藥品名稱

通用名稱:富馬酸二甲酯腸溶膠囊
英文名稱:DimethylFumarateEntericCapsules

成分

本品活性成份為富馬酸二甲酯。 化學(xué)名稱：(E)-2-丁烯二酸二甲酯 分子式：C6H8O4 分子量：144.13 輔料:微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物、 交聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1/1:2) 及其溶液十二烷基硫酸鈉、枸櫞 酸三乙酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其 水分散體、滑石粉二甲硅油、硬脂酸鎂、明膠空心膠囊。

性狀

本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色的腸溶微片。

適應(yīng)癥

本品用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成年患者的治療：包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型。

規(guī)格

120mg240mg

用法用量

一般信息 本品的起始劑量為120mg每日兩次，口服。7天后，劑量應(yīng)增加至維持劑量240mg每日兩次，口服。若對(duì)維持劑量不耐受，則可考慮劑量暫時(shí)減少至120mg每日兩次。在4周內(nèi)應(yīng)恢復(fù)推薦劑量240mg每日兩次。若恢復(fù)至維持劑量仍無法耐受，應(yīng)考慮停用本品。隨餐服用本品可降低潮紅的發(fā)生率?；蛘?，在服用本品前30分鐘服用非腸溶包衣阿司匹林(最高劑量為325mg)，可降低潮紅的發(fā)生率或嚴(yán)重程度(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 本品應(yīng)整粒吞服,不得壓碎或咀嚼，膠囊內(nèi)容物不得灑在食物上。本品可隨餐服用或不隨餐服用。 開始治療前的血液檢查 在開始治療前獲取全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)(包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))(參見[注意事項(xiàng)])。 在采用本品治療前獲取血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素水平(參見[注意事項(xiàng)])。 特殊人群 無需根據(jù)體重、性別和年齡調(diào)整劑量。 目前尚未在肝損傷或腎損傷受試者中開展研究。然而，這兩種情況預(yù)計(jì)不會(huì)影響對(duì)富馬酸單甲酯(MMF)的暴露量，因此無需調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

在說明書的其他地方(參見[注意事項(xiàng)])也描述了下述重要不良反應(yīng)： ●速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫。 ●進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。 ●帶狀皰疹和其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染。 ●淋巴細(xì)胞減少癥。 ●肝損傷。 ●潮紅。 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)的開展條件各不相同，因此本品臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率無法與其他藥物的臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，可能無法反映出臨床實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 本品最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10％并且比安慰劑組高出≥2％)是潮紅、腹痛、腹瀉和惡心。 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 在兩項(xiàng)證明療效的良好對(duì)照研究中，1529例患者接受富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療，總暴露量為2244人-年(參見[臨床試驗(yàn)])。下表所示的不良反應(yīng)基于769例每日兩次服用富馬酸二甲酯腸溶膠囊240mg的患者和771例安慰劑治療的患者的安全信息。 表1：富馬酸二甲酯腸溶膠囊240mgBID組發(fā)生率比安慰劑組高出≥2％的不良反應(yīng)(研究1和研究2中報(bào)告) 胃腸道 本品會(huì)引發(fā)胃腸道事件(如：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良)。在治療早期(主要是在第1個(gè)月)，胃腸道事件的發(fā)生率較高，與安慰劑組相比，富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組的發(fā)生率通常隨著時(shí)間的推移而下降。富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組有4％的患者因胃腸道事件而停藥，安慰劑組不到1％的患者因胃腸道事件而停藥。富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組的嚴(yán)重胃腸道事件發(fā)生率為1％。 肝轉(zhuǎn)氨酶 經(jīng)富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療的患者主要在治療前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率增加，大多數(shù)肝轉(zhuǎn)氨酶升高的患者在對(duì)照試驗(yàn)期間的水平低于正常上限(ULN)的3倍。富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組和安慰劑組有少數(shù)患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高至ULN的3倍或以上，兩組均衡。未見轉(zhuǎn)氨酶升高≥ULN的3倍且總膽紅素升高＞ULN的2倍。因肝轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥的發(fā)生率小于1％，這對(duì)于富馬酸二甲酯腸溶膠囊或安慰劑治療的患者是類似的。 嗜酸粒細(xì)胞增多癥 在治療的前2個(gè)月內(nèi)觀察到平均嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)短暫性升高。 安慰劑對(duì)照和非對(duì)照研究中的不良反應(yīng) 在安慰劑對(duì)照和非對(duì)照臨床研究中，共有2513例患者接受富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年，總暴露量為4603人-年。大約有1162例患者接受2年以上的富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療。富馬酸二甲酯腸溶膠囊的非對(duì)照臨床研究的不良反應(yīng)與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)相一致。 上市后經(jīng)驗(yàn) 在上市批準(zhǔn)后使用本品期間已明確下述不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由數(shù)量不確定的人群自愿報(bào)告的，因此基本不太可能可靠地估計(jì)其頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 在藥品上市后，患者服用本品后出現(xiàn)肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高≥ULN的3倍且總膽紅素升高＞ULN的2倍)(參見[注意事項(xiàng)])。 在上市后應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)中，已報(bào)告本品給藥導(dǎo)致的帶狀皰疹感染和其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染(參見[注意事項(xiàng)])。 在本品上市后應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)中，鼻漏也被報(bào)道。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)富馬酸二甲酯或本品的任何輔料具有超敏反應(yīng)的患者，反應(yīng)包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫(參見[注意事項(xiàng)])

