藥品名稱

通用名稱:德谷門冬雙胰島素注射液
英文名稱:InsulinDegludecandInsulinAspartInjection 商品名稱:諾和佳

成份

活性成分：德谷胰島素和門冬胰島素（采用重組DNA技術(shù)，利用釀酒酵母制成）。1mL溶液含有100單位德谷胰島素和門冬胰島素，其比值為70/30（相當(dāng)于2.56mg德谷胰島素和1.05mg門冬胰島素）。每支預(yù)填充注射筆裝有3mL溶液，含有300單位德谷胰島素和門冬胰島素。德谷胰島素化學(xué)名稱：賴氨酸B29(Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰)去(B30)人胰島素。 德谷胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C274H411N65O81S6 分子量：6103.97 門冬胰島素化學(xué)名稱：AspB28人胰島素 門冬胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C256H381N65O79S6 分子量：5825.63 輔料：甘油、間甲酚、苯酚、氯化鈉、醋酸鋅、鹽酸（用于調(diào)節(jié)pH值）、氫氧化鈉（用于調(diào)節(jié)pH值）、注射用水。

適應(yīng)癥

用于治療成人2型糖尿病。

用法用量

用量 本品為可溶性胰島素產(chǎn)品，含有基礎(chǔ)德谷胰島素和速效餐時(shí)門冬胰島素。 德谷門冬雙胰島素可隨主餐每日一次或每日兩次給藥。在進(jìn)行每日一次給藥時(shí)，如需要，可改變給藥時(shí)間，只要本品隨最大一餐給藥即可。 包括德谷門冬雙胰島素在內(nèi)，胰島素類似物的效價(jià)均以單位表示。一（1）單位本品相當(dāng)于1國際單位人胰島素、1單位甘精胰島素、1單位地特胰島素或1單位雙相門冬胰島素。 本品可單獨(dú)給藥，也可與口服抗糖尿病藥物聯(lián)合使用，或與餐時(shí)胰島素聯(lián)合使用（參見臨床試驗(yàn)）。 德谷門冬雙胰島素應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體需要給藥。建議主要根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整劑量。 如果患者的體力活動(dòng)增多、常規(guī)飲食改變或伴隨其他疾病，則需調(diào)整劑量。 給藥時(shí)間的靈活性 德谷門冬雙胰島素可靈活變動(dòng)胰島素的給藥時(shí)間，只要隨主餐給藥即可。 如果忘記給藥，建議在當(dāng)天下一次主餐時(shí)補(bǔ)充漏掉的劑量，此后恢復(fù)平時(shí)的給藥方案。患者不得為了彌補(bǔ)遺漏劑量而進(jìn)行額外給藥。 起始治療 推薦的每日總起始劑量為10單位，餐時(shí)給藥，隨后進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整。 從其他胰島素藥品的轉(zhuǎn)換使用 改用本品期間及后續(xù)數(shù)周內(nèi)建議密切監(jiān)測血糖?？赡苄枰{(diào)整聯(lián)合使用的速效或短效胰島素藥品或其他伴隨的抗糖尿病治療藥物的劑量和給藥時(shí)間。 從每日一次基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療進(jìn)行轉(zhuǎn)換的患者，可等劑量轉(zhuǎn)換為每日一次德谷門冬雙胰島素，其總劑量與患者此前每日胰島素總劑量相同。 