藥品名稱

硫酸阿托品滴眼液

成份

活性成份:硫酸阿托品 化學(xué)名稱:[+]a-(羥甲基)苯乙酸-8_甲基8氯雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽-水合物。 分子式:(C17H23NO3)2H2SO4:H2O 分子量:694.84 輔料:羥丙甲纖維素,依地酸二鈉，磷酸二氫鈉--水合物，氯化鈉,鹽酸和/或氫氧化鈉，注射用水。

性狀

本品為無色澄明液體

規(guī)格

0.01％(0.4mL:0.04mg)

適應(yīng)癥

本品用于延緩球鏡度數(shù)為-1.00D至-4.000(散光≤1.50D、屈光參差≤1.50D)的6至12歲兒童的近視進(jìn)展。

用法用量

一次1滴，一日1次，睡前滴入結(jié)膜囊內(nèi)。請(qǐng)?jiān)谘劭漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。點(diǎn)眼后應(yīng)立即壓迫內(nèi)眥淚囊部2-3分鐘，以減少藥物的全身吸收。

不良反應(yīng)

本品國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn) 本品在中國(guó)開展的一-項(xiàng)連續(xù)用藥48周和停藥24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)中硫酸阿托品滴眼液最常見的不良反應(yīng)是眼痛(9.6％)和畏光(5.6％)，通常 都是一過性的。 不良反應(yīng)匯總表 臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)列舉如下。按MedDRA系統(tǒng)器官分類進(jìn)行排列，并按以 下方式分類:非常常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10).不常見(≥1/1000至<1/100)、 罕見(≥1/10000至<1/1000)、非常罕見(<1/10000)或未知(無法通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。 新加坡ATOM2臨床研究 在新加坡開展的一項(xiàng)為期5年的低濃度阿托品治療近視的隨機(jī)、雙盲臨床研究(ATOM2) 中，0.01％硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的不良反應(yīng)及發(fā)生頻率包括:最佳矯正遠(yuǎn)視力下降>1行 (13％)、麥粒腫/霰粒腫(2％)，其他眼部癥狀(視物模糊、眼刺激)(1％)。未發(fā)生與0.01％ 硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 文獻(xiàn)報(bào)道0.01％硫酸阿托品滴眼液產(chǎn)品的相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn) 在已報(bào)道的評(píng)估0.01％硫酸阿托品滴眼液治療近視兒童2年以內(nèi)安全性的臨床試驗(yàn)中， 最常見的不良事件(≥1/100至<1/10)報(bào)告為畏光、視物模糊、近視力差和過敏。 Karla2023在一項(xiàng)使用0.01％、0.02％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的臨床研究 (CHAMP)報(bào)道中,0.01％硫酸阿托品滴眼液給藥期間最常見的眼部不良事件是畏光(2.4％)、 過敏性結(jié)膜炎(1.8％)、眼瞼腫脹(1.8％)、瞳孔散大(1.2％)、視物模糊(1.2％)和眼刺激 (0.6％)。 Yam2018在一項(xiàng)使用0.01％、0.025％、0.05％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的 臨床研究(LAMP)中發(fā)現(xiàn)，在2周訪視時(shí)，0.01％硫酸阿托品滴眼液和安慰劑的受試者中， 畏光的百分比分別為5.5％和12.6％(P<0.001)。在12個(gè)月的評(píng)估時(shí)，0.01％硫酸阿托品滴眼 液組的百分比下降到2.1％，安慰劑組下降到4.3％。調(diào)節(jié)幅度的變化表現(xiàn)出濃度依賴效應(yīng)(P< 0.001),但0.01％硫酸阿托品滴眼液組的變化(-0.26XxX3.04D)與安慰劑組的變化(-0.32XxX2.91D; P=0.89)無差別。瞳孔大小的變化也顯示出濃度依賴性效應(yīng)，但在整個(gè)試驗(yàn)期間，這種變化 保持穩(wěn)定。 Gong2017對(duì)與阿托品滴眼液治療兒童近視相關(guān)的不良事件進(jìn)行了匯總分析，在使用 濃度為0.01％~1％的硫酸阿托品滴眼液治療的2425例受試者中，不良事件的總體發(fā)生率相 對(duì)較低(n=308)。最常見的不良事件是畏光(25％)、近視力差(7.5％)和過敏(2.9句。其金事件 在不到1％的受試者中發(fā)生。這些事件的發(fā)生率隨著硫酸阿托品滴眼液濃度增加而增加畏 光的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但變異性較大，僅與硫酸阿托品滴眼液劑量中度相關(guān)(r=0,56, P=0.03)。0.01％硫酸阿托品滴眼液使用后近視力變差發(fā)生率為2.3％。P Wei2020/2022在一項(xiàng)使用0.01％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的為期2年的隨 機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)中，第1年給藥后，使用0.01％硫酸阿托品滴眼液的受試 者畏光發(fā)生率為4.5％，過敏性結(jié)膜炎發(fā)生率為2.7％。第2年交叉用藥后，使用0.01％硫酸 阿托品滴眼液的受試者畏光發(fā)生率為5.9％，過敏性結(jié)膜炎發(fā)生率為2.9％，視物模糊發(fā)生率 為1.5％。未發(fā)生與硫酸阿托品滴眼液相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

