藥品名稱

通用名稱，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液 商品名稱:齊倍安
英文名稱:IparomlimabandTuvonralimabInjection
漢語拼音:AipaluoliTuoworuiliDankangZhusheye

成份

活性成份:艾帕洛利托沃瑞利單抗(由艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗組成的雙功能組合抗體。艾帕洛利單抗，針對程序性死亡受體-I的重組人源化單克隆抗體:托沃瑞利單抗，針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4的重組人源化單克隆抗體)。 輔料:蔗糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

性狀

本品為無色至淡黃色、澄清至微帶乳光液體。

適應(yīng)癥

本品適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。 本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)效據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗?zāi)芊褡C實艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液治療臨床獲益。

規(guī)格

50mg(2ml)/瓶

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為5mg/kg,，每3周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型療效反應(yīng)(例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或者出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小):如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案請見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見(注意事項)。 表1本品推薦的治療調(diào)整方案 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無針對中度或重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù),中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品，無需調(diào)整劑量。 腎功能不全 目前本品在重度腎功能不全患者中的研究數(shù)據(jù)較少，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品，無需調(diào)整劑量。 兒童人群 尚無本品在18歲以下兒童和青少年患者中的臨床試驗資料。 老年人群 老年人(≥65歲)患者建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，無需調(diào)整劑量。 給藥方法 本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。靜脈滴注宜在約30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。 使用、處理與處置的特別說明: 請勿搖晃藥瓶。 抽取所需要體積的艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(5mg/kg)，緩慢注入到0.9％氯化鈉的輸注液 中，配制成濃度為1~10mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻后靜脈滴注。 艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液應(yīng)在稀釋/混合后立即使用。如果本品稀釋液不能立即使用， 配制完的稀釋液到完成輸注的總存儲時間室溫(30℃以下)不應(yīng)超過8小時或2~8℃不應(yīng)超過 24小時。給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆?；蜃兩那闆r。本品是一種無色至淡黃色，澄清至微帶乳光的液體。如觀察到可見顆?；虺恋?，應(yīng)丟棄藥瓶。 輸注時所采用的精密輸液管必須配有一個無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑 0.2μm)。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。 本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。 本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

不良反應(yīng)

