藥品名稱

通用名稱:鹽酸托莫西汀膠囊

成份

本品主要成分為：鹽酸托莫西汀化學(xué)名稱：（-）-N-甲基-3-苯基-3-（O-甲苯氧基）丙胺鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H21NO·HCl分子量：291.82

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末

適應(yīng)癥

鹽酸托莫西汀用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

用法用量

急性期治療體重不足70公斤的兒童和青少年用量—開始時，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。對兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個劑量。體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量—開始時，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用2至4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會增加療效。對體重超過70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。維持/長期治療通常認(rèn)為ADHD患者可能需要長期治療。在一項對照試驗中，兒科患者（6-15歲）在使用1.2-1.8mg/kg/日劑量范圍獲得應(yīng)答后，服用本品維持治療存在益處。在該試驗中，維持治療階段的鹽酸托莫西汀劑量一般與患者在開放研究階段獲得應(yīng)答的劑量相同。如果醫(yī)生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期評估該患者長期治療的臨床獲益。一般用藥須知鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服用。鹽酸托莫西汀停止治療時，不需逐漸減量。鹽酸托莫西汀膠囊不能打開服用，應(yīng)該整粒服用。尚未系統(tǒng)評價單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)—伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下:中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量（對不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25％（見注意事項項下特殊人群）。與強CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用或已知的CYP2D6弱代謝型（Poormetabolizers,PM）患者用藥的劑量調(diào)節(jié)—服用強CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知的CYP2D6PM患者，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。服用強CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。注意缺陷/多動障礙的診斷注意事項:ADHD（DSM-IV）診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動-沖動或注意障礙癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個體的常見表現(xiàn)更嚴(yán)重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在2個或以上的場所，如學(xué)校（或單位）和家中。癥狀不能源于其他精神疾病。關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒有單獨的診斷性測試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運用特殊心理學(xué)、教育和社會的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評價基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù)DSM-IV中所要求的臨床表現(xiàn)。對于注意障礙型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續(xù)至少6個月:缺少對細(xì)節(jié)的注意/粗心所致的錯誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽講、不能堅持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對于多動-沖動型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續(xù)至少6個月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開座位、在不適當(dāng)?shù)膱龊媳寂芑蚺郎吓老隆㈦y于進行安靜活動、“忙碌或不停活動”、講話太多、經(jīng)常插話、很難排隊等候、干擾他人。對于混合型，應(yīng)符合注意障礙和多動-沖動的標(biāo)準(zhǔn)。綜合治療計劃的需要：對于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法（心理的、教育的、社會的）。對于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療不適用于ADHD癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾病（包括精神?。┑幕颊摺τ诒辉\斷為該病的兒童和青少年，進行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾模睦砩鐣深A(yù)常有幫助。當(dāng)單獨的治療方法不充分時，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時間和程度對其進行藥物治療。

禁忌

過敏鹽酸托莫西汀禁用于已知對托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成份過敏的患者（見警告）。單胺氧化酶抑制劑(MAOI)鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀兩周內(nèi)開始。已有報道稱，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的物與MAOI和用可引起嚴(yán)重的、有時會致命的反應(yīng)（包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現(xiàn)出類似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發(fā)生。狹角型青光眼在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴大的危險有關(guān)，因此，本品不推薦在患有狹角型青光眼的患者中使用。嗜鉻細(xì)胞瘤已有嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者服用本品后報告嚴(yán)重反應(yīng)，包括血壓升高和心動過速。因此，鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者。嚴(yán)重的心血管疾病鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加（如，血壓增加15-20mmHg或心率增加20次/分鐘），可能會使其病情惡化。

