藥品名稱

司美格魯肽片

成分

活性成份:司美格魯肽[通過基因重組技術(shù)，利用釀酒酵母細(xì)胞生產(chǎn)的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物]?；瘜W(xué)名稱:Nε26[(S)-(22,40-二羧酸-10,19,24-三氧代-3,6,12,15-四氧雜-9,18,23-三氮雜四十烷-1-酰基)][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C187H291N45O59分子量:4113.58g/mol輔料:沙波立沙鈉、聚維酮K90、微晶纖維素和硬脂酸鎂。

性狀

3mg片劑白色至淺黃色橢圖形片劑(7.5mmx13.5mm)，一面凹刻“3”，另一面凹刻nove7mg片劑白色至淺黃色橢圖形片劑(7.5mmx13.5mm)，一面刻“7”，另一面凹刻“novo14mg片劑白色至淺黃色橢圓形片劑(7.5mmx13.5mm)，一面凹刻“14”，另一面凹刻“novo”

適應(yīng)癥

本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制:1.可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。2.在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

規(guī)格

3mg7mg14mg

用法用量

用量司美格魯肽片的推薦起始劑量為3mg每日一次，持續(xù)30天。30天后，劑量應(yīng)增加至推薦維持劑量7mg每日一次。7mg每日一次給藥至少30天后，如果療效不佳，可將劑量增加至14mg每日一次。司美格魯肽片的最大推薦單次給藥日劑量為14mg。尚未對服用2片7mg片劑以達(dá)到14mg劑量的效果進行研究，因此不推薦使用。當(dāng)司美格魯肽片與二甲雙胍聯(lián)合使用時，當(dāng)前二甲雙胍的劑量可繼續(xù)維持。當(dāng)司美格魯肽片與磺脲類藥物聯(lián)合使用時，可考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(見注意事項和不良反應(yīng))。進行司美格魯肽片劑量調(diào)整時無需進行自我血糖監(jiān)測。但是，當(dāng)開始使用本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療時，則可能需要自我血糖監(jiān)測，以調(diào)整磺脲類藥物的劑量，從而降低低血糖的風(fēng)險。藥物漏服如果漏服一劑藥物，則應(yīng)跳過漏服的劑量，并在第二天服用下一劑藥物。特殊人群腎損害輕度、中度或重度腎損害患者無需調(diào)整劑量。在重度腎損害患者中使用司美格魯肽片的經(jīng)驗有限。不建議終末期腎病患者使用本品(見藥代動力學(xué))。肝損害肝損害患者無需調(diào)整劑量。在重度肝損害患者中使用司美格魯肽片的經(jīng)驗有限，在用本品治療該類患者時應(yīng)慎重(見藥代動力學(xué)）。用法本品是每日一次的口服片劑。-本品應(yīng)空腹服用。-應(yīng)用一小口水(最多半杯水，相當(dāng)于120mL)整片吞服。不應(yīng)將片劑掰開、壓碎或咀嚼，因為尚不清楚這是否會影響司美格魯肽片的吸收。-患者應(yīng)在進食、飲水或服用其他口服藥物前至少等待30分鐘。等待不足30分鐘會降低司美格魯肽片的吸收(見藥物相互作用和藥代動力學(xué))。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié)在10項llla期試驗中，共有5，707例患者暴露于司美格魯肽片。臨床試驗中最常報告的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心(十分常見)、腹瀉(十分常見)和嘔吐(常見)。不良反應(yīng)列表表1列出了2型糖尿病患者所有在臨床試驗和上市后確定的不良反應(yīng)(在臨床試驗中進一步描述)。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率基于llla期試驗(不包括心血管結(jié)局試驗)匯總。