臨床試驗經(jīng)驗 本說明書不良反應(yīng)描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能與艾帕洛利托沃瑞利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率，由于臨床研究是在不同條件下進(jìn)行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 本品的安全性數(shù)據(jù)來自三項單藥臨床研究(QL1706-101[N=99]、QL1706-102[N=419]和QL1706-206[N=148])，共計666例患者。腫瘤類型包括宮頸癌(N-203)、非小細(xì)胞肺癌(N=146)、鼻咽癌(N=134)、結(jié)直腸癌(N=27)、小細(xì)胞肺癌(N=26)、肝細(xì)胞癌(N=25)、膽道惡性腫瘤(N-21)、乳腺癌(N-19)、腎癌(N=18)、卵巢癌(N=8)、黑色素瘤(N6)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(N=6)、食管癌(N=5)、胃癌(N-3)、甲狀腺癌(N=3)、其他類型腫瘤(N=16)。上述研究中616例患者接受5mg/kg每3周1次本品治療，50例患者接受其他劑量本品治療。本品單藥治療的666例患者中位給藥時間為2.99個月(范圍:0.3~27.3個月)，中位給藥次數(shù)為4次(范圍1-38次)，34.8％的患者接受本品治療≥6個月，19.1％的患者接受本品治療≥12個月。 接受本品單藥治療的666例患者中，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為77.5％。發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括:皮疹(19.8％)、甲狀腺功能減退癥(16.1％)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(13.2％)、瘙癢(12.6％)乏力(12.5％)、貧血(12.5％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(12.2％)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(11.3％)。 3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為25.4％，其中發(fā)生率≥1％的包括貧血(4.4％)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(2.7％)、肺部炎癥(1.8％)、脂肪酶升高(1.5％)、血小板計數(shù)降低(1.5％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.4％)、感染性肺炎(1.4％)、皮疹(1.2％)、￥谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(1.2％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(1.2％)、乏力(1.1％)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.1％) 宮頸癌 QL1706-206研究是一項評估艾帕洛利托沃瑞利單抗在既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的有效性與安全性的單臂、開放、多中心Ⅱ期臨床研究。148例患者入組并接受本品5mg/kg，每3周給藥1次。本研究148例患者中位給藥時間是5.34個月(范圍:0.7-21.5月)，中位給藥次數(shù)為6次(范圍1-31次)，66.9％的患者接受本品治療時間≥3個月，45.9％的患者接受本品治療時間≥6個月，26.4％的患者接受本品治療時間>12個月。 本研究中，148例宮頸癌患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為73.6％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為: 甲狀腺功能減退癥(23.0％)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(21.6％)、貧血(19.6％)、白細(xì)胞計數(shù)降低(16.9％)、 皮疹(16.9％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(15.5％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.2％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(12.2％)、乏力(10.8％)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(10.1％)和蛋白尿(10.1％);3級及以上 不良反應(yīng)發(fā)生率為33.1％，其中發(fā)生率≥1％的包括貧血(8.8％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(4.1％)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(4.1％)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(3.4％)、脂肪酶升高(2.7％)、肺部炎癥(2.7％)、乏力(2.0％)、白細(xì)胞計數(shù)降低(1.4％)、皮疹(1.4％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.4％)、低鉀血癥(1.4％)、尿路感染(1.4％)、血小板計數(shù)降低(1.4％)、血壓升高(1.4％)和胃炎(1.4％) 該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發(fā)生率≥5％)見表3。 表2QL1706-206研究中發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng) 本說明書中的不良反應(yīng)定義為:對于1級和2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物肯定有關(guān)、可能有關(guān)或無法判定的不良事件，除外研究者判斷為肯定無關(guān)和可能無關(guān)的不良事件;對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關(guān)的不良事件，對于申辦方提供不良事件判定結(jié)果的記錄，則采用申辦方對不良事件的判斷結(jié)果。 QL1706-206研究數(shù)據(jù)截止日期為2023年10月28日 首選術(shù)語依據(jù)ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典MedDRA25.1中文版。 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 1甲狀腺功能減退癥:包括甲狀腺功能減退癥、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退; 2甲狀腺功能亢進(jìn)癥:包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥; 3皮疹:包括斑丘疹、皮疹、丘疹、濕疹、蕁麻疹; 4“乏力:包括乏力、疲乏; 5’發(fā)熱:包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體溫升高; 6“蛋白尿:包括蛋白尿、尿蛋白檢出: 7’肺部炎癥:包括肺部炎癥、免疫介導(dǎo)性肺炎、間質(zhì)性肺疾病; 8“食欲減退:包括食欲減退、攝食量減少: 9輸液相關(guān)反應(yīng):包括輸液相關(guān)反應(yīng)、超敏反應(yīng) 表3QL1706-206研究中宮頸癌患者發(fā)生率≥5％的實驗室檢查異常 斷為肯定無關(guān)和可能無關(guān)的不良事件;對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關(guān)的不良事件，對于申辦方提供不良事件判定結(jié)果的記錄，則采申辦方對不良事件的判斷結(jié)果。