注意事項

自殺觀念在患有注意缺陷/多動障礙（ADHD）的兒童或青少年中進行的短期研究發(fā)現(xiàn),鹽酸托莫西汀膠囊的使用增加了產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險。在兒童和青少年中進行的關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊的短期（6到18周）,安慰劑對照的臨床試驗聯(lián)合分析顯示：那些接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者在治療的早期具有更高的產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險。12項試驗（關(guān)于ADHD的11項試驗和遺尿癥的1項試驗）共計超過2200名患者（包括1357名接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者,和851名接受安慰劑治療的患者）。在接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者中，其產(chǎn)生自殺觀念的平均風(fēng)險為0.4％（5/1357患者），而使用安慰劑治療的患者沒有這一風(fēng)險。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀膠囊的患者出現(xiàn)自殺企圖。但在所有的試驗中沒有自殺事件發(fā)生。所有的事件均發(fā)生在12歲及以下的兒童、治療的第一個月內(nèi)。在兒科患者中產(chǎn)生自殺觀念風(fēng)險的結(jié)論是否可以外推到長期使用中還不清楚。一個相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或抑郁癥（MDD）患者中進行，并沒有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀膠囊使用相關(guān)的產(chǎn)生自殺觀念或行為風(fēng)險的增加。所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應(yīng)該對其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變進行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和密切的觀察，特別是在藥物治療的最初幾個月，或在劑量改變時（減少或增加）。使用鹽酸托莫西汀膠囊治療后，有報告下列癥狀：焦慮，激越，驚恐發(fā)作，失眠，易激惹，敵意，攻擊行為，沖動，靜坐不能（精神運動性不安），輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動出現(xiàn)之間沒有因果關(guān)聯(lián)，但這些癥狀可能預(yù)示自殺觀念的出現(xiàn)。因此，應(yīng)該對使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進行觀察。關(guān)注治療過程中出現(xiàn)的變化，包括患者出現(xiàn)的可能自殺觀念或出現(xiàn)自殺觀念的先兆，特別是如果癥狀加重或突然發(fā)作，或患者出現(xiàn)現(xiàn)有癥狀外的癥狀時，可能需要停止藥物的使用。接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者的家庭成員和護理人員應(yīng)該警惕患者出現(xiàn)激越，易激惹，異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺觀念的出現(xiàn)時對患者實施監(jiān)控，并立即向醫(yī)療服務(wù)提供者報告這些癥狀?；颊叩募彝コ蓡T和護理人員應(yīng)在日常生活中進行觀測。嚴(yán)重肝臟損傷上市后報告顯示鹽酸托莫西汀能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗中并沒有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后經(jīng)驗中報告了極罕見的被認(rèn)為很可能或可能與使用本品有關(guān)的且有臨床意義的肝損傷病例。已經(jīng)報告罕見的肝功能衰竭病例，包括1例導(dǎo)致肝移植的病例。由于可能存在“報道不足”的問題，對于此類事件的發(fā)生率很難有精確的估計。已報告的肝功能受損病例多數(shù)發(fā)生在開始服用本品120天內(nèi)，一些患者出現(xiàn)顯著的肝酶升高[>20X正常上限(ULN)]及黃疸伴膽紅素水平顯著升高(>2XULN)，并在停藥后恢復(fù)。其中一名患者出現(xiàn)以肝酶升高達(dá)到40倍正常值上限和黃疸伴膽紅素升高達(dá)12倍正常值上限為顯著特征的肝損傷，再次給藥后發(fā)生相似情況，停藥后的隨訪期內(nèi)恢復(fù)正常，從而表明鹽酸托莫西汀可能會導(dǎo)致肝損傷。這樣的反應(yīng)可能在開始治療后幾個月出現(xiàn)，但實驗室指標(biāo)可能在停藥后數(shù)周內(nèi)顯示持續(xù)惡化。上述患者的肝功能均已恢復(fù)，沒有進行肝移植。