禁忌

青光眼或有青光眼傾向的患者禁用。對(duì)茛菪類生物堿過敏者禁用。對(duì)本品任何成分過敏 者禁用。

注意事項(xiàng)

1.用藥途徑:本品僅限于滴眼使用。 2.本品為不含防腐劑拋棄式單劑量滴眼液，限單次使用。 3.點(diǎn)眼后應(yīng)立即壓迫內(nèi)眥淚囊部2~3分鐘，以減少藥物的全身吸收。 4.如果使用一種以上的局部眼用制劑，給藥間隔應(yīng)至少15分鐘。 5.如果使用角膜接觸鏡，建議滴入本品15分鐘后再配戴鏡片。 6.如果因使用本品出現(xiàn)畏光現(xiàn)象，可佩戴多色眼鏡或佩戴太陽鏡，以緩解畏光癥狀。 7.長(zhǎng)期使用本品時(shí)，請(qǐng)遵醫(yī)囑定期到醫(yī)院進(jìn)行眼健康檢查。包括監(jiān)測(cè)眼前節(jié)發(fā)育、眼 壓、視網(wǎng)膜健康和近視進(jìn)展。 8.阿托品滴眼液停藥有可能導(dǎo)致近視反彈，請(qǐng)遵醫(yī)囑用藥。 9.兒童腦外傷者慎用。 10.阿托品可能會(huì)導(dǎo)致瞳孔散大固定，圓錐角膜患者慎用。 11.阿托品可能增加虹膜附著于晶狀體的風(fēng)險(xiǎn)，虹膜黏連患者慎用。 12.過量使用可能產(chǎn)生全身中毒癥狀，應(yīng)停止使用并以適當(dāng)藥物治療，參照[藥物過量] 項(xiàng)下內(nèi)容。 13.既往對(duì)阿托品有嚴(yán)重全身反應(yīng)的兒童不應(yīng)使用本品。據(jù)報(bào)道，患有唐氏綜合癥、痙 攣性麻痹或腦損傷的兒童對(duì)阿托品的易感性增加，應(yīng)慎用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

未進(jìn)行該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，且無孕婦及哺乳期婦女使用本品的相關(guān)數(shù)據(jù)

兒童用藥

本品尚未開展6歲以下及12歲以上兒童的臨床研究，無該年齡段兒童使用本品的數(shù)據(jù)。 幼齡動(dòng)物毒性研究?jī)?nèi)容見[藥理毒理]。

老年用藥

不適用。

藥物相互作用

未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，三環(huán)類抗抑郁藥、H1-受體阻斷藥、抗膽堿類的抗帕金森 病藥、吩噻嗪類抗精神病藥等均有抗膽堿作用，合用后可加重尿潴留、便秘、口干等阿托品 樣不良反應(yīng)。