QL1706-206研究數(shù)據(jù)截止日期為2023年10月28日 #不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 血催乳素升高;包括高催乳素血癥、血催乳素升高。 特定不良反應(yīng)描述 本品的特定不良反應(yīng)來自于上述三項臨床試驗共666例患者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的詳細(xì)管理指南詳見(注意事項) 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品單藥治療的666例患者中，共24例(3.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中CTCAE 級為3例(0.5％),CTCAE2級為8例(1.2％)，CTCAE3級為11例(1.7％),CTCAE5級為2例(0.3％)。 至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為2.00個月(范圍:0.43-10.97個月)，持續(xù)的中位時間是5.95個月(范圍:0.03-14.62個月)。7例(1.1％)患者永久停用本品，12例(1.8％)患者暫停本品治療。17例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為100.0mg/日(范圍:40.0-500.0mg/日)，中位給藥持續(xù)時間為0.46個月(范圍:0.03-10.84個月)。41.7％(10/24)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.74個月(范圍:0.23-1.68個月)。 免疫相關(guān)性胃腸道毒性 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品治療的患者中，2例(0.3％)發(fā)生免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，2例為CTCAE2級，至發(fā)生的時間分別為0.36個月和1.48個月，持續(xù)的時間分別為0.99個月和7.79個月。1例(0.2％)患者永久停止本品治療。1例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為75.0mg/日，給藥持續(xù)時間為0.20個月。2例均病情緩解，至緩解的時間分別為0.99個月和7.79個月。 在接受本品治療的患者中，2例(0.3％)發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉，1例為CTCAE2級，CTCAE3級為1例。至發(fā)生的時間分別為1.51個月和9.13個月，持續(xù)的中位時間為0.13個月(范圍:0.03-0.39個月)?；颊呶词褂闷べ|(zhì)類固醇治療，已緩解。 免疫相關(guān)性胃炎 在接受本品單藥治療的患者中，2例(0.3％)發(fā)生免疫相關(guān)性胃炎，2例為CTCAE3級，至發(fā)生的時間分別為4.17個月和16.07個月，持續(xù)的時間分別為13.90個月和1.97個月。2例患者暫停本品治療。 1例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量100.0mg/日，給藥持續(xù)時間為0.43個月，已緩解，至緩解的時間為1.35個月。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品治療的患者中，共3例(0.5％)發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，其中CTCAE3級為2例(0.3％), CTCAE5級為1例(0.2％). 至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為0.76個月(范圍:0.69-2.99個月)，持續(xù)的中位時間是1.91個月(范圍:0.72-3.06個月)。2例(0.3％)患者永久停止本品治療，1例(0.2％)患者暫停本品治療。 3例患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:48.0-200.0mg/日)，中位給藥持續(xù)時間為0.23個月(范圍:0.03-3.06個月)。3例患者中1例患者病情緩解(33.3％)，至緩解的時間是0.36個月 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌毒性 甲狀腺功能減退 至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間是2.07個月(范圍:0.66-13.57個月)，持續(xù)的中位時間是5.14個月(范圍:0.36-23.69個月)。7例(1.1％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。105例中84例(80.0％)接受甲狀腺激素替代治療。47.6％(50/105)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為2.65個月(范圍:0.46-15.05個月) 甲狀腺功能亢進(jìn) 在接受本品治療的患者中,共105例(15.8％)發(fā)生甲狀腺功能減退，其中CTCAE1級為31例(4.7％)，CTCAE2級為73例(11.0％)，CTCAE3級為1例(0.2％)。 在接受本品治療的患者中,共88例(13.2％)發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中CTCAE1級為65例(9.8％),CTCAE2級為23例(3.5％)。 至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時間是0.72個月(范圍:0.56-10.48個月)，持續(xù)的中位時間是1.41個月(范圍:0.26-16.23個月)。8例(1.2％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。88例中16例(18.2％)患者接受抗甲狀腺藥物治療。88.6％(78/88)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.36個月(范圍:0.26-4.17個月)。 甲狀腺炎 在接受本品治療的患者中，共7例(1.1％)發(fā)生甲狀腺炎，其中CTCAE1級為3例(0.5％)， CTCAE2級為4例(0.6％)。 至甲狀腺炎發(fā)生的中位時間是0.76個月(范圍:0.33-2.07個月)，持續(xù)的中位時間是2.12個月(范圍:0.69-20.34個月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。7例患者均未使用皮質(zhì)類固醇治療，57.1％(4/7)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.28個月(范圍:0.76-2.79個月) 免疫相關(guān)性高血糖癥 在接受本品治療的患者中，共21例(3.2％)發(fā)生高血糖癥，其中CTCAE1級為20例(3.0％), CTCAE3級為1例(0.2％)。 至高血糖癥發(fā)生的中位時間是1.94個月(范圍:0.26-9.92個月)，持續(xù)的中位時間是0.74個月(范圍:0.07-17.38個月)。1例(0.2％)患者永久停用本品，無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。