按照系統(tǒng)器官分類和絕對頻率列出不良反應(yīng)。頻率定義為:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1000至<1/100);罕見(≥1/10000至<1/1000)和十分罕見(<1/10000)。在每個頻率分組中，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重性降低的順序列出。表1.來自llla期試驗和上市后的不良反應(yīng)部分不良反應(yīng)描述低血糖主要在司美格魯肽片與磺脲類藥物(<0.1％受試者，<0.001起事件/患者年)或胰島素(1.1％受試者，0.013起事件/患者年)聯(lián)合使用時觀察到嚴(yán)重低血糖(需要他人幫助)。司美格魯肽片與除磺脲類藥物以外的其他口服降糖藥聯(lián)合使用時，很少觀察到低血糖事件(0.1％受試者，0.001起事件/患者年)。胃腸道不良反應(yīng)當(dāng)接受司美格魯肽片治療時，有15％的患者發(fā)生惡心，10％的患者發(fā)生腹瀉，7％的患者發(fā)生嘔吐。大部分事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，且持續(xù)時間較短。有4％的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個月內(nèi)報告。急性胰腺炎在llla期試驗中，經(jīng)裁定確認(rèn)的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽片和對照藥物組分別為<0.1％和0.2％。在心血管結(jié)局試驗中，司美格魯肽片組經(jīng)裁定證實的急性胰腺炎發(fā)生率為0.1％，安慰劑組為0.2％(見注意事項)。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥在長達(dá)18個月的司美格魯肽片臨床試驗中(涉及6，352例2型糖尿病患者)，接受司美格魯肽片(4.2％)和對照藥物(3.8％)治療的受試者中報告糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)不良事件的比例相似。一項為期2年的司美格魯肽皮下注射給藥臨床試驗研究了3297例2型糖尿病患者，這些患者伴有心血管高風(fēng)險、糖尿病病程長以及血糖控制不佳。在這項試驗中，與安慰劑組(1.8％)相比，司美格魯肽皮下注射給藥組(3.0％)有更多的患者發(fā)生了經(jīng)裁定的糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥事件。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療后也觀察到了這一結(jié)果。治療差異出現(xiàn)在治療早期并且持續(xù)整個試驗期。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的系統(tǒng)評價僅在心血管結(jié)局試驗中進行。免疫原性與含蛋白或肽類的藥物的潛在免疫原性一致，患者在接受司美格魯肽片治療后可能會產(chǎn)生抗體?；€后任何時間點抗司美格魯肽抗體檢測呈陽性的患者比例較低(0.5％)，且試驗結(jié)束時沒有患者產(chǎn)生抗司美格魯肽中和抗體或具有內(nèi)源性GLP-1中和效應(yīng)的抗司美格魯肽抗體。心率升高曾有使用GLP-1受體激動劑后發(fā)生心率升高的情況。在IIla期試驗接受本品治療的患者中，觀察到平均每分鐘心跳(bpm)從基線69~76次增加0-4次/分鐘(bpm)。上市后經(jīng)驗在司美格魯肽(司美格魯肽片的活性成份)上市后使用期間，報告了以下不良反應(yīng)。由于以下反應(yīng)來自規(guī)模不確定的人群自愿報告，因此通常不能可靠地估計其發(fā)生率或確定其與藥物暴露量的因果關(guān)系。超敏反應(yīng):速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹(見表1和注意事項)肝膽:膽囊炎、需行膽囊切除術(shù)的膽石癥(見注意事項)胃腸系統(tǒng):胃排空延遲(見表1)神經(jīng)系統(tǒng):味覺倒錯(見表1)