注意事項(xiàng)

速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫 首劑給藥后或在治療期間的任何時(shí)候，本品可能會(huì)引發(fā)速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫。體征和癥狀包括呼吸困難、蕁麻疹及喉嚨腫脹和舌腫脹。如果患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)或血管性水腫的癥狀或體征，應(yīng)按指示停用本品并立即就醫(yī)。 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病 多發(fā)性硬化(MS)患者經(jīng)本品治療后，曾發(fā)生過進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。PML是JC病毒(JCV)引起的一種腦部機(jī)會(huì)性病毒感染，通常僅發(fā)生在免疫力受損患者身上，往往會(huì)造成死亡或重度殘疾。曾有一例連續(xù)4年服用本品的患者在參與臨床試驗(yàn)期間發(fā)生致死性PML。在臨床試驗(yàn)期間，患者在服用本品的同時(shí)出現(xiàn)持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少癥(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)3.5年顯著＜0.5×109/L)(參見[注意事項(xiàng)])。該患者并未出現(xiàn)其他會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能受損的全身性疾病，先前也未接受過已知會(huì)引發(fā)PML的那他珠單抗治療?；颊咭参赐瑫r(shí)服用任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。 藥品上市后，在出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥(＜0.9×109/L)的情況下也曾發(fā)生過PML。雖然淋巴細(xì)胞減少癥對(duì)前述病例的作用是不確定的，但大多數(shù)PML病例發(fā)生于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.8×109/L持續(xù)6個(gè)月以上的患者中。 在出現(xiàn)提示PML的首個(gè)體征或癥狀時(shí)，停用本品并進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)估。與PML相關(guān)的典型癥狀是多種多樣的，可在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)進(jìn)展，包括身體一側(cè)的進(jìn)行性無力或肢體笨拙，視覺障礙和思維、記憶和方向的改變，導(dǎo)致意識(shí)模糊和人格改變。 在出現(xiàn)臨床體征或癥狀之前，MRI結(jié)果可能是明顯的。在接受與PML相關(guān)的其他MS藥物治療的患者中，根據(jù)MRI結(jié)果，以及在不存在PML特異性臨床體征或癥狀的情況下對(duì)腦脊液中JCVDNA的檢測(cè)，診斷并報(bào)告了PML病例。許多患者隨后出現(xiàn)PML癥狀。因此，采用MRI監(jiān)測(cè)可能與PML相一致的體征也許是有用的，任何可疑結(jié)果都應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查，才能對(duì)PML(如存在)及早診斷。與診斷時(shí)具有典型臨床體征和癥狀的PML患者相比，初始無癥狀的PML患者停用引發(fā)PML的另一種MS藥物后，PML相關(guān)的死亡率和發(fā)病率較低。目前尚不明確前述差異是由于及早發(fā)現(xiàn)和停止MS治療，還是由于患者的病情差異。 帶狀皰疹和其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染 使用本品曾發(fā)生帶狀皰疹嚴(yán)重病例，包括播散性帶狀皰疹、眼部帶狀皰疹、帶狀皰疹腦膜腦炎和帶狀皰疹脊膜脊髓炎。這些事件可能在治療期間的任何時(shí)間發(fā)生。監(jiān)測(cè)接受本品治療患者的帶狀皰疹體征和癥狀。如果發(fā)生帶狀皰疹，應(yīng)針對(duì)帶狀皰疹給予適當(dāng)治療。 使用本品還發(fā)生過其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，包括嚴(yán)重病毒(單純皰疹病毒、西尼羅河病毒、巨細(xì)胞病毒)、真菌(念珠菌和曲霉菌)和細(xì)菌(諾卡菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、結(jié)核分枝桿菌)感染病例。在淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ALC)減少的患者以及ALC正常的患者中均報(bào)告了這些感染。這些感染累及腦、腦膜、脊髓、胃腸道、肺、皮膚、眼和耳。癥狀和體征符合這些感染中任何一種的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行診斷評(píng)估，并接受適當(dāng)?shù)闹委煛?帶狀皰疹或其他嚴(yán)重感染患者考慮暫停本品治療，直至感染痊愈(參見[不良反應(yīng)])。 淋巴細(xì)胞減少癥 本品可能會(huì)降低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在MS安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在本品治療的第一年內(nèi)，平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大約下降30％，然后保持穩(wěn)定。停用本品后四周內(nèi)，平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，但未恢復(fù)至基線水平。