76.2％(16/21)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.72個月(范圍:0.13-2.89個月)。 免疫相關(guān)性1型糖尿病 在接受本品治療的患者中，發(fā)生1例1型糖尿病(0.2％，CTCAE3級)，至發(fā)生時間為4.83個月，持續(xù)時間為16.23個月。該例受試者暫停本品治療，未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解，至緩解的時間為0.85個月。 免疫相關(guān)性1型糖尿病 在接受本品治療的患者中，發(fā)生1例1型糖尿病(0.2％，CTCAE3級)，至發(fā)生時間為4.83個月，持續(xù)時間為16.23個月。該例受試者暫停本品治療，未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解，至緩解的時間為0.85個月。 垂體炎 在接受本品治療的患者中，發(fā)生3例(0.5％)垂體炎，其中CTCAE2級為1例(0.2％)，CTCAE 3級為1例(0.2％)，CTCAE4級為1例(0.2％)。至垂體炎發(fā)生的中位時間為11.99個月(范圍: 4.76-12.12個月)。持續(xù)的中位時間為4.53個月(范圍:1.64-8.71個月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，1例(0.2％)患者永久停用本品治療。3例患者均未使用高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)治療。33.3％(1/3)的患者發(fā)生緩解，至緩解時間為0.53個月。 垂體功能減退 在接受本品治療的患者中，共5例(0.8％)發(fā)生垂體功能減退，其中CTCAE1級2例(0.3％)， CTCAE2級2例(0.3％)，CTCAE3級為1例(0.2％)。至發(fā)生的中位時間是7.59個月(范圍:0.76- 13.11個月)，持續(xù)的中位時間是8.21個月(范圍:0.66-12.85個月)。2例(0.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。5例患者均未使用高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)治療。20.0％(1/5)的患者病情緩解，至緩解的時間為0.66個月。 腎上腺功能不全 在接受本品治療的患者中，共發(fā)生5例(0.8％)腎上腺功能不全，其中CTCAE1級為2例(0.3％)， CTCAE2級為1例(0.2％)，CTCAE3級為2例(0.3％) 至發(fā)生的中位時間是2.92個月(范圍:2.56-10.48個月)，持續(xù)的中位時間是6.01個月(范圍:0.79-12.88個月)。2例(0.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。5例患者中3例(60.0％)接受皮質(zhì)類固醇治療，60％(3/5)的患者病情緩解，至緩解的中位時間是0.30個月(范圍:0.13-0.79個月)。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 30例(4.5％)，CTCAE2級為34例(5.1％)，CTCAE3級為8例(1.2％)。 至免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時間為1.02個月(范圍:0.03-16.13個月)，持續(xù)的中位時間是2.12個月(范圍:0.03-21.26個月)。6例(0.9％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。9例接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:45.0-133.3mg/日)，中位給藥持續(xù)時間為0.07個月(范圍:0.03-0.62個月)。73.6％(53/72)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.79個月(范圍:0.03-9.00個月)。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品治療的患者中，共8例(1.2％)發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中CTCAE2級為2例(0.3％)， CTCAE3級為4例(0.6％)，CTCAE4級為1例(0.2％)，CTCAE5級為1例(0.2％) 至心肌炎發(fā)生的中位時間是0.71個月(范圍:0.10-2.30個月)，持續(xù)的中位時間是6.31個月(范圍:1.54-17.94個月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，6例(0.9％)患者永久停止本品治療。5例患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，給藥中位起始劑量為600.0mg/日(范圍:60.0-1250.0mg/日)，中位給藥持續(xù)時間為0.56個月(范圍:0.13-1.71個月)。50.0％(4/8)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.54個月(范圍:0.33-1.15個月)。 免疫相關(guān)性胰腺毒性 在接受本品治療的患者中共21例(3.2％)發(fā)生胰腺相關(guān)毒性:3例(0.5％)發(fā)生胰腺炎，17例(2.6％)出現(xiàn)脂肪酶升高，19例(2.9％)出現(xiàn)淀粉酶升高。其中CTCAE1級3例(0.5％),CTCAE2級9例(1.4％)， CTCAE3級9例(1.4％)。在接受本品治療的患者中，共72例(10.8％)發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中CTCAE級為至發(fā)生免疫相關(guān)性胰腺毒性的中位時間是2.79個月(范圍:0.66-16.56個月)，持續(xù)的中位時間是1.41個月(范圍:0.07-15.08個月)。6例(0.9％)患者暫停本品治療，4例(0.6％)患者永久停止本品治療。 3例接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:40.0-75.0mg/日)，中位給藥持續(xù)時間為0.26個月(范圍:0.03-1.91個月)。90.5％(19/21)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.85個月(范圍:0.10-4.86個月)。 免疫相關(guān)性腎毒性 在接受本品治療的患者中，1例患者發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎(0.2％，CTCAE4級)，至發(fā)生的時間為0.49個月，持續(xù)的時間是0.79個月，該患者永久停止本品治療。接受了高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為625.0mg/日，給藥持續(xù)時間為0.79個月，患者已緩解，至緩解時間為0.23個月。 免疫相關(guān)性血小板減少癥 在接受本品治療的患者中，共8例(1.2％)發(fā)生免疫相關(guān)性血小板減少癥，其中CTCAE2級為1例(0.2％)，CTCAE3級為4例(0.6％)，CTCAE4級為3例(0.5％) 至免疫相關(guān)性血小板減少癥發(fā)生的中位時間是0.67個月(范圍:0.26-19.38個月)，持續(xù)的中位時間是0.36個月(范圍:0.13-5.65個月)。5例(0.8％)患者暫停本品治療，2例(0.3％)患者永久停止本品治療。1例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為50.0mg/日，給藥持續(xù)時間為0.23個月。87.5％(7/8)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.26個月(范圍:0.07-2.53個月)。