藥品名稱

通用名稱:注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 商品名稱:益賽普

成分

主要組成成分每支含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。

性狀

本品為白色凍干粉針劑，加水溶解后溶液為無色或微帶黃色的澄清，透明液體。

適應(yīng)癥

用于治療： 1.中度及重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 2.18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑??； 3.活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎。

規(guī)格

本品有兩種規(guī)格:12.5mg/瓶，活性為1.25x10^6AU/瓶;25mg/瓶，活性為2.50x10^6AU/瓶。

用法用量

皮下注射，注射部位可為大腿、腹部或上臂，成人推薦劑量為每次25mg，每周二次，每次間隔3～4天，注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后密閉環(huán)境可于2～8℃冷藏72小時(shí)。

不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)是注射部位局部反應(yīng)，包括輕至中度紅斑、搔癢、疼痛和腫脹等，注射部位反應(yīng)通常發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)，在隨后的治療中發(fā)生頻率降低。注射部位反應(yīng)平均持續(xù)3～5天。其它不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、皮疹、失眠、咳嗽、腹痛、上呼吸道感染、血壓升高、外周血淋巴細(xì)胞比例增多、鼻炎、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部腫脹、轉(zhuǎn)氨酶升高等。大部分無需處理。 據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)還有如下報(bào)道： 感染 最常見的感染是上呼吸道感染。在國(guó)外一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率沒有明顯升高。開放性試驗(yàn)中嚴(yán)重感染的發(fā)生率和對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率比較也基本相似。發(fā)生嚴(yán)重感染的患者除了患有RA外，還合并有其它問題(如糖尿病、充血性心衰、活動(dòng)性或慢性感染)，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)生嚴(yán)重感染的報(bào)道。 自身抗體 在國(guó)外的臨床試驗(yàn)中，接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的患者中有ANA、抗雙鏈DNA抗體新發(fā)陽性的報(bào)道。和甲氨蝶嶺(MTX)組比較，新發(fā)自身抗體無明顯差別。但長(zhǎng)期應(yīng)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對(duì)自身免疫性疾病的影響還不清楚。 惡性腫瘤 國(guó)外在接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的患者中，觀察到有極個(gè)別淋巴瘤發(fā)生，發(fā)生率的高低和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情嚴(yán)重程度有關(guān)。另外還有少量其它類型腫瘤發(fā)生，最常見的是結(jié)腸、乳腺、肺和前列腺腫瘤，發(fā)生率和類型同正常人群類似。

禁忌

敗血癥、活動(dòng)性結(jié)核病患者，對(duì)本品或制劑中其他成分過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

1.國(guó)外上市同類品種的使用中發(fā)生過嚴(yán)重的感染(敗血癥、致死和危及生命的感染)，因此，如果患者有反復(fù)發(fā)作的感染病史或者有易導(dǎo)致感染的潛伏疾病時(shí)，在使用本品時(shí)應(yīng)極為慎重。 2.在使用本品過程中患者出現(xiàn)上呼吸道反復(fù)感染或有其他明顯感染傾向時(shí)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據(jù)具體情況指導(dǎo)治療。 3.當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時(shí)，患者應(yīng)暫停使用本品。 4.在使用本品的過程中，應(yīng)注意過敏反應(yīng)的發(fā)生，包括血管性水腫、蕁麻疹以及其他嚴(yán)重反應(yīng)，因此，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立刻中止本品的治療，并予適當(dāng)處理。 5.由于腫瘤壞死因子可調(diào)節(jié)炎癥及細(xì)胞免疫反應(yīng)，因此在使用本品時(shí)，應(yīng)充分考慮到可能會(huì)影響患者的抗感染及惡性腫瘤的作用。 6.目前尚無接受本品的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數(shù)據(jù)，但在使用本品期間不可接種活疫苗。 7.在同類品種上市后報(bào)道中發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致充血性心衰的病人病情惡化，因此，對(duì)于有充血性心衰的患者在使用本品時(shí)應(yīng)極為慎重。

孕婦及哺乳期婦女用藥

不建議孕婦及哺乳期婦女使用。

兒童用藥

尚無2歲以下兒童用藥資料，國(guó)外報(bào)道兒童(4至17歲)用藥劑量為每周0.8mg/kg。每周劑量推薦分二次，每次間隔3～4天。

老年用藥

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，197例65歲以上的老年患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，在安全性及有效性方面，與青壯年患者沒有顯著性差別。由于在老年患者中通常易發(fā)生感染，因此在治療中應(yīng)予以注意。