從每日一次以上基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療進(jìn)行轉(zhuǎn)換的患者，可等劑量轉(zhuǎn)換為每日兩次德谷門冬雙胰島素，其總劑量與患者此前每日胰島素總劑量相同。 患者從基礎(chǔ)/餐時(shí)胰島素治療轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素治療，則劑量的轉(zhuǎn)換需要基于個(gè)體需要進(jìn)行。通?；颊咭韵嗤瑔挝粩?shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量開始治療。 特殊人群 老年患者（≥65歲） 老年患者可使用本品。應(yīng)強(qiáng)化血糖監(jiān)測，并進(jìn)行個(gè)體化的胰島素劑量調(diào)整（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。 腎功能和肝功能損害 德谷門冬雙胰島素可用于腎功能損害和肝功能損害的患者。應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，并進(jìn)行個(gè)體化的胰島素劑量調(diào)整（參見藥代動(dòng)力學(xué)）。 給藥方法 本品僅供皮下注射使用。 本品不得靜脈注射給藥，靜脈注射給藥可能引起嚴(yán)重低血糖。 本品不得肌肉注射，肌肉注射給藥可能改變藥物吸收。 本品不得在胰島素輸注泵中使用。 不得使用注射器從預(yù)填充注射筆的筆芯吸取本品進(jìn)行注射給藥。 德谷門冬雙胰島素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位應(yīng)始終在相同區(qū)域內(nèi)輪換，以降低脂肪代謝障礙的風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)指示患者始終使用新的針頭。胰島素注射筆針頭的重復(fù)使用會(huì)增加針頭堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，這可以導(dǎo)致給藥劑量不足或用藥過量。如果針頭堵塞，患者應(yīng)按照隨附的包裝說明書中的使用說明進(jìn)行處理（參見使用、操作和處理說明）。 本品裝于預(yù)填充注射筆（暢充?）內(nèi)，與諾和針?注射針頭配合使用。100U/mL預(yù)填充注射筆每次注射可提供1-80單位本品，最小劑量單位調(diào)整為1單位。 使用、操作和處理說明 預(yù)填充注射筆僅供一人專用。預(yù)填充注射筆不得再灌裝。 如注射液不呈澄清和無色，切勿使用。 本品冷凍后不得使用。 每次應(yīng)使用新針頭。針頭不得重復(fù)使用。每次注射后，患者應(yīng)丟棄針頭。 如針頭堵塞，患者應(yīng)按照隨附的包裝說明書中的使用說明進(jìn)行處理。 按照當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)對(duì)廢棄物進(jìn)行處置。 該預(yù)填充注射筆（暢充?）應(yīng)與諾和針?配合使用。 詳細(xì)的使用說明請(qǐng)參見操作指南。 