禁忌

對本品活性成份或本品中任何輔料過敏者。甲狀腺髓樣癌(MTC)個人既往病史或家族病史，或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)(見注意事項)。

注意事項

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素的替代品。胃腸道反應(yīng)和脫水使用GLP-1受體激動劑可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)(見不良反應(yīng)。胃腸道不良反應(yīng)可導(dǎo)致脫水，在極少數(shù)情況下可導(dǎo)致腎功能惡化。接受司美格魯肽片治療的患者應(yīng)了解與胃腸道副作用相關(guān)的脫水潛在風(fēng)險，并采取措施避免脫水。急性胰腺炎曾有使用GLP-1受體激動劑后發(fā)生急性胰腺炎的情況。應(yīng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)停用司美格魯肽片;一旦確診胰腺炎，不應(yīng)再使用司美格魯肽片治療。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用本品。低血糖接受司美格魯肽片與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能會升高(見不良反應(yīng))。開始司美格魯肽片治療時，可通過減少磺脲類或胰島素藥物的劑量來降低低血糖風(fēng)險(見用法用量)。糖尿病視網(wǎng)膜病變在接受胰島素和司美格魯肽皮下注射給藥治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，觀察到發(fā)生進展性糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險增加，不能排除司美格魯肽片的給藥風(fēng)險(見不良反應(yīng))。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)慎用司美格魯肽片。應(yīng)依照臨床指南，對此類患者進行密切監(jiān)測和治療。血糖控制的迅速改善與糖尿病視網(wǎng)膜病變一過性加重相關(guān)，但也不能排除其他作用機制。甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險在司美格魯肽臨床相關(guān)血漿暴露水平下，小鼠和大鼠終身暴露后，會引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤(腺瘤和癌)發(fā)生率呈劑量依賴性和治療持續(xù)時間依賴性升高。目前尚不清楚司美格魯肽片是否會引起人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因為尚未確定司美格魯肽誘導(dǎo)的嚙齒類動物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類的相關(guān)性。另一種GLP-1受體激動劑利拉魯肽在上市后報告了MTC病例;這些報告中的數(shù)據(jù)尚不足以確定或排除人類中MTC與GLP-1受體激動劑使用之間的因果關(guān)系。本品禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者，或MEN2患者。應(yīng)告知患者使用本品可能的MTC風(fēng)險，以及甲狀腺腫瘤的癥狀(例如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶啞)。對于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進行血清降鈣素或甲狀腺超聲監(jiān)測的價值尚不明確。由于血清降鈣素檢測特異性低以及甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高，這些監(jiān)測可能增加不必要程序的風(fēng)險。血清降鈣素值顯著升高可能提示MTC，MTC患者的降鈣素值通常>50ng/L。如果檢測了血清降鈣素并發(fā)現(xiàn)升高，應(yīng)進一步評估該患者。對于在體格檢查或頸部影像中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應(yīng)進一步評估。急性腎損害在使用GLP-1受體激動劑治療的患者中，已有關(guān)于急性腎損害和慢性腎衰竭加重的上市后報告，這些病例有時可能需要血液透析。這些事件中有些發(fā)生在沒有已知的基礎(chǔ)腎病的患者中。大多數(shù)報告的事件發(fā)生在既往出現(xiàn)過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。對于報告重度胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)在開始使用本品或進行劑量遞增時監(jiān)測其腎功能。超敏反應(yīng)已在使用司美格魯肽片治療的患者中報告了嚴(yán)重的超敏反應(yīng)(例如速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、血管性水腫)。如發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品;立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并監(jiān)測患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對本品過敏的患者(見禁忌)。其他GLP-1受體激動劑有引起速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)和血管性水腫的報告。既往曾對另一種GLP-1受體激動劑有血管性水腫或速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因為尚不明確此類患者接受本品治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。急性膽囊疾病在GLP-1受體激動劑臨床試驗和上市后報告了膽囊疾病(如膽石癥或膽囊炎)的急性事件。在安慰劑對照試驗中，1％接受司美格魯肽片7mg治療的患者報告了膽石癥。接受司美格魯肽片14mg或安慰劑治療的患者未報告膽石癥。如果懷疑膽石癥，則需進行膽囊檢查和適當(dāng)?shù)呐R床隨訪。治療反應(yīng)為了使司美格魯肽片達(dá)到最佳效果，建議依從給藥方案。如果司美格魯肽片的治療反應(yīng)低于預(yù)期，則治療醫(yī)生應(yīng)了解司美格魯肽片的吸收具有高度變異性，其吸收可能很低(2％-4％的患者沒有任何藥物暴露)，并且司美格魯肽片的絕對生物利用度較低。鈉含量本品每片含23mg鈉，相當(dāng)于WHO推薦的成人每日最大攝入量2g鈉的1％。對駕駛和機械操作能力的影響司美格魯肽片對駕駛車輛或使用機器的能力沒有影響或影響很小可以忽略不計。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)建議患者在駕駛和使用機器時采取預(yù)防措施，避免發(fā)生低血糖(見注意事項)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠妊娠婦女使用司美格魯肽片的數(shù)據(jù)有限。本品禁用于妊娠期。如果患者準(zhǔn)備懷孕，或已經(jīng)懷孕，都應(yīng)停止本品治療。由于半衰期較長，計劃妊娠前應(yīng)至少停用本品2個月(見藥代動力學(xué))。哺乳不能排除對母乳喂養(yǎng)兒童的風(fēng)險，因此不應(yīng)在哺乳期使用本品。具有生育能力的女性接受司美格魯肽片治療時，推薦有生育能力的女性采取避孕措施。生育力司美格魯肽片對人類生育力的影響尚不明確。動物試驗結(jié)果顯示，司美格魯肽不會影響雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在與母體體重減輕相關(guān)的劑量水平，可見發(fā)情期延長和排卵數(shù)量小幅減少(見藥理毒理)。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下的兒童和青少年患者中使用的安全性和有效性。尚未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，年齡對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。在年齡≥75歲的患者中的治療經(jīng)驗有限(見藥代動力學(xué))。