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 貧血:共6例(0.9％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性貧血，均為CTCAE3級。至發(fā)生的中位時間為0.81.個月(范圍0.66-3.35個月)。中位持續(xù)時間為2.50個月(范圍:0.36-13.80個月)。3例(0.5％)患者暫停本品治療，1例(0.2％)患者永久停用本品。無患者接受皮質(zhì)類固醇治療，50.0％(3/6)的患者已緩解， 至緩解的中位時間為0.79個月(范圍:0.26-10.87個月). 骨髓抑制:發(fā)生1例(0.2％)骨髓抑制，為CTCAE3級，至發(fā)生時間為2.20個月，患者永久停用 本品，未接受皮質(zhì)類固醇治療，轉(zhuǎn)歸不詳。 免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性:共5例(0.8％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性骨骼肌肉毒性，3例(0.5％)患者 發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，其中CTCAE1級為2例(0.3％)，CTCAE3級為1例(0.2％):1例(0.2％) 患者骨關(guān)節(jié)炎，為CTCAE2級;1例(0.2％)患者關(guān)節(jié)痛，為CTCAE1級。至發(fā)生的中位時間為2.30個月(范圍0.23-3.65個月)，中位持續(xù)時間為2,94個月(范圍:1.41~8.31個月)。1例(0.2％)肌炎患者暫停本品治療，1例(0.2％)肌炎患者永久停用本品。3例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)治療，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:50.0-1250.0mg/日)，中位給藥持續(xù)時間為0.53個月(范圍:0.13-0.92個月)。80％(4/5)患者疾病緩解，至緩解的中位時間為1.73個月(范圍:0.33-2.79個月)。 免疫相關(guān)神經(jīng)毒性:發(fā)生1例(0.2％)運(yùn)動神經(jīng)元疾病，為CTCAE3級，至發(fā)生時間為2.73個月， 接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)治療，未緩解。其他神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)包括1例(0.2％)患者發(fā)生頭暈、頭痛、視物模糊、嗜睡、記憶受損、認(rèn)知障礙、震顫，1例(0.2％)患者發(fā)生面部歪扭。 免疫相關(guān)性眼毒性:共發(fā)生2例(0.3％)結(jié)膜炎，1例(0.2％)為CTCAE1級，1例(0.2％)為 CTCAE2級，至發(fā)生時間分別為2.30個月和1.02個月，2例患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解，至緩解時間分別為1.18個月和0.30個月。發(fā)生1例(0.2％)視物模糊，為CTCAE2級，至發(fā)生時間為1.35個月，患者未接受高劑量皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)治療，已緩解，至緩解的時間為0.33個月。 免疫相關(guān)性口腔黏膜炎及口腔感染:發(fā)生1例(0.2％)口腔黏膜炎，為CTCAE1級，至發(fā)生時間為1.22個月，持續(xù)15.47個月，未接受皮質(zhì)類固醇治療，未緩解;發(fā)生1例(0.2％)口腔潰瘍，為CTCAE2級，至發(fā)生時間為0.23個月，持續(xù)0.36個月，未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解;發(fā)生1例(0.2％)口腔感染，為CTCAE2級，至發(fā)生時間為0.89個月，持續(xù)1.12個月，接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解。 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的(≤1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)如下: 血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征; 心臟器官疾病:心包炎、心肌梗死: 眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradadisease)、角膜炎; 免疫系統(tǒng)疾病:實體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病: 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barrésyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹): 皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJS):、中毒性表皮壞死松解癥(ToxicEpidermalNecrolysis，TEN)、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎; 血液及淋巴系統(tǒng)疾病:溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受艾帕洛利托沃瑞利單抗治療的666例患者中，共55例(8.3％)發(fā)生研究者判定的輸液相關(guān)反應(yīng)，其中CTCAE1級為20例(3.0％)，CTCAE2級為26例(3.9％)，CTCAE3級為7例(1.1％)， CTCAE4級為2例(0.3％)。3例(0.5％)患者暫停本品治療，9例(1.4％)患者永久停止本品治療。 所有發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的患者中，30例(54.5％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，18例(32.7％)患者接受高劑量的皮質(zhì)類固醇(≥40mg/日強(qiáng)的松等效劑量)治療?？呻S訪患者轉(zhuǎn)歸全部為痊愈/恢復(fù)。在發(fā)生輸液反應(yīng)的55例患者中，有54例患者進(jìn)行了免疫原性評價，ADA陽性患者41例，ADA陰性患者13例， ADA陽性患者出現(xiàn)的輸液反應(yīng)，按照常規(guī)輸液反應(yīng)的治療方式可以痊愈/恢復(fù)，不需采取特殊處理，在后續(xù)臨床試驗中將繼續(xù)觀察免疫原性對輸液反應(yīng)的影響。 免疫原性 所有治療用蛋白類藥物均可能在體內(nèi)誘發(fā)免疫原性。針對產(chǎn)品產(chǎn)生的抗藥抗體(ADA)的發(fā)生率受檢測方法靈敏度、特異性、藥物耐受水平、樣本處理方法、樣本采集時間、藥物合用及疾病狀況等多種因素的影響，特別是不同檢測方法靈敏度的差異對ADA的發(fā)生率影響顯著。因此，比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。 在兩項接受本品單藥治療的臨床試驗(QL1706-102和QL1706-206)中，182例宮頸癌患者接受 5mg/kg每3周一次靜脈輸注本品后，艾帕洛利單抗抗藥抗體(ADA)的陽性率為33.5％(61/182):托沃瑞利單抗ADA的陽性率為34.1％(62/182)。綜合ADA對療效、安全性的分析以及群體藥代動力學(xué)和暴露-效應(yīng)研究結(jié)果，艾帕洛利單抗的ADA和托沃瑞利單抗的ADA對本品有效性和安全性無影響。