德谷門冬雙胰島素100單位/mL預(yù)填充注射筆（暢充）操作指南 在使用暢充預(yù)填充注射筆之前，請(qǐng)仔細(xì)閱讀該操作指南。 如未認(rèn)真遵守指南，則所注射的胰島素可能或多或少，導(dǎo)致血糖水平過高或過低。 如醫(yī)生或護(hù)士未提供適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，切勿使用注射筆。 開始注射前，請(qǐng)先仔細(xì)檢查注射筆，確保筆內(nèi)含有德谷門冬雙胰島素100單位/mL，再閱讀下列圖解，以了解注射筆的不同部位及針頭。 如果您為盲人或視力不佳，不能閱讀注射筆上的劑量計(jì)數(shù)器，在無他人的幫助下，請(qǐng)勿使用該注射筆。請(qǐng)向視力良好且受過暢充?預(yù)填充注射筆使用培訓(xùn)的人員尋求幫助。 該注射筆為劑量調(diào)撥型預(yù)填充胰島素注射筆，含有300單位胰島素。每次注射時(shí)，最多可以選擇80單位胰島素，最小調(diào)節(jié)劑量為1單位。該注射筆與諾和針?配套使用。 ▲重要信息 請(qǐng)?zhí)貏e注意這些信息，因?yàn)檫@對(duì)正確使用注射筆非常重要。 1.準(zhǔn)備注射筆 ?檢查注射筆標(biāo)簽上的名稱和規(guī)格，確保筆內(nèi)含有德谷門冬雙胰島素100單位/mL。如您注射多種類型的胰島素，該操作特別重要。如您注射了錯(cuò)誤的胰島素，則血糖水平可能變得過高或過低。 ?拔下筆帽。 ?檢查筆內(nèi)的胰島素是否透明、無色。 仔細(xì)檢查胰島素顯示窗。如果胰島素看似渾濁，切勿使用該注射筆。 ?取一個(gè)新針頭，撕下保護(hù)片。 ?將針頭徑直推到注射筆上，轉(zhuǎn)到針頭，直至針頭旋緊。 ?拔下外針帽，放好供稍后使用。注射完畢后，需要使用該外針帽從注射筆上正確地取下針頭。 ?拔下內(nèi)針帽并扔掉。 如果試著重新套上內(nèi)針帽，可能會(huì)被針頭意外刺傷。 針尖可能會(huì)出現(xiàn)一滴胰島素。這屬于正常現(xiàn)象，但仍需排除空氣。 ▲每次注射務(wù)必使用一個(gè)新針頭。 這有助于降低污染、感染、胰島素泄露、針頭堵漏和給藥錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。 ▲切勿使用彎曲或損壞的針頭。 2.排除空氣 ?在開始注射前，務(wù)必排除空氣。 這有助于確保注射全部胰島素劑量。 ?轉(zhuǎn)動(dòng)劑量選擇旋鈕，選擇2個(gè)單位的劑量。確保劑量計(jì)數(shù)器顯示2。 ?握住注射筆并使針尖向上。用手輕彈注射筆的頂部數(shù)次，使氣泡上升至注射筆頂部。 ?按住注射推鍵，直至劑量計(jì)數(shù)器回到零位。0必須與劑量指針對(duì)齊。針尖應(yīng)出現(xiàn)一滴胰島素液。 針尖可能留有一個(gè)小氣泡，但該氣泡不會(huì)注入體內(nèi)。 如無液滴流出，重復(fù)步驟2A至2C，最多6次。如仍無液滴流出，請(qǐng)更換針頭，并再次重復(fù)步驟2A至2C。 如未出現(xiàn)液滴，請(qǐng)丟棄該注射筆，使用新的注射筆。 ▲注射前，務(wù)必確保針尖流出一滴藥液。這將確保胰島素流出。 如無藥液滴出，切勿注射任何胰島素，即使劑量計(jì)數(shù)器可以移動(dòng)。這表明針頭堵塞或者損壞。 ▲務(wù)必在注射前檢查是否通暢。如不經(jīng)檢查是否通暢，則所注射的胰島素可能過少或根本未注射胰島素。這可能導(dǎo)致血糖水平過高。