藥物相互作用

司美格魯肽可延緩胃排空，可能會影響其他口股藥物的吸收。司美格魯肽片對其他藥品的影響甲狀腺素單次給予左旋甲狀腺素后，甲狀腺素的總暴露量(AUC)(內(nèi)源性水平校正)增加了33％。最大暴露量(Cmax)保持不變。患者在接受司美格售肽片治療的同時接受左旋甲狀腺素治療時，應(yīng)考慮監(jiān)測甲狀腺功能。華法林司美格魯肽片未改變?nèi)A法林單次給藥后R-和S-華法林的AUC或Cmax，通過國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)測量的華法林的藥效學(xué)作用的影響不具有臨床相關(guān)性。但是，在接受華法林或其他香豆素衍生物治療的患者開始司英格售肽片治療時，建議頻終監(jiān)測INR。瑞舒伐他汀與司美格售肽片聯(lián)合給藥時，瑞舒伐他汀的AUC增加了41％(90％C1:24:60]?；谌鹗娣ニ〉膶捴委熤笖?shù)，認(rèn)為暴露量的變化幅度沒有臨床意義。地高辛、口般避孕藥、二甲雙H、呋塞米與司美格谷肽片同時給藥時，未觀察到地高辛、口服避孕藥(含醇和左炔諾孕)二甲雙觸或味密米的AUC或Cmax出現(xiàn)臨床相關(guān)變化。尚未對與生物利用度非常低(F:1％)的藥品的相互作用進行評估。其他藥品對司英格魯肽片的影響奧美拉唑與奧美拉唑聯(lián)合給藥時，未觀察到司美格售肽的AUC或Cmax出現(xiàn)臨床相關(guān)變化。在一項研究司美格魯肽片與5片其他片劑聯(lián)合給藥的藥代動力學(xué)試驗中，司美格肽的AUC降低了34％，Cma降低了32％。這表明如果同時給藥，胃中存在多個片劑會影響司美格魯肽的吸收。司美格魯肽片給藥后，患者應(yīng)等待30分鐘再服用其他口服藥物(見用法用量)。配伍禁忌不適用。

藥物過量

臨床研究中司美格魯肽過量的影響可能為胃腸道反應(yīng)。如果出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀和體征采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛？紤]到司美格魯肽的半衰期較長(約1周)，可能需要對這些癥狀進行長期觀察和治療(見藥代動力學(xué))。尚無針對司美格魯肽過量的特異性解救藥。