6％的本品患者和＜1％的安慰劑患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L(正常下限為0.91×109/L)。經(jīng)本品或安慰劑治療的患者發(fā)生感染(分別為60％和58％)和嚴(yán)重感染(分別為2％和2％)的幾率是相似的。在對(duì)照試驗(yàn)中，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.8×109/L或＜0.5×109/L的患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率并未增加，雖然在一項(xiàng)擴(kuò)展試驗(yàn)中有一例患者在持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少癥(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)3.5年顯著＜0.5×109/L)的情況下出現(xiàn)PML(參見[注意事項(xiàng)])。 在對(duì)照和非對(duì)照臨床試驗(yàn)中，2％的患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于＜0.5×109/L持續(xù)至少6個(gè)月，該組絕大多數(shù)患者在繼續(xù)治療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍然＜0.5×109/L。目前尚未在先前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。 按臨床指征，在開始服用本品之前、開始治療后6個(gè)月及之后每6～12個(gè)月，進(jìn)行CBC(包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))檢查。若淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)六個(gè)月以上＜0.5×109/L，則考慮中斷本品。考慮到淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有可能延遲恢復(fù)，若因淋巴細(xì)胞減少而停用或中斷本品，則繼續(xù)獲取淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)直到其恢復(fù)為止?？紤]停止對(duì)嚴(yán)重感染患者的治療，直至痊愈。關(guān)于決定是否重新開始本品治療應(yīng)根據(jù)臨床情況具體分析。 肝損傷 在藥品上市后，經(jīng)本品治療的患者中出現(xiàn)具有臨床意義的肝損傷病例。發(fā)病時(shí)間從開始本品治療后數(shù)天到數(shù)個(gè)月不等。肝損傷的體征和癥狀包括：血清轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的5倍以上，總膽紅素升高到正常上限的2倍以上。上述異常在中止治療后消退。有些病例需入院治療。并無任一病例導(dǎo)致肝衰竭、肝移植或死亡。然而，新的血清轉(zhuǎn)氨酶升高與藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞損傷引起的膽紅素水平升高相結(jié)合，是嚴(yán)重肝損傷的重要預(yù)測(cè)因素，嚴(yán)重肝損傷可能會(huì)導(dǎo)致某些患者出現(xiàn)急性肝衰竭、肝移植或死亡。 在對(duì)照試驗(yàn)中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高(最多不超過正常上限的3倍)(參見[不良反應(yīng)])。 按臨床指征，在開始服用本品之前以及治療期間，獲取血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素水平。如果懷疑本品誘發(fā)具有臨床意義的肝損傷，則停用本品。 潮紅 本品可能會(huì)引發(fā)潮紅(如：溫?zé)?、發(fā)紅、瘙癢和/或燒灼感)。在臨床試驗(yàn)中，40％經(jīng)本品治療的患者都會(huì)出現(xiàn)潮紅。潮紅癥狀通常在開始服用本品后很快出現(xiàn)，通常隨著時(shí)間的推移會(huì)有所改善或痊愈。絕大多數(shù)患者出現(xiàn)的潮紅為輕度或中度。3％的患者因潮紅而停用本品，不到1％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的潮紅癥狀，這些癥狀不危及生命，但需入院治療。隨餐服用本品可降低潮紅的發(fā)生率?；蛘?，在服用本品前30分鐘服用非腸溶包衣阿司匹林(最高劑量為325mg)，可降低潮紅的發(fā)生率或嚴(yán)重程度(參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 目前尚無關(guān)于妊娠女性使用本品的相關(guān)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的足夠數(shù)據(jù)。在動(dòng)物中，在妊娠期和哺乳期按臨床相關(guān)劑量服用富馬酸二甲酯(DMF)時(shí)，觀察到其對(duì)后代存活、生長(zhǎng)、性成熟和神經(jīng)行為功能產(chǎn)生不良影響(參見[藥理毒理])。 目前尚不清楚對(duì)于適應(yīng)癥人群發(fā)生重大先天缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳 風(fēng)險(xiǎn)概述 目前尚無關(guān)于DMF或MMF是否存在于母乳的數(shù)據(jù)。對(duì)母乳喂養(yǎng)兒及乳汁產(chǎn)量的影響尚未明確。 應(yīng)考慮到母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的益處和母體對(duì)本品的臨床需求，以及本品或潛在母體狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)兒帶來的任何潛在不良影響。