禁忌

對(duì)德谷胰島素、門冬胰島素或本品中任何輔料過敏者。

注意事項(xiàng)

低血糖 漏餐或無計(jì)劃的劇烈體育運(yùn)動(dòng)可能會(huì)引起低血糖。 如果胰島素的給藥劑量遠(yuǎn)高于胰島素的需要量,則可能會(huì)發(fā)生低血糖。（參見藥物相互作用、不良反應(yīng)和藥物過量）。 如患者的血糖控制有極大改善（例如：通過胰島素強(qiáng)化治療）,其低血糖的常見先兆征象可能會(huì)改變,須相應(yīng)告知這些患者。長期糖尿病患者的常見先兆征象可能會(huì)消失。 伴隨疾病，特別是感染和發(fā)熱，通?？稍黾踊颊叩囊葝u素需要量。腎臟、肝臟的伴隨疾病或累及腎上腺、垂體或甲狀腺的疾病，可能需要改變胰島素劑量。 與其他基礎(chǔ)胰島素藥品或胰島素藥品一樣，本品的長效作用可能會(huì)延遲低血糖的恢復(fù)。 高血糖 重度高血糖建議給予速效胰島素。 需使用胰島素的患者如給藥劑量不足和/或終止治療可能會(huì)引起高血糖，并且可能會(huì)引起糖尿病酮癥酸中毒。此外，伴隨疾?。ㄌ貏e是感染）可能會(huì)引起高血糖，從而使胰島素的需要量增加。 通常，高血糖的最初癥狀在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)逐漸出現(xiàn)。這些癥狀包括口渴、尿頻、惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚干燥潮紅、口干、食欲減退以及呼氣丙酮味。在某些情況下，未經(jīng)治療的高血糖事件可能會(huì)引起糖尿病酮癥酸中毒，這可能危及生命。 從其他胰島素藥品改用本品 患者改用不同類型、品牌或生產(chǎn)商的胰島素必須在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)測下進(jìn)行，可能需要更改劑量。 噻唑烷二酮類藥物與胰島素聯(lián)合治療 當(dāng)噻唑烷二酮類藥物與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，已有心力衰竭事件的報(bào)告，特別是具有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。如果考慮噻唑烷二酮類藥物與本品聯(lián)合使用，應(yīng)予以注意。如采用聯(lián)合用藥，應(yīng)觀察患者心力衰竭、體重增加和水腫的體征及癥狀。如發(fā)生心臟癥狀的加重，應(yīng)停止使用噻唑烷二酮類藥物。 眼部異常 胰島素強(qiáng)化治療后，血糖控制突然改善可能會(huì)引發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變暫時(shí)惡化，而血糖控制的長期改善可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。 避免用藥錯(cuò)誤 務(wù)必指導(dǎo)患者在每次注射前檢查胰島素標(biāo)簽，以免不慎將本品與其他胰島素藥品相互混淆。 患者必須確認(rèn)注射筆的劑量計(jì)數(shù)器上調(diào)定的單位。所以，自行注射的患者必須能閱讀注射筆上的劑量計(jì)數(shù)器。務(wù)必指導(dǎo)盲人或視力不佳的患者向其他視力良好并接受過胰島素裝置使用培訓(xùn)的人員獲取幫助。 如果針頭堵塞，患者應(yīng)按照隨附的包裝說明書中的使用說明進(jìn)行處理（參見使用、操作和處理說明）。 低鉀血癥 包括本品在內(nèi)的所有胰島素藥品均會(huì)引起鉀離子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，可能導(dǎo)致低鉀血癥。未經(jīng)治療的低鉀血癥可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（例如使用可降低血鉀的藥物，使用對(duì)血清鉀離子濃度敏感藥物的患者），應(yīng)監(jiān)測鉀離子水平。 鈉 每劑本品含不足1mmol鈉（23mg），即基本上“無鈉”。 運(yùn)動(dòng)員慎用 對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力沒有影響或其影響可忽略。 但是，患者的注意力和反應(yīng)能力可能會(huì)受到低血糖的影響。在這些能力特別重要的情況下（如駕駛汽車或操作機(jī)器時(shí)），可能會(huì)存在風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)告知患者采取預(yù)防措施，以免在駕駛時(shí)發(fā)生低血糖。這對(duì)于低血糖先兆征象已減少或?qū)τ谙日渍飨蟮母兄笔Щ蛘叩脱穷l繁發(fā)作的患者來說尤為重要。這些情況下應(yīng)考慮是否適合駕駛。 配伍禁忌 本藥品不得與任何其他藥品混合。 添加到本品中的物質(zhì)可能導(dǎo)致德谷胰島素和/或門冬胰島素的降解。 本品不得添加到輸注液體中。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 本品在孕婦中尚無任何臨床經(jīng)驗(yàn)。 總的來說，建議在整個(gè)妊娠期間以及備孕時(shí)對(duì)患有糖尿病的孕婦進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制和監(jiān)測。在妊娠初期，對(duì)于胰島素的需要量通常降低，隨后在妊娠中期和晚期增加。分娩后，胰島素的需要量通常很快恢復(fù)到妊娠前的水平值。 哺乳期 尚無哺乳期間使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)。 尚不清楚德谷胰島素和門冬胰島素是否會(huì)分泌到人乳中。母乳喂養(yǎng)的新生兒和嬰兒預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生代謝效應(yīng)。

臨床試驗(yàn)