禁忌

對本說明書[成份]項下的活性成份和輔料過敏反應(yīng)的患者禁用。

注意事項

免疫相關(guān)不良反應(yīng) 發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及多個組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停本品使用(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予1~2mg/kg/日強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤I級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮皮質(zhì)類固醇治療后惡化或無改善，則應(yīng)增加 非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外內(nèi)分泌疾病)，末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)未改善到0~1級(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/日強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎報告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、呼吸急促、胸部不適、咳嗽、發(fā)熱及缺氧等，以及影像學(xué)異常改變(例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤)。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級免疫相關(guān)性肺炎時應(yīng)暫停本品治療，發(fā)生3級、4級免疫相關(guān)性肺炎時應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性胃腸道毒性 接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性胃炎、腹瀉及結(jié)腸炎的報告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有免疫相關(guān)性胃炎、結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹瀉、腹痛、腹部不適、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停本品治療，4級或復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎應(yīng)永久停藥(參見[用法用量])。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險，必要時行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。 免疫相關(guān)性肝炎 接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎的報告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。3級和4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止本品治療。(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 已經(jīng)在本品中觀察到重度內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎、垂體炎(包括垂體功能減退)、腎上腺功能不全(包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全)、糖尿病(參見[不良反應(yīng)])。 應(yīng)監(jiān)測患者是否有內(nèi)分泌疾病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能和垂體功能改變(治療開始時、治療過程中定期以及臨床評估提示需要時)?；颊呖赡艹霈F(xiàn)疲乏、頭痛、發(fā)熱、精神狀態(tài)改變、食欲減退、惡心和嘔吐，或可能類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。 甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能減退 在接受本品治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2級或3-4級甲狀腺功能減退和癥狀性2-4級甲狀腺亢進(jìn),應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。 如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委?高血糖癥及1型糖尿病 在接受本品治療的患者中有高血糖癥或糖尿病的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的1型糖尿病，應(yīng)暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級糖尿病，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量]). 高血糖癥及1型糖尿病 在接受本品治療的患者中有高血糖癥或糖尿病的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的1型糖尿病， 應(yīng)暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級糖尿病，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。 垂體炎 在接受本品治療的患者中有垂體炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。 腎上腺功能不全 在接受本品治療的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報告(參見[不良反應(yīng)])，主要表現(xiàn)為各式皮疹及皮膚瘙癢。應(yīng)監(jiān)測患者的重度皮膚不良反應(yīng)，并應(yīng)排除其他病因。對1級或2級皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹、疑似SJS或TEN時應(yīng)暫停本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部或全身皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診SJS或TEN時應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性心肌炎 接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因并排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級心肌炎時，應(yīng)暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復(fù)至0-1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎的患者應(yīng)永久停藥，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等(參見[用法用量]). 免疫相關(guān)性胰腺毒性 接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相關(guān)性胰腺炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對脂肪酶和淀粉酶(治療開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時)及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行定期監(jiān)測。發(fā)生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級或3級胰腺炎時，應(yīng)暫停本品治療。發(fā)生4級胰腺炎或任何級別復(fù)發(fā)的胰腺炎時，應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腎毒性 接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)在定期(每個月)監(jiān)測 腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2級血肌酐升高應(yīng)暫停本品治療。3級或4級血肌酐升高應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 此外，在接受本品單藥治療的患者中報告了其他有臨床意義的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，包括貧血、血小板減少癥、骨骼肌肉毒性、其他血液毒性、結(jié)膜炎、口腔粘膜炎。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也 對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，除非表1另有規(guī)定，首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療，需要時給予皮質(zhì)類固醇治療，對于任何復(fù)發(fā)性3級和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外內(nèi)分泌疾病)和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。 應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)提示有ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀(如呼吸困難，低氧血癥，可伴有咳嗽和低熱，胸部X線/CT示彌漫陰影)。確診患有ILD/非感染性肺炎的患者應(yīng)立即中斷本品治療，并及時給予支持性治療，如果沒有發(fā)現(xiàn)其他ILD/非感染性肺炎的潛在病因，則應(yīng)永久停藥(參見[用法用量])。 異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥 報告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。 在抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時進(jìn)行干預(yù)。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用本品治療的獲益與風(fēng)險。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受本品治療的患者中有重度輸液反應(yīng)的報告，包括超敏反應(yīng)和過敏性休克。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、瘙癢、皮疹、低血壓和低氧血癥等。對于發(fā)生1級輸液反應(yīng)的患者，在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受本品治療。發(fā)生2級輸液反應(yīng)者，可降低滴速或暫停給藥，可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)時可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。發(fā)生3級及以上輸液相關(guān)反應(yīng)時須立即停止輸液并永久停止本品治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?參見[用法用量])。 對駕駛和機(jī)械操作能力的影響 尚未開展過對駕駛和機(jī)械操作能力的影響研究。本品有乏力的不良反應(yīng)，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。 配伍禁忌 在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)?；诒酒返淖饔脵C(jī)制及藥理毒理研究數(shù)據(jù)(參見[藥理毒理])， 除非臨床獲益大于風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后6個月內(nèi)采取有效避孕措施。 生育力 尚未進(jìn)行本品對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下患者中的安全性與療效。

老年用藥

本品目前臨床試驗中>65歲的老年患者占所有患者數(shù)的14.3％(95/666)，未在老年患者中觀察 到明顯的安全性差異。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為72.6％和78.3％，其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為27.4％和25.0％，導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.7％和18.7％，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.4％和6.5％。臨床試驗中也沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。 根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡對本品的藥代動力學(xué)無顯著影響。建議老年患者在醫(yī)生指導(dǎo)下使用;如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

本品由抗PD-1的艾帕洛利單抗和抗CTLA-4的托沃瑞利單抗組成，尚未進(jìn)行與其它藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因為單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP450)酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對藥物代謝酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)。 考慮全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑干擾本品藥效學(xué)活性可能性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項])。