兒童用藥

尚未確立對(duì)兒童患者的安全性和療效。

老年用藥

本品臨床研究并未納入足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，因此無法確定其產(chǎn)生的應(yīng)答是否不同于年輕患者。

藥物相互作用

體外CYP抑制和誘導(dǎo)研究或P-糖蛋白研究并未發(fā)現(xiàn)與富馬酸二甲酯或富馬酸單甲酯(MMF)的潛在藥物相互作用。干擾素β-1a或醋酸格列默單次給藥并未改變富馬酸單甲酯(MMF)的藥代動(dòng)力學(xué)。在服用本品前約30分鐘內(nèi)服用阿司匹林，并未改變富馬酸單甲酯(MMF)的藥代動(dòng)力學(xué)。 口服避孕藥 富馬酸二甲酯與復(fù)方口服避孕藥(諾孕酯和炔雌醇)聯(lián)用，對(duì)口服避孕藥暴露量無任何相關(guān)影響。目前尚未針對(duì)含有其他孕激素的口服避孕藥進(jìn)行相互作用研究。 疫苗 一項(xiàng)在27～55歲復(fù)發(fā)型MS成人患者中檢查本品和幾種非活疫苗的伴隨使用的隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究(38例受試者在接種時(shí)接受本品治療，33例受試者在接種時(shí)接受非聚乙二醇化干擾素治療)。與干擾素治療患者的抗體應(yīng)答相比，同時(shí)暴露于本品不會(huì)減弱對(duì)破傷風(fēng)類毒素疫苗、肺炎球菌多糖和腦膜炎球菌疫苗的抗體應(yīng)答。尚不清楚這些結(jié)果對(duì)該患者人群疫苗有效性的影響。尚未評(píng)估同時(shí)給予本品時(shí)接種活疫苗或減毒活疫苗的安全性和有效性。

藥物過量

已報(bào)告本品過量用藥病例。這些病例的癥狀與已知的本品不良事件是一致的。 無已知的治療干預(yù)措施可增強(qiáng)本品消除，也無已知的解毒劑。若過量用藥，按臨床指征進(jìn)行對(duì)癥支持治療。