藥效學(xué)作用 德谷門冬雙胰島素中的兩種成分具有截然不同的藥效學(xué)作用（圖1），產(chǎn)生的作用曲線反映了各成分的作用特征，即餐時(shí)成分門冬胰島素和基礎(chǔ)成分德谷胰島素。 德谷門冬雙胰島素的基礎(chǔ)成分（德谷胰島素）可在皮下注射后形成可溶性多六聚體的儲(chǔ)庫，然后，德谷胰島素從該儲(chǔ)庫被持續(xù)和緩慢地吸收入循環(huán)系統(tǒng)中，從而獲得超長、平穩(wěn)的降糖作用。這一作用在與門冬胰島素組成的復(fù)方制劑中得以保持，且不干擾速效的門冬胰島素單體的作用。 德谷門冬雙胰島素餐時(shí)成分可在注射后迅速起效，以提供餐時(shí)覆蓋，而基礎(chǔ)成分則具有平穩(wěn)的作用特征，以滿足持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素需求。德谷門冬雙胰島素單劑量給藥的作用持續(xù)時(shí)間超過24小時(shí)。 圖1.單劑量藥效學(xué)–平均葡萄糖輸注率曲線–1型糖尿病患者–0.8U/kg德谷門冬雙胰島素–試驗(yàn)3539 德谷門冬雙胰島素的總降糖作用和最大降糖作用隨著劑量的增加而呈線性增加。給藥2–3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 德谷門冬雙胰島素在老年和年輕患者中藥效學(xué)作用無差異。 臨床有效性和安全性 開展了5項(xiàng)為期26周和52周的多國、隨機(jī)、對(duì)照、開放性、治療達(dá)標(biāo)臨床研究，共有1360例糖尿病患者暴露于德谷門冬雙胰島素。在2項(xiàng)2型糖尿病患者的試驗(yàn)中比較了德谷門冬雙胰島素每日一次給藥（q.d.）+口服抗糖尿病藥物（OADs）與甘精胰島素（IGlar）（q.d.）XxXOADs（表1）。在2項(xiàng)2型糖尿病患者的試驗(yàn)中比較了德谷門冬雙胰島素b.i.d.XxXOADs與門冬胰島素30（BIAsp30）b.i.d.XxXOADs（表2）。 當(dāng)治療患者達(dá)標(biāo)時(shí)，在所有研究中均確認(rèn)，在基線至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)HbA1c的變化方面，與所有對(duì)照治療相比，德谷門冬雙胰島素具有非劣效性。 在2項(xiàng)聯(lián)合使用胰島素和OAD治療用于既往未使用過胰島素（起始胰島素治療）和正在使用胰島素治療（強(qiáng)化胰島素治療）的2型糖尿病患者的試驗(yàn)中，證實(shí)與IGlar（按說明書給藥）相比，德谷門冬雙胰島素q.d.可達(dá)到相似的血糖控制（HbA1c）（表1）。因?yàn)榈鹿乳T冬雙胰島素含有速效餐時(shí)胰島素（門冬胰島素），相對(duì)于僅使用基礎(chǔ)胰島素，給藥一餐的餐后血糖控制得到改善；參見表1中的試驗(yàn)結(jié)果。相對(duì)于IGlar，使用德谷門冬雙胰島素治療的患者夜間低血糖（定義為午夜至6a.m.之間發(fā)生，且血漿葡萄糖<3.1mmol/L或患者需要第三方協(xié)助治療的低血糖事件）的發(fā)生率更低（表1）。 在2型糖尿病患者中，相較于BIAsp30b.i.d.，證實(shí)德谷門冬雙胰島素b.i.d.可達(dá)到相似的血糖控制（HbA1c）。與使用BIAsp30治療的患者相比，使用本品進(jìn)行治療的患者空腹血糖水平改善更優(yōu)。德谷門冬雙胰島素治療引起的總體低血糖及夜間低血糖發(fā)生率更低（表2）。 本品長期治療后，未形成對(duì)臨床方面有影響的胰島素抗體。 表1.在2型糖尿病患者中開展的德谷門冬雙胰島素每日一次給藥26周的2項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果 1.每日一次給藥方案XxX二甲雙胍 2.每日一次給藥方案XxX二甲雙胍±吡格列酮±DPP-4抑制劑 3.確證性低血糖定義為血漿葡萄糖<3.1mmol/L或患者需要第三方協(xié)助治療的低血糖事件。夜間確證性低血糖定義為午夜至6a.m.發(fā)生的低血糖。 表2.在2型糖尿病患者中開展的德谷門冬雙胰島素每日兩次給藥26周的2項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果 1.每日兩次給藥方案±二甲雙胍±吡格列酮±DPP-4抑制劑 2.每日兩次2給藥方案±二甲雙胍 3.確證性低血糖定義為血漿葡萄糖<3.1mmol/L或患者需要第三方協(xié)助治療的低血糖事件。夜間確證性低血糖定義為午夜至6a.m.發(fā)生的低血糖。