藥物過量

本品為眼用制劑，眼部給藥后發(fā)生用藥過量的概率極低。 過量使用或?qū)⑤袎A過敏者可產(chǎn)生阿托品中毒癥狀，如果您的孩子表現(xiàn)出這些癥狀，請(qǐng) 咨詢醫(yī)師并及時(shí)就醫(yī)。全身性阿托品中毒癥狀，可表現(xiàn)為面部潮紅、皮膚干燥、紅疹、視物 模糊、心跳加快和心律不齊、發(fā)熱、眩暈、譫妄、意識(shí)水平改變、精神恍惚、神經(jīng)肌肉不協(xié) 調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、腹脹、便秘、長(zhǎng)期散瞳。如有滴眼過量現(xiàn)象，應(yīng)立即使用水或0.9％生理鹽 水沖洗。如意外吞食導(dǎo)致阿托品中毒者，可催吐或洗胃、導(dǎo)瀉，以清除未吸收的阿托品，并 可用毒扁豆堿(成人1~4mg，兒童0.5mg)緩慢靜脈注射，可迅速對(duì)抗阿托品中毒癥狀(包括譫妄與昏迷)。 過量阿托品可使人致死:成人100mg,兒童10mg,故請(qǐng)妥善保存本品，避免兒童誤食。

臨床藥理

作用機(jī)制 阿托品的藥理作用廣泛，組織選擇性不強(qiáng)，其抑制近視進(jìn)展的機(jī)制目前尚不十分確切。 藥效學(xué) 目前尚無本品的藥效學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)。 藥代動(dòng)力學(xué) 在一項(xiàng)健康成年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，12例受試者使用0.01％硫酸阿托品滴眼 液，雙眼每日1次，每次1滴，連續(xù)給藥7天。首次給藥后，血漿中阿托品的Tmax的中位 值為1.000h，Cmax的中位值為6.640pg/mL,AUCo.12h的中位值為34.777h*pg/mL，AUC-o的中位值為44.426h*pg/mL,T1/2的中位值為3.149h。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，Tssmax的中位值為1.000h,Cssmax的中位值為7.960pg/mL，AUCiau的中位值為54.319h*pg/mL,阿托品在健康成年受試者中無明顯的蓄積趨勢(shì)。 特殊人群 兒童(6~12歲) 一項(xiàng)在6~12歲兒童受試者中開展的稀疏采樣藥代動(dòng)力學(xué)研究中12-例受試者使用0.01％ 硫酸阿托品滴眼液，雙眼每日1次，每次1滴，連續(xù)給藥7天，未見明顯蓄積。 本品在6~12歲兒童受試者中開展了--項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，0.01％硫酸阿托品滴眼液雙眼 每日1次，每次1滴，連續(xù)給藥48周后，采集16例受試者本品給藥后次日晨的血樣，阿托 品濃度均低于定量檢測(cè)下限，未發(fā)現(xiàn)有全身性藥物蓄積。 遺傳藥理學(xué) 目前尚無本品的遺傳藥理學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)。

臨床試驗(yàn)