臨床藥理

作用機制司美格魯肽是一種GLP.1類似物，與人GLP-1具有94％的序列同源性。司美格肽作為GLP-1受體激動劑，可選擇性結(jié)合并激活GLP-1受體(天然GLP-1的點)。GLP-1是一種生理激素，通過GLP-1受體介導(dǎo)，對血具有多種作用。導(dǎo)致司美格會膚半衰期延長的主要機制是與白蛋白結(jié)合，這會導(dǎo)致腎清除率降低和防止代謝降解。此外，司英格魯肽可抵抗二膚基膚蔭-4(DPP-4)降解，保持穩(wěn)定。當(dāng)血糖較高時，司美格魯肽通過刺激胰島素分泌和降低高血索分泌，以荷萄糖依性方式降低血糖。司英格魯膚的降血被機制還涉及在容后早期使排空輕度延遲。藥效學(xué)治療12周后，對司美格膚片進行了下述藥效學(xué)評價?？崭购筒秃笱?司美格魯膚片可降低空腹和餐后血糖濃度。在2型尿病患者中，與安慰劑相比，司美格售膚片治療導(dǎo)致空股血攝相對降低22％，餐后血榜相對降低29％。胰高血糖素分泌:司美格魯肽片可降低各后胰高血糖素水平。在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，司美格臺肽片可使餐后族高血券相對降低29％。胃排空:司美格售膚片會導(dǎo)致餐后早期胃排空輕度延遲，從而降低餐后血液環(huán)中血升高的速度。空腹和餐后血脂:與安慰劑相比，司美格魯膚片可使空腹甘油三和極低密度脂蛋白(VLDL.)膽固醇分別降低19％和20％。高脂引起的后甘油三、VLDL膽固醇分別降低24％和21％?？掌旌筒秃鬆顟B(tài)下APOB48分別降低25％和30％。藥代動力學(xué)股收司美格會肽口股給藥的絕對生物利用度較低，吸收程度不同。根據(jù)推薦劑量每日給藥并結(jié)合長半衰期可減少暴球量的日間波動。在健康受試者和2型播尿病患者中對司英格魯膚的藥代動力學(xué)特征進行了廣泛研究?？诜o藥后，同英格售膚的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后1小時。每日一次給藥4-5周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)基露量。在2型糖尿病患者中，司英格臺肽片7mg和14mg組的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別約為6.7nmol/L和14.6nmol兒L;90％接受司美格肽片7mg治療的受試者的平均濃度為1.7nmol/L至22.7nmol/L，90％接受司美格膚片14mg治療的受試者的平均濃度為3.7nmol/L至41.3nmol/L。司美格魯肽的全身暴露量以劑量比例方式增加?；隗w外數(shù)據(jù)，沙波立沙鈉可促進司美格膚的吸收。司美格膚的吸收主要發(fā)生在周部。司美格谷肽口服給藥后的估計生物利用度約為1％。受試者問的吸收變異性較高(變異系致約為100％)。估計的受試者自身的生物利用度變異性不可。如果與食物或大量水同股，司英格魯膚的吸收減少。較長時間的給藥后空股狀態(tài)可導(dǎo)致較高的吸收。分布在2型糖尿病受試者中，估計的絕對分布容積約為8L。司美格魯肽可與血漿白蛋白廣泛結(jié)合(>99％)。生物轉(zhuǎn)化司美格魯肽通過肽骨架的蛋白水解裂解和脂肪酸例鏈的連續(xù)B-氧化進行代謝。認(rèn)為中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)可能參與司美格魯肽的代謝。消除司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)的主要排泄途徑是通過尿液和類使排泄。約3％的吸收劑量以司美格魯肽原型的形式經(jīng)尿液排泄。消除半衰期約為1周，末次給藥后，司美格魯肽將在循環(huán)中存在約5周。司美格魯肽在2型糖尿病患者中的清除率約為0.04L/h。特殊人群老年人群根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，年齡對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響，臨床試驗對最高92歲的患者進行了研究。性別性別對司美格售膚的藥代動力學(xué)沒有具有臨床意義的影。人種和神族人種(白人、黑人或非裔美國人、亞洲人)和種族(西班牙商或拉工態(tài)，非西班牙資或拉丁商)對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。體重體重對司美格魯肽的暴給量有影響。體重越重，暴露量越低。在臨床試驗中評價了40--188kg體重范圍，在此范圍內(nèi)司英格魯肽可提供充分的全身暴露。腎損害腎功能損害對司美格魯肽的藥代動力學(xué)并無具有臨床意義的影響。在一項連續(xù)10天接受司美格售肽片每日一次給藥的研究中，評價了司美格魯肽片在輕度、中度或重度腎損害患者和接受透析的終末期腎病患者以及腎功能正常受試者中的藥代動力學(xué)?；诖╝期研究數(shù)據(jù)，在2型糖尿病伴腎功能損害受試者中也證實了以上結(jié)論。肝損霉肝功能損害對司美格魯肽的藥代動力學(xué)并無具有臨床意義的影響。在一項連續(xù)10天接受司美格售肽片每日一次給藥的研究中，在輕度、中度或重度肝損害患者與肝功能正常受試者中評價了司美格魯肽的藥代動力學(xué)。上消化道疾病上消化道疾病(慢性胃炎和/或胃食管反流病)對司美格魯肽的藥代動力學(xué)并無具有臨床意義的影響。在伴或不伴上消化道疾病的2型糖尿病患者中評價了司美格魯肽片每日一次連續(xù)給藥10天的藥代動力學(xué)?；诖╝期研究數(shù)據(jù)，在2型尿病伴上消化道疾病受試者中也證實了以上結(jié)論。兒童人群尚未在兒童患者中開展司美格魯肽研究。