毒理研究

遺傳毒性 德谷胰島素/未開展遺傳毒性試驗(yàn)。 門冬胰島素在Ames試驗(yàn)、小`鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變^試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)和離體大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。 生殖毒性 德谷胰島素/門冬胰島素 以人胰島素（NHP）為對(duì)照，在大鼠中研究了皮下注射德谷胰島素/門冬胰島素的致畸性。在大鼠器官形成期給予德谷胰島素/門冬胰島素的作用與NHP素發(fā)現(xiàn)的作用-一致，在30U/kg/日劑量下（約是人皮下注射劑量1.08U/kg/日暴露量AUC的8倍）均可導(dǎo)致仔鼠內(nèi)臟/骨骼畸形，這可能是由母鼠低血糖癥所致。 德谷胰島素 在大鼠生育力試驗(yàn)、胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)、圍產(chǎn)期發(fā)育試驗(yàn)以及兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中研究了德谷胰島素的生殖毒性，并以NHP作為對(duì)照藥。當(dāng)皮下注射德谷胰島素劑量高達(dá)21U/kg/日（大鼠）和3.3U/kg/日（兔）分別是人皮下注射量0.75U/kg/日暴露量AUC的5倍（大鼠）和10倍（兔）時(shí)，德谷胰島素可導(dǎo)致動(dòng)物胚胎著床前和著床后丟失、胎仔內(nèi)臟/骨骼畸形?？傮w上，德谷胰島素的作用與NHP的作用基本相似，均可能是母體低血糖癥的繼發(fā)效應(yīng)。 德谷胰島素可進(jìn)入哺乳期大鼠的乳汁，濃度低于血漿濃度 門冬胰島素 在大鼠和兔開展的生育力試驗(yàn)、胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)及圍產(chǎn)期發(fā)育試驗(yàn)中研究了門冬胰島素的生殖毒性。在一項(xiàng)大鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育聯(lián)合試驗(yàn)中，于交配前、交配期和整個(gè)妊娠期給予門冬胰島素。在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，于整個(gè)妊娠期和哺乳期給予門冬胰島素。在一項(xiàng)兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，于器官形成期給予門冬胰島素。門冬胰島素的作用與NHP皮下注射給藥的發(fā)現(xiàn)作用一致。與NHP相似，在200U/kg/日（大鼠）和10U/kg/日（兔）以人體暴露量當(dāng)量計(jì)，分別約是人皮下注射劑量1.0U/kg/日的32倍（大鼠）和3倍（兔）劑量下，門冬胰島素可導(dǎo)致動(dòng)物胚胎著床前和著床后丟失、胎仔內(nèi)臟/骨骼畸形，在50U/kg/日（大鼠）和3U/kg/日（兔）以人體暴露量當(dāng)量計(jì)，分別約是人皮下注射劑量1.0U/kg/日的8倍（大鼠）和1倍（兔）劑量下，對(duì)動(dòng)物胚胎-胎仔發(fā)育未見明顯影響。這些作用被認(rèn)為是母體低血·糖癥的繼發(fā)效應(yīng)。 致癌性 未在動(dòng)物中開展評(píng)價(jià)德谷門冬雙胰島素致癌性的標(biāo)準(zhǔn)2年致癌性試驗(yàn)。 德谷胰島素：SD大鼠皮下注射重復(fù)給藥52周毒性試驗(yàn)中，以NHP胰島素作為對(duì)照藥（6.7U/kg/日），德谷胰島素劑量為3.3、6.7和10U/kg/日（暴露量AUC是人體皮下注射0.75U/kg/日后暴露量的5倍）。給予德谷胰島素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或惡性腫瘤發(fā)生率未見與給藥相關(guān)的增加，未發(fā)現(xiàn)雌性大鼠乳腺細(xì)胞增殖有給藥相關(guān)的變化。與溶媒或NHP相比，在德谷胰島素給藥的動(dòng)物中，其他組織的增生性或腫瘤病灶也未見給藥相關(guān)變化。 門冬胰島素：SD大鼠皮下注射給予門冬胰島素10、50和200U/kg/日（以U/體表面積計(jì)算，分別約是人皮下注射劑量1.0U/kg/日的2、8和32倍）52周毒性試驗(yàn)中，在200U/kg/日劑量下，門冬胰島素可導(dǎo)致雌性大鼠乳腺腫瘤發(fā)生率升高（與未給藥對(duì)照組相比）。門冬胰島素給藥組中發(fā)現(xiàn)的乳腺腫瘤發(fā)生率與常規(guī)人胰島素?zé)o明顯差異。這些研究結(jié)果與人體的相關(guān)性尚不明確。