藥物過量

本品在臨床研究中應(yīng)用的最高劑量為10mg/kg，尚未報告過藥物過量的病例。若出現(xiàn)藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)的癥狀和體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

臨床藥理

T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞活性，是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 作用機(jī)制 本品由靶向人PD-1的艾帕洛利單抗與靶向人CTLA-4的托沃瑞利單抗組成，可同時特異性地結(jié)合PD-1和CTLA-4受體，阻斷PD-1與PD-L1以及CTLA-4與B7-1/B7-2兩條免疫檢查點(diǎn)信號通路，同時解除兩條通路對T淋巴細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)其功能活性和抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的。 托沃瑞利單抗阻斷CTLA-4也能殺傷腫瘤部位的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤部位的效應(yīng)T細(xì)胞/調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例增加，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 藥效學(xué) 本品以0.3-10mg/kg(每3周給藥一次)的劑量靜脈輸注給予晚期惡性腫瘤患者后，可在整個給藥間隔內(nèi)維持外周血中PD-1/CTLA-4受體占有飽和。 藥代動力學(xué) 本品的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于8項臨床研究，其中840例晚期惡性腫瘤患者納入群體藥代動力學(xué)分析。結(jié)果表明，本品以0.3-10mg/kg(每3周給藥一次)的劑量靜脈輸注給予晚期惡性腫瘤患者后，其中所含的艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗在人體內(nèi)呈線性藥代動力學(xué)特征，藥物的暴露隨給藥劑量的增加呈線性增加。本品每3周一次給藥，艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗分別在第7次、第2次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)?；谌后w藥代動力學(xué)分析，艾帕洛利單抗穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)產(chǎn)生約1.9倍蓄積，托沃瑞利單抗基本無蓄積。本品輸注給藥后，艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗在人體的血藥濃度自輸注開始后逐漸升高并在輸注結(jié)束后達(dá)峰，隨后緩慢降低。 吸收 本品采用靜脈輸注方式給藥，因此吸收迅速且完全。 分布 本品所含的艾帕洛利單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積平均值為4.27L(CV:37.07％)，托沃瑞利單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積平均值為2.92L(CV:34.78％) 消除 艾帕洛利單抗的穩(wěn)態(tài)半衰期均值為17.5天(CV:31.68％)，穩(wěn)態(tài)清除率均值為0.24L/天(CV: 34.21％)。托沃瑞利單抗的穩(wěn)態(tài)半衰期均值為6.2天(CV:34.56％)，穩(wěn)態(tài)清除率均值為0.48L/天(CV:42.85％)。根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，在5mg/kg(每3周給藥一次)給藥方案下，未觀察到年齡、性別、體重、白蛋白、腫瘤負(fù)荷、腫瘤類型、血小板計數(shù)和肌酐清除率等對艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗的暴露量存在顯著影響。 特殊人群藥代動力學(xué) 兒童與青少年 本品尚無獨(dú)立的兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據(jù)?；谌后w藥代動力學(xué)分析，未有證據(jù)表明體重(35kg-108kg)對本品的藥代動力學(xué)產(chǎn)生臨床意義的影響。 腎損害 本品尚無獨(dú)立的腎功能受損患者的臨床試驗數(shù)據(jù)?；谌后w藥代動力學(xué)結(jié)果，輕度和中度腎功能受損患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 肝損害 本品尚無獨(dú)立的肝功能損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)。基于群體藥代動力學(xué)研究結(jié)果，輕度肝功能受損患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 遺傳藥理學(xué) 本品未開展遺傳藥理學(xué)相關(guān)研究。本品的主要消除途徑是蛋白分解代謝，預(yù)計不會受到遺傳方面的影響。