藥理毒理

藥理作用 富馬酸二甲酯(DMF)治療多發(fā)性硬化癥的作用機(jī)制尚不清楚。在體外和體內(nèi)(動(dòng)物、人)試驗(yàn)中，DMF及其代謝產(chǎn)物富馬酸單甲酯(MMF)可激活核因子(紅細(xì)胞衍生2)樣2(Nrf2)通路。Nrf2通路參與氧化應(yīng)激的細(xì)胞應(yīng)答。在體外試驗(yàn)中，MMF為煙酸受體激動(dòng)劑。 毒理研究 遺傳毒性 DMF和MMF的Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。在體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在無代謝活化條件下DMF和MMF可致染色體斷裂。DMF的大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 雄性大鼠在交配前和交配期間經(jīng)口給予富馬酸二甲酯75、250、375mg/kg/天，未見對(duì)生育力的影響，但中、高劑量下不活動(dòng)精子增加。以體表面積計(jì)，對(duì)精子的未見影響劑量約相當(dāng)于人推薦劑量(RHD)480mg/天。雌性大鼠于交配前、交配期間至妊娠第7天經(jīng)口給予富馬酸二甲酯20、100、250mg/kg/天，高劑量下可見動(dòng)物動(dòng)情周期紊亂和胚胎致死率增加。以體表面積計(jì)，未見不良影響的最高劑量(100mg/kg/天)約為RHD的2倍。 在富馬酸二甲酯經(jīng)口給藥的小鼠、大鼠和犬的亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)以及四種富馬酸酯(包括DMF)聯(lián)合經(jīng)口給藥大鼠慢性毒性試驗(yàn)中，在臨床相關(guān)劑量下均出現(xiàn)睪丸毒性(生殖上皮變性、萎縮、精子減少和/或增生)。 大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、100、250mg/kg/天，高劑量下可見胚胎-胎仔毒性(胚胎體重降低和骨化延遲)，并見母體毒性(體重降低)。在未見影響劑量下MMF的血漿暴露量(AUC)約為RHD480mg/天下暴露量的3倍。兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、75、150mg/kg/天，高劑量下可見胚胎致死性和母體體重降低。在未見影響劑量下MMF的血漿AUC約為人在RHD下暴露量的5倍。 大鼠于器官發(fā)生期和哺乳期經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、100、250mg/kg/天，高劑量下子代死亡率增加、體重持續(xù)下降、性成熟延遲(雌雄幼仔)、睪丸重量降低；各劑量下均可見神經(jīng)行為損害。未確定發(fā)育毒性的未見影響劑量。低劑量下MMF的血漿AUC低于人在RHD下的暴露量。 致癌性 在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸二甲酯致癌性試驗(yàn)。小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、75、200和400mg/kg/天，非腺性胃(前胃)和腎腫瘤增加：在200和400mg/kg/天劑量下雄鼠和雌鼠出現(xiàn)前胃鱗狀細(xì)胞癌和乳頭狀瘤；在400mg/kg/天劑量下雄鼠和雌鼠出現(xiàn)前胃平滑肌肉瘤；在200和400mg/kg/天劑量下雄鼠出現(xiàn)腎小管腺瘤和癌；在400mg/kg/天劑量下雌鼠出現(xiàn)腎小管腺瘤。小鼠未見腫瘤的最高劑量(75mg/kg/天)下的血漿MMF暴露量(AUC)與人在RHD下的AUC相當(dāng)。 大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、50、100和150mg/kg/天，各劑量下均可見雄鼠和雌鼠前胃鱗狀細(xì)胞癌和乳頭狀瘤增加；在100和150mg/kg/天劑量下還可見睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤。最低劑量下血漿中MMF的AUC低于人在RHD下的AUC。 其他毒性 富馬酸二甲酯在小鼠、大鼠、犬和猴的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中均出現(xiàn)腎臟毒性。各動(dòng)物種屬中均出現(xiàn)提示腎小管上皮損傷的腎小管上皮再生。大鼠2年試驗(yàn)中觀察到腎小管增生。