藥理作用

本品是由德谷胰島素70％與/門冬胰島素30％組成的復(fù)方制劑。 德谷胰島素與`人胰島素受體特異性結(jié)合，產(chǎn)生與人胰島素^相同的藥效學(xué)作用。門冬胰島素與可溶性人胰島素相比，能迅速起效。胰島素的降血糖作用機(jī)制為：胰島素與肌肉和脂肪細(xì)胞上的受體結(jié)合后促進(jìn)葡萄糖的攝取，同時(shí)抑制肝臟輸出葡萄糖。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 在皮下注射后，可/形成穩(wěn)定的可溶性德谷胰島素多六聚體，在`皮下組織中形成多六聚體的儲(chǔ)庫，而同時(shí)并^不干擾門冬胰島素單體被迅速釋放于循環(huán)中。德谷胰島素單體逐漸從多六聚體中分離出來，從而緩慢和持續(xù)地將德谷胰島素釋放到循環(huán)中。德谷門冬雙胰島素每日一次給藥2-3天后可達(dá)到基礎(chǔ)成分（德谷胰島素）的穩(wěn)態(tài)血清濃度。 德谷門冬雙胰島素保持了已確定的-門冬胰島素的迅速吸收特征。門冬胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)曲線在注射后14分鐘出現(xiàn)，濃度峰值在72分鐘后出現(xiàn)。 分布 德谷胰島素與血清蛋白的親和力，相當(dāng)于在人血漿中血漿蛋白結(jié)合率>99％。門冬胰島素具有較低的血漿蛋白結(jié)合率（<10％），與常規(guī)人胰島素類似。 生物轉(zhuǎn)化 德谷胰島素和門冬胰島素的降解與人胰島素相似；形成的所有代謝產(chǎn)物均無活性。 消除 本品皮下注射后的半衰期由皮下組織的吸收速率決定?；A(chǔ)成分（德谷胰島素）的半衰期約為25小時(shí)，與劑量不相關(guān)。 線性 德谷門冬雙胰島素的總暴露量隨基礎(chǔ)成分（德谷胰島素）和餐時(shí)成分（門冬胰島素）的劑量增加而成比例增加。 性別 本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征未見性別差異。 老年患者、種族、腎功能和肝功能損害 德谷門冬雙胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)在老年患者與較年輕的成人患者之間、不同種族之間或健康受試者與腎功能或肝功能損害患者之間未見任何與臨床有關(guān)的差異。