臨床試驗

臨床有效性與安全性本品(諾和忻)的有效性和安全性已在8項全球隨機對照川a期試驗中進行了評價。在7項試驗中，主要目的是評估血糖控制效果;在一項試驗中，主要目的是評估心血管結(jié)局。這些試驗納入了8.842例隨機化2型糖尿病患者(5.169例接受司美格魯肽片治療)包括1.165例中度腎損害患者?；颊叩钠骄挲g為61歲(范國18~92歲)，40％的患者>65歲，8％的患者>75歲。比較了司類格魯肽片與安慰劑或活性對照藥物(西格列汀、恩格列凈和利拉魯肽)的有效性。另外兩項納入中國2型糖尿病思者的試驗比較了本品3mg、7mg和14mg每日一次與安慰劑每日一次(521例)，及西格列汀100mg每日一次(1,441例)比的有效性和安全性。司美格魯肽片的有效性不受基線年齡、性別、人種、種族、體重、BMI、糖尿病病程、上消化道疾病和腎功能水平的影響。單藥治療1)以安慰劑為對照研究(PIONEER1)在一項為期26周的雙盲試驗中，703例飲食和運動控制不佳的2型尿病患者隨機接受司美格魯肽片3mg、司美格魯肽片7mg、司美格魯肽片14mg或安慰劑每日一次治療。表2一項比較司美格魯肽片與安慰劑的26周單藥治療試驗結(jié)果(PIONEER1)