犬和猴在高于5mg/kg/天的劑量下出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮和間質(zhì)纖維化。猴在檢測(cè)的最高劑量(75mg/kg/天)下出現(xiàn)單細(xì)胞壞死、多灶性和彌漫性間質(zhì)纖維化，表明腎臟組織和功能不可逆地喪失。犬和猴在5mg/kg/天的劑量下的血漿MMF的暴露量低于或相當(dāng)于人在RHD下的暴露量。 小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予富馬酸二甲酯，劑量＞75mg/kg/天時(shí)觀察到視網(wǎng)膜變性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度劑量相關(guān)性升高，該劑量下的血漿MMF暴露量(AUC)與人RHD下的暴露量相當(dāng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué) 口服本品后，富馬酸二甲酯經(jīng)酯酶快速首過水解，轉(zhuǎn)化為其活性代謝物富馬酸單甲酯(MMF)。口服本品后，無法定量血漿中的富馬酸二甲酯。因此，與本品相關(guān)的所有藥代動(dòng)力學(xué)分析都是采用MMF血漿濃度進(jìn)行的。從多發(fā)性硬化受試者和健康志愿者中獲得藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。 吸收 MMF的中位Tmax為2～2.5小時(shí)。峰值血漿濃度(Cmax)和總體暴露量(AUC)在研究的劑量范圍內(nèi)(120mg～360mg)大約按與劑量呈正比的方式增加。MS患者隨餐服用本品240mg每日兩次后，MMF的平均Cmax為1.87mg/L，AUC為8.21mg.hr/L。 高脂、高熱量膳食對(duì)MMF的AUC并無影響，但使Cmax下降40％。Tmax從2.0小時(shí)延長(zhǎng)至5.5小時(shí)。該研究中，在進(jìn)食狀態(tài)下潮紅的發(fā)生率大約下降25％。 分布 健康受試者的MMF表觀分布體積為53～73L。人血漿MMF蛋白結(jié)合率為27～45％，與濃度無關(guān)。 代謝 富馬酸二甲酯在人體內(nèi)經(jīng)在胃腸道、血液和組織普遍存在的酯酶進(jìn)行代謝，然后才到達(dá)全身循環(huán)。MMF通過三羧酸(TCA)循環(huán)進(jìn)一步代謝，不涉及細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)。MMF、富馬酸、檸檬酸和葡萄糖是血漿中的主要代謝物。 消除 呼出CO2是主要消除途徑，約占本品劑量的60％。腎臟和糞便消除是次要的消除途徑，分別占劑量的16％和1％。尿中出現(xiàn)痕量MMF原型藥。 MMF的終末半衰期約1小時(shí)，大多數(shù)個(gè)體在24小時(shí)內(nèi)未見循環(huán)的MMF。本品多次給藥并未導(dǎo)致MMF累積。 藥效動(dòng)力學(xué) 延長(zhǎng)QT間期的可能性 在健康受試者中開展的安慰劑對(duì)照全面QT研究中，并無證據(jù)證明富馬酸二甲酯會(huì)導(dǎo)致具有臨床意義的QT周期延長(zhǎng)(即：最大安慰劑調(diào)整、基線校正QTc的90％置信區(qū)間上限低于10ms)。

貯藏

不超過30℃密封保存。鋁塑枕式包裝樣品開啟后應(yīng)放置于聚酯/鋁/聚乙烯藥 夏合膜中避光保存。

包裝

120mg規(guī)格: 瓶裝(口服固體藥用高密度聚乙烯瓶)。14粒/瓶，1瓶/盒。 鋁塑枕式包裝(聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁，外加聚酯/鋁/聚乙烯藥 用復(fù)合膜)。14粒/板，1板/袋，1袋/盒。 240mg規(guī)格: 瓶裝(口服固體藥用高密度聚乙烯瓶)。60粒/瓶，1瓶/盒。 鋁塑枕式包裝(聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔，外加聚酯/鋁/聚乙烯藥 用復(fù)合膜)。14粒/板，2板/袋，1袋/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH17302024

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)國藥準(zhǔn)字H20244580; (2)國藥準(zhǔn)字H20244581

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

齊魯制藥(海南)有限公司