在患者出現(xiàn)黃疸或其實驗室檢查結(jié)果顯示肝功能受損時應(yīng)停止使用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征（如：瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀）時應(yīng)對其進行實驗室檢查以確定肝酶值。嚴(yán)重的心血管事件突然死亡和既往存在的心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重的心臟問題兒童和青少年—具有心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重心臟問題的兒童和青少年患者中已經(jīng)報告服用鹽酸托莫西汀常用劑量治療相關(guān)的突然死亡。盡管一些嚴(yán)重的心臟問題增加突然死亡的風(fēng)險，但是已知具有心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異?；蚱渌麌?yán)重心臟問題的兒童和青少年患者一般不應(yīng)該使用本品，這些情況可能更易增加托莫西汀對去甲腎上腺素的作用。成人—服用常規(guī)劑量托莫西汀的成人ADHD患者已有報告出現(xiàn)突然死亡、卒中和心肌梗死。盡管托莫西汀在這些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相對于兒童，成人更可能具有嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異常、冠狀動脈疾病或其他嚴(yán)重心臟問題。具有臨床顯著的心臟異常的成年患者應(yīng)該考慮不使用本品。正在服用托莫西汀的患者應(yīng)該評估心血管狀況考慮服用托莫西汀治療的兒童、青少年或成人患者應(yīng)該具有詳細(xì)病史記錄（包括猝死或心室性心律失常的家族病史檢查）和進行體檢以評價是否存在心臟疾病，如果發(fā)現(xiàn)（如心電圖和超聲心動圖）這些疾病跡象，則需要進一步進行心臟評價。服用托莫西汀期間，出現(xiàn)壓力性胸痛、不能解釋的昏厥或其他可能表明心臟疾病的癥狀的患者應(yīng)該及時進行心臟評價。對血壓和心率的影響因為鹽酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動過速、心血管或腦血管疾病的患者使用時應(yīng)注意。鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心臟或血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加，可能會使其病情惡化。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時和治療中應(yīng)定期測量脈搏和血壓以監(jiān)測可能出現(xiàn)的具有臨床意義的增加。下表提供了出現(xiàn)下述情況的患者（兒童和成人）比例（短期、安慰劑對照臨床試驗）：舒張期血壓增加≥15mmHg、收縮期血壓增加≥20mmHg、心率增加≥20bpma。a縮寫：bpm=次/分鐘；DBP=舒張期血壓；HR=心率；mmHg=毫米汞柱；SBP=收縮期血壓b臨床試驗期間，所有時間點滿足閾值要求的患者比例。在兒科安慰劑對照注冊研究中，相對于安慰劑組的0％（0/934），在鹽酸托莫西汀組心動過速不良事件的發(fā)生率為0.3％（5/1597）。平均的心率增快在強代謝（EM）患者中為5.0次/分種，在弱代謝（PM）患者中為9.4次/分鐘在一項明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗中，PM患者的平均心率增加顯著高于EM患者（11次/分與7.5次/分）。在一些PM患者中心率影響具有臨床意義。在成人的安慰劑對照注冊研究中，心動過速不良事件在安慰劑組為0.5％（2/402），在鹽酸托莫西汀治療組為1.5％（8/540）。在一項明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗中，PM患者中舒張期血壓相對于基線的平均變化高于EM患者（4.21與2.13mmHg），收縮期血壓相對于基線的平均變化也高于EM患者（PM:2.75與EM:2.40mmHg）。在一些PM患者中血壓影響具有臨床意義。在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)體位性低血壓和暈厥的報道。在兒童和青少年臨床研究中，接受鹽酸托莫西汀的患者中有0.2％（12/5596）出現(xiàn)體位性低血壓，0.8％（46/5596）的患者出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年注冊研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％（6/340）出現(xiàn)體位性低血壓癥狀，安慰劑組為0.5％（1/207）。短期兒童和青少年安慰劑對照注冊研究中未報道出現(xiàn)暈厥。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓，或突然的心率或血壓變化的相關(guān)情況。出現(xiàn)新的精神病性或躁狂癥狀之前沒有精神疾病史或躁狂的兒童和青少年患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)精神疾病癥狀或躁狂癥狀（如幻覺、錯覺或躁狂），可能由常規(guī)劑量的托莫西汀引起。如果發(fā)生這些癥狀，需考慮相關(guān