藥理毒理

藥理作用司美格魯肽是一種GLP-1類似物，與人GLP-1有94％的序列同源性。司美格膚作為GLP.1受體激動劑，可選擇性地結(jié)合并激活GLP-1受體，GLP-1受體是天然GLP.1的靶點。GLP-1是一種通過GLP-1受體介導(dǎo)而對葡萄被代謝產(chǎn)生多種作用的生理激素。司英格價肽通過刺激胰島素分泌和降低膚高血糖索分泌的機制來降低血，兩者均為葡萄糖依損性。因此當(dāng)血塘升高時，胰島素分泌受到制激而膚高血被券分泌受到抑制。司英格魯肽降低血糖的機制還涉及輕微延遲行后早期胃排空。司美格魯膚半哀期延長的主要機制是與白蛋白結(jié)合，使其腎清除率降低和保護其不被代謝降解:此外，司英格售肽能抵抗DPP-4的降解而保持穩(wěn)定。沙波立沙鈉為司美格魯肽片劑中的輔料，是一種促吸收劑。毒理研究遺傳毒性司美格魯肽Ames試驗、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育組合試驗中，大鼠皮下注射給予司美格0.01mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.09mg/kg1天[以AUC計，相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)14mg/天的0.2、0.7、2.1倍1，維性大鼠從交配前4周至交配期間給藥，雄性大鼠從交配前2周至妊娠第17天給藥。各劑量下來見對性大鼠生有力的影響。性母體大鼠在所有劑量下均可見藥理作用介導(dǎo)的體重增重和攝食量減少，所有劑最下均可見動情周期延長，今0.03mg/kg1天劑量下可見黃體數(shù)小幅減少，這些影響可能是繼發(fā)于司類格魯肽對攝食量和體重的藥理作用的適應(yīng)性反應(yīng):在子代中，在人體暴露量下可見胎仔生長減緩、內(nèi)臟(心血管)和份骼(預(yù)、推、肋)異常。機制評價表明，胚胎毒性涉及GLP-1受體介導(dǎo)的大鼠卵黃器內(nèi)胚胎營養(yǎng)供應(yīng)受損。由于卵黃囊的解剖和功能的種屈差異，以及由于GLP-1受體在非人員長類動物的卯黃中缺乏表達(dá)，因此認(rèn)為該機制不太可能與人類相關(guān)。但是，不能排除司英格肽對胎兒的直接影響。免胚胎-胎仔發(fā)育試驗中，免于妊媒第6天至第19天皮下注射給予司英格肽0.0010mg/kg1天、0.0025mg/kg1天、0.0075mgikg1天(相當(dāng)于MRHD的0.060.6、4.4倍)。在所有劑量下均可見藥理作用介導(dǎo)的母體體重增重和攝食量減少:多0.0025mg/kg1天劑量下可見早期妊丟失及胎仔內(nèi)臟(腎臟、肝勝)和骨骼(胸骨)輕微異常的發(fā)生率增加。食智猴胚胎-胎仔發(fā)育試驗中，于妊第16天至第50天每周兩次皮下注射給予司美格肽0.015mg/kg，0.075mg/kg、0.15mg/kg(相當(dāng)于MRHD的1.9、9.9、29倍)。>0.075mg/kg劑量下可見藥理作用介導(dǎo)的母體初始體證明顯降低、體重增重和攝食量戰(zhàn)少，與胎仔的散發(fā)性異常(椎骨、胸骨、肋骨)的發(fā)生相一致。食解猴圍產(chǎn)期發(fā)育試驗中，于妊第16天至第140天每周兩次皮下注射給予司英格肽0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg(相當(dāng)于MRHD的1,3、6.4、14倍)。>0.075mg/kg劑量下可見藥理作用介導(dǎo)的母體初始體明顯降低、體重增重和攝食量減少，與早期妊娠丟失的升高相一致，并導(dǎo)致子代略做偏小。在幼年大鼠中，司美格售膚可導(dǎo)致組性和雄性動物的性成熟延遲。這些延遲對兩種性別動物的生育力和生殖能力或然性動物維持妊娠的能力均無影響。大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育試驗中，于妊娠第7天至哺乳第20天每天一次經(jīng)口給予沙波立沙鈉1000mg/kg(未檢測暴水平)，可見妊時間延長、死胎數(shù)量增加和子代存活率降低。沙波立沙鈉可通過胎盤到達(dá)大鼠胎仔組織。啫乳大鼠乳汁中檢測出的司英格價膚濃度比母體血漿低3-12倍。大鼠于哺乳期第10天單次給予沙波立沙鈉，乳汁中可檢測出沙波立沙鈉和/或其代謝產(chǎn)物，乳計中沙波立沙鈉和/或其代謝產(chǎn)物的平均濃度比母體血漿高約2~12倍。致癌性CD-1小鼠2年致癌性試驗中，維性小鼠皮下注射給予司美格魯肽0.3mg/kg1天、1mg/kg1天、3mg/kg1天[以AUC計，相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)14mg1天的9、33、113倍]，雌性小鼠皮下注射給子司美格魯肽0.1mg/kg1天、0.3mg/kg1天、1mg/kg1天(相當(dāng)于MRHD的3、9、33倍)。所有劑量組程性和難性動物均可見甲狀腺C細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加和C組胞癌數(shù)量上的增加。SD大鼠2年致癌性試驗中，皮下注射給予司英格肽0.0025mg/kg1天、0.01mg/kg1天0.025mg/kg1天、0.1mg/kg1天(0.0025mglkg1天的暴露量低于定量下限:其余劑量的暴露量分別相當(dāng)于MRHD的0.8、1.8、11倍)，所有量組雄性和雄性動物均可見甲狀腺C細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加，>0.01mg/kg/天組維性可見甲狀腺C細(xì)胞癌有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加。大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類的相關(guān)性尚不清楚，也無法通過臨床研究或非臨床研究來確定其相關(guān)性。共他毒性沙波立沙鈉大鼠機制研究中可見血漿、腦脊液中乳酸水平升高和萄糖水平下降。在接近臨床暴繁量時，少數(shù)動物觀察到乳被水平有小幅但具有統(tǒng)計學(xué)意義的升高(達(dá)2倍)。在更高暴然量下可見中度-重度不良臨床體征(包括、呼股異常、共濟失調(diào)和活動減少、身體張力和反射減弱)以及血漿和腦脊液萄塘水平明顯降低。上述結(jié)果與細(xì)胞呼吸抑制相一致，且沙波立沙鈉濃度多臨床Cmax的100倍時可導(dǎo)致動物死亡。

貯藏

貯藏于原始泡罩包裝中，以避光和防潮。30℃以下儲存。

包裝

鋁/鋁泡罩包裝。包裝規(guī)格:10片/盒(3mg，7mg，14mg)。

有效期

3mg:24個月7mg:30個月14mg:30個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JS20240004

批準(zhǔn)文號

3mg:國藥準(zhǔn)字SJ202400047mg:國藥準(zhǔn)字SJ2024000514mg:國藥準(zhǔn)字SJ20240006

生產(chǎn)持有人

丹麥諾和諾德公司

生產(chǎn)企業(yè)

丹麥諾和諾德公司