在中國(guó)開展的一項(xiàng)連續(xù)用藥48周和停藥24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照 臨床研究中，對(duì)0.01％硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。 試驗(yàn)納入了406名(試驗(yàn)組305名、安慰劑組101名)球鏡度數(shù)為-1.00D至-4.00D(散光≤ 150D、屈光參差≤1.50D)的兒童近視患者，年齡范圍6~12歲，兩組平均年齡分別為9.2XxX1.6 歲和9.2XxX1.7歲，女性兒童占比分別為52.5％和56.0％。入組的合格受試者按照3:1的比例隨 機(jī)分配至試驗(yàn)組(0.01％硫酸阿托品滴眼液)或安慰劑組(硫酸阿托品滴眼液溶媒)。每天 用藥1次，雙眼每眼每次各1滴，睡前滴入結(jié)膜囊內(nèi)。主要療效指標(biāo)48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)(等效球鏡度數(shù)=球鏡屈光度XxX1/2柱鏡屈光度)較基線的變化值。0.01％ 硫酸阿托品滴眼液組通過MMRM模型分析顯示第48周等效球鏡度數(shù)較基線的變化值低于 安慰劑組，兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異(-0.6452Dvs-0.8060D,P=0.005),試驗(yàn)組 優(yōu)于安慰劑組。次要療效指標(biāo)48周眼軸長(zhǎng)度較基線變化值，0.01％硫酸阿托品滴眼液組終 點(diǎn)均值較基線變化值低于安慰劑組，兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.上的顯著差異(0.308mmvs 0.393mm，P=0.002)。次要療效指標(biāo)48周時(shí)睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)進(jìn)展≤ 0.75D的百分率，0.01％硫酸阿托品滴眼液組進(jìn)展≤0.75D的百分率低于安慰劑組。兩組間具 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異(66.3％vs48.9％，P=0.003)。睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡 度數(shù)進(jìn)展≥0.50D的事件發(fā)生的中位時(shí)間，0.01％硫酸阿托品滴眼液組與安慰劑組比較，兩 組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(344天vs189天，P=0.005)，0.01％硫酸阿托品滴眼液組優(yōu)于 安慰劑組。按年齡6-8歲、9-10歲、11-12歲分組進(jìn)行亞組分析，0.01％硫酸阿托品滴眼液組對(duì)于 48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)較基線變化均值均小于安慰劑組的構(gòu)值(O.2444D、 0.1946D、0.1523D)。按屈光度100-200度、200-300度、>300度分組進(jìn)行亞組分析，0.01％ 硫酸阿托品滴眼液組對(duì)于48周睫狀肌麻痹后電腦驗(yàn)光等效球鏡度數(shù)較基線變化均值均小于 安慰劑組的均值(0.2207D、0.1887D、0.1640D)。其中年齡在6-10歲，近視度數(shù)100-200 度的受試者用藥48周后0.01％硫酸阿托品滴眼液組終點(diǎn)均值較基線變化值與安慰劑組相比 較延緩近視進(jìn)展量0.3738D。 阿托品為抗膽堿能藥物，是作用于副交感神經(jīng)的非選擇性毒蕈堿乙酰膽堿M受體抑制 劑，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿受體激動(dòng)劑對(duì)M受體的激動(dòng)作用。在人類眼球，可阻斷眼組織 M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，形成擴(kuò)瞳。 毒理研究 幼齡猴連續(xù)12個(gè)月滴眼給予硫酸阿托品滴眼液0.01、0.02、0.08mg/只/天，對(duì)應(yīng)0.01％ (50μL/次/眼)、0.01％(100uL/次/眼)、0.04％(100μL/次/眼);幼齡兔連續(xù)5個(gè)月滴眼 給予硫酸阿托品滴眼液0.02、0.04、0.08mg/只/天，對(duì)應(yīng)0.01％(100uL/次/眼)、0.02％(100uL/ 次/眼)、0.04％(100uL/次/眼)，均未見明顯毒性反應(yīng)，生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)未見有毒理學(xué)意義 的改變。出生后21日齡大鼠(PND21)連續(xù)滴眼給予硫酸阿托品滴眼液40天(PND21~PND60)， 10μL/次/眼，濃度分別為0.01％、0.02％、0.04％，對(duì)應(yīng)劑量為0.002、0.004、0.008mg/只/天，雌雄動(dòng)物臨床觀察、體重、攝食量、體長(zhǎng)測(cè)量、生理發(fā)育指標(biāo)(睪丸下降、陰道張開包皮分離)、眼科檢查、眼壓、動(dòng)情周期均未見具有毒理學(xué)意義的改變。對(duì)連續(xù)給藥40天/后的雌雄大鼠進(jìn)行交配，觀察生育力、早期胚胎發(fā)育毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性指標(biāo)，均未見給藥相關(guān)的異常改變。

貯藏

遮光，密封，不超過25°C保存。

包裝

低密度聚乙烯藥用單劑量滴眼劑瓶，外包聚酯/聚乙烯/鋁/聚乙烯藥品包裝用復(fù)合袋， 0.4ml/支，15支/包，2包/盒。

有效期

18個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH01632024

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20243320

生產(chǎn)企業(yè)

沈陽興齊眼藥股份有限公司