臨床試驗

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌 QL1706-206研究是一項在中國開展的單臂、開放、多中心的II期臨床研究，評價艾帕洛利托沃瑞利單抗單藥在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的有效性和安全性。入組經(jīng)過至少一線含鉑標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的宮頸癌患者，肝腎功能正常或輕度異常，ECOG評分≤1分;排除了既往接受過任何免疫檢查點(diǎn)或免疫細(xì)胞 治療的患者，以及存在活動性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或活動性丙型肝炎病毒HCV感染的患者。 患者接受本品5mg/kg靜脈輸注，每3周1次，直至研究者判斷疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。在首次研究藥物治療后受試者每6周進(jìn)行一次腫瘤影像學(xué)療效評估，直至48周，之后每12周進(jìn)行一次。 本研究的主要療效終點(diǎn)是由獨(dú)立影像評估委員會(IRC)根據(jù)RECISTv1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點(diǎn)是由研究者評估的ORR、IRC和研究者評估的疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時間(DoR)、無進(jìn)展生存期(PFS)，以及總生存期(OS)。 本研究共入組148例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，接受5mg/kg每3周1次本品單藥治療，1例患者不滿足宮頸癌復(fù)發(fā)難治定義(含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療治療有效且接受治療>4周期之后出現(xiàn)影像學(xué)檢查確認(rèn)的疾病進(jìn)展;在接受含鉑類藥物新輔助或輔助化療期間或結(jié)束后(>4周期)6個月內(nèi)出現(xiàn)影像學(xué)檢查確認(rèn)的疾病 進(jìn)展)，最終納入全分析集(FAS)人群的有147例患者。患者的基線特征為:中位年齡為53歲(范圍:28-79歲)，患者的ECOG體力狀態(tài)評分0和1占比分別為26.5％和73.5％。89.1％為鱗癌，6.1％為腺鱗癌，4.8％為腺癌。所有患者入組時既往均接受過一線含鉑雙藥化療治療，既往接受過至少二線系統(tǒng)性 治療的患者占37.4％，既往使用過貝伐珠單抗的患者占39.5％，既往接受過放療的患者占91.2％?；€PD-L1陽性(綜合陽性評分[CPS]≥1)的患者占70.7％，PD-L1陰性(綜合陽性評分[CPS]<1)的患者 占29.3％。 截止2023年10月28日，中位隨訪時間為17.5個月，最后一位入組患者完成了12.0個月隨訪，關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表4。 本試驗?zāi)[瘤組織中PD-L1表達(dá)狀態(tài)基于中心實驗室PD-L1IHC檢測結(jié)果，檢測試劑盒為“抗PD-LI抗體檢測試劑(免疫組織化學(xué)法)VENTANAPD-LI(SP263)Assay”。按照腫瘤組織中PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析:在147例患者中，104例患者基線PD-L1陽性(CPS≥1)，IRC根據(jù)RECISTv1.1評估的經(jīng)確認(rèn)的ORR為36.5％(38/104，95％CI:27.3，46.6);43例患者基線PD-L1陰性(CPS<1)，ORR為25.6％(11/43，95％CI:13.5，41.2)。 本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗?zāi)芊褡C實艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液治療臨床獲益。

藥理毒理

藥理作用 PD-1和CTLA4是主要的抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，可天然抑制T細(xì)胞活性，并在維持自身耐受性中發(fā)揮重要作用。PD-1受體主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)表達(dá)于活化的CD4+和CD8XxXT細(xì)胞表面。與其配體B7.1、B7.2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞活性，是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗是一種組合抗體，兩種組分抗huPD-1(抗PD-1組分:IgG4)和抗 huCTLA-4(抗CTLA-4組分;IgG1)以約2:1的固定比例表達(dá)，可特異性靶向并同時阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7之間的結(jié)合，激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。 毒理研究 遺傳毒性 艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗尚未開展遺傳毒性研究。 生殖毒性 艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗尚未開展生殖毒性研究。食蟹猴4周重復(fù)給藥毒性試驗中，艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響。食蟹猴13周重復(fù)給藥毒性試驗中，艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗在15、50、100mg/kg劑量下均可見卵巢、輸卵管、子宮、陰道、附睪、前列腺炎癥、單核細(xì)胞浸潤或變性。 文獻(xiàn)資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個主要功能是維持妊娠母體對胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報道。妊娠食蟹猴給予CTLA-4單抗(伊匹木單抗)可見劑量相關(guān)的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)(相應(yīng)較輕的出生體重)增加以及胎仔死亡率增加;幼仔可見泌尿生殖系統(tǒng)畸形。轉(zhuǎn)基因CTLA-4雜合子(CTLA-4XxX/-)小鼠可正常生存并產(chǎn)下健康的CTLA-4XxX/-的子代。CTLA-4XxX/-雜合子小鼠交配后也可產(chǎn)下CTLA-4基因缺陷子代(CTLA-4-/-純合子)，CTLA-4-/-子代小鼠出生時健康，但在3周齡時可見多器官淋巴增生癥狀，在3-4周齡時全部死亡，均伴有嚴(yán)重的淋巴增生和多種器官組織損壞。 基于艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗的作用機(jī)制，胎兒暴露于艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險，可能增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風(fēng)險。 致癌性 艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗尚未開展致癌性研究。 其他毒性 文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

貯藏

2-8℃，避光保存和運(yùn)輸，避免凍結(jié)，避免劇烈振蕩。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝，1瓶/盒。

有效期

18個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00722024

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字S20240044 本品為附條件批準(zhǔn)上市。

上市許可持有人

名稱:齊魯制藥有限公司 注冊地址:山東省濟(jì)南市高新區(qū)新濼大街317號 郵政編碼:250100 電話號碼:400-127-7799 傳真號碼:0531-83126288 網(wǎng)址:www.qilu-pharma.com

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企業(yè)名稱:齊魯制藥有限公司 生產(chǎn)地址:山東省濟(jì)南市高新區(qū)旅游路8888號 郵政編碼:250100 電話號碼:400-127-7799 傳真號碼:0531-83126288 網(wǎng)址:www.qilu-pharma.com