)險比為0.64（95％CI：0.52，0.80）。在腫瘤大小為≤2cm的患者亞組中（n=1604），總生存期的風(fēng)險比為0.52（95％CI：0.39，0.71）。在腫瘤大小為>2cm的患者亞組中（n=2448），總生存期的風(fēng)險比為0.67（95％CI：0.56，0.80）。 表9：輔助治療乳腺癌的有效性結(jié)果（試驗NSABPB31和NCCTGN9831、B016348及BCIRG006） 圖4：接受乳腺癌輔助治療的患者的無病生存期（試驗NSABPB31和NCCTGN9831） 圖5：接受乳腺癌輔助治療的患者的總生存期（試驗NSABPB31和NCCTGN9831） 圖6：接受乳腺癌輔助治療的患者的無病生存期（試驗BCIRG006） 根據(jù)HER2過表達或基因擴增，對可獲得中心實驗室檢測數(shù)據(jù)的試驗NCCTGN9831和B016348患者進行了DFS探索性分析。 結(jié)果參見表10。在試驗NCCTGN9831中，除IHC3XxX/FISHXxX亞組占有數(shù)據(jù)的患者比例為81％外，事件數(shù)較少。由于事件數(shù)少，不能得出有關(guān)其他亞組內(nèi)的有效性的明確結(jié)論。試驗BO16348中的事件數(shù)足以證明IHC3XxX/FISH未知亞組及FISHXxX/IHC未知亞組中對DFS的顯著效應(yīng)。 表10：試驗NCCTGN9831和試驗BO16348中，根據(jù)HER2過表達或基因擴增分類的治療結(jié)局 BO16348試驗中包括來自中國的122例患者（觀察組54例和曲妥珠單抗1年治療組68例）。122例中國患者平均年齡46歲（26～67歲）。絕大多數(shù)患者（92％）原發(fā)腫瘤病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌。50％的患者為淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)陰性患者占40％，還有10％的患者由于接受了新輔助化療而無法評估淋巴結(jié)狀況。雌激素受體陽性患者占41％。91％的患者輔助治療中接受過蒽環(huán)類藥物，26％的患者接受了蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療。在BO16348試驗進行DFS分析時，中國患者中觀察組和曲妥珠單抗1年治療組的2年無病生存率分別為81.4％和92.9％，曲妥珠單抗1年治療降低患者疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險（HR0.29，95％CI0.08-1.08，p=0.0489）。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢與BO16348試驗總體療效一致。見表11。 表11：B016348試驗中，中國患者亞組治療效果 乳腺癌新輔助治療 M016432（NOAH）試驗中，對共10個新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗療程（蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷（APXxXH），繼之以PXxXH，再繼之以CMFXxXH）的安全性和有效性進行了研究。研究納入了新診斷的局部晚期（III期）或炎癥性HER2表達陽性的乳腺癌患者。實驗組為新輔助-輔助治療藥物曲妥珠單抗合并用藥，對照組為單獨新輔助化療，繼之以曲妥珠單抗輔助療法，共治療1年。 表12：療效分析概述（M016432/NOAH試驗） 對于主要研究終點EFS，患者接受曲妥珠單抗XxX新輔助化療后，繼續(xù)曲妥珠單抗輔助治療，共治療52周，疾病復(fù)發(fā)/進展的風(fēng)險下降35％。風(fēng)險比轉(zhuǎn)化為絕對獲益值，以3年無疾病生存率形式表示，結(jié)果顯示曲妥珠單抗組獲益，預(yù)估值高出13個百分點（65％vs52％）。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 在一項隨機對照、聯(lián)合化療的臨床試驗（H0648g，n=469）和一項開放的單藥臨床試驗（H0649g，n=222）中，對曲妥珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性進行了研究。2個試驗均針對HER2蛋白過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。中心實驗室免疫組化評估腫瘤組織2或3級過度表達HER2蛋白（分為0～3級）的患者符合入組條件。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療（H0648g） H0648g為一項隨機、開放的多中心臨床試驗，在469位未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女中進行。腫瘤標(biāo)本經(jīng)IHC檢測（臨床研究檢測，CTA），按0、1XxX、2XxX、3XxX評分，3XxX表示最強陽性。只有2XxX或3XxX陽性的腫瘤符合條件（大約占篩查者33％）?；颊唠S機接受單一化療或聯(lián)合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負(fù)荷劑量4mg/kg靜脈輸注，之后每周2mg/kg維持劑量治療。對于在輔助治療中曾接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，化療采用紫杉醇（175mg/m2，靜脈輸注至少3小時，21天為1療程，至少6個療程）；其他患者化療采用蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺（AC：多柔比星60mg/m2或表柔比星75mg/m2XxX環(huán)磷酰胺60mg/m2，21天為1療程，6個療程）。在此試驗中，65％隨機分組接受單一化療的患者在疾病進展時接受曲妥珠單抗治療，作為獨立的擴展研究一部分。 根據(jù)獨立審查委員會的結(jié)論，與僅接受化療的患者相比，隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進展時間顯著延長，總緩解率（ORR）提高，中位