藥物相互作用

目前尚無明確的藥物相互作用資料。

藥物過量

人對(duì)rhTNFR:Fc的最大耐受劑量尚未確定，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道、在對(duì)健康志愿者進(jìn)行的內(nèi)毒素血癥研究中，以單劑量60mg/m2靜脈注射未見劑量限制的毒性。在一組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中，一位患者誤用rhTNFR:Fc62mg/m2每周兩次皮下注射，連續(xù)3周，并未見不良反應(yīng)發(fā)生。

臨床試驗(yàn)

在238例中，重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者參加的隨機(jī)雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照、多中心臨床研究中，患者接受了24周的治療，其中試驗(yàn)組接受益賽普25mg/次，每周2次皮下注射治療，對(duì)照組接受口服甲氨蝶呤治療，療效評(píng)價(jià)采用ACR20/50/70療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，在治療2周后益賽普組ACR20有效率為35.59％，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療12周后，益賽普組ACR20有效率為66.10％，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療24周后，益賽普組ACR20有效率為80.39％，ACR70有效率也優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。主要的藥物不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、感染等，感染發(fā)生率在兩組中比較沒有顯著性差異。 在144例中，重度斑塊狀銀屑病患者參加的隨機(jī)雙盲、甲氨蝶呤對(duì)照、多中心臨床研究中，患者接受了12周的治療，其中試驗(yàn)組接受益賽普25mg/次，每周2次皮下注射治療，對(duì)照組接受口服甲氨蝶呤治療。療效評(píng)價(jià)采用PASI、PGA、DLQI及患者對(duì)病情整體評(píng)分，療效分析采用PASI50/75/90評(píng)分。結(jié)果顯示，從第4周開始益賽普的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。到治療第12周時(shí)，益賽普組的患者達(dá)到PASI50/75/90的比例為：93.33％、83.33％、56.67％，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。治療12周后，患者對(duì)益賽普都能很好的耐受。不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕，和對(duì)照組比較沒有差異。 在141例活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者參加的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照，多中心的臨床研究中，患者接受12周的治療，其中分為2個(gè)階段：在前6周的雙盲對(duì)照治療階段，試驗(yàn)組患者接受益賽普25mg/次，每周2次皮下注射，對(duì)照組使用安慰劑。該階段結(jié)束后進(jìn)入后6周開放治療階段，兩組都使用益賽普，藥量同上，療效評(píng)價(jià)采用ASAS20評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，在雙盲對(duì)照階段，治療2周和6周時(shí)益賽普組ASAS20的比例為55.07％和68.12％，明顯優(yōu)于安慰劑組(P＜0.001)，益賽普連續(xù)治療12周時(shí)達(dá)到ASAS20的比例是78.26％。安慰劑組在開放期經(jīng)過6周益賽普治療后，達(dá)到ASAS20的比例是75％，療效明顯，研究中患者對(duì)益賽普都能很好的耐受，在雙盲對(duì)照階段，益賽普不良反應(yīng)發(fā)生率和安慰劑比較無顯著差異，發(fā)生的不良反應(yīng)程度輕，不需要特別治療，可以自行恢復(fù)。

藥理毒理

藥理作用 已知腫瘤壞死因子(TNF-α)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等病理過程中的一個(gè)主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。本品的作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性地與血中TNF-α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。 毒理研究 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普、未見毒性反應(yīng)； 給予猴4周的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

臨床研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白經(jīng)皮下注射后，在注射部位緩慢吸收，單次給藥后，約48小時(shí)后可達(dá)血藥濃度峰值。絕對(duì)生物利用度約為76％。每周給藥2次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度約為單次給藥峰濃度的2倍。 11名活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周后，rhTNFR：Fc達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為408±20h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)谷濃度(Css)min為2.6±0.2μg/ml，平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css)為2.8±0.3μg/ml，波動(dòng)系數(shù)Fl為12.8±3.3％，最后一次給藥后rhTNFR：Fc的半衰期T1/2為74±4h，Tmax為53±6h,Cl為102.8±10.4ml/h。 在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒有十分顯著的差別，因此，對(duì)于腎臟功能受損的病人無需調(diào)整劑量，在研究中未觀察到甲氨蝶呤(MTX)對(duì)rhTNFR：Fc的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。

貯藏

本品應(yīng)置于2～8℃，避光干燥保存和運(yùn)輸，不可冷凍。

包裝

2毫升西林瓶(硼硅玻璃管制注射劑瓶裝)，兩種包裝規(guī)格如下: 1.每盒含1瓶注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。 2.每盒含1瓶注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(配1瓶供溶解藥物用的滅菌注射用水、1支一次性使用無菌注射器和1支一次性使用無菌注射針).

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00412011

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字S20050059

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

三生國(guó)健藥業(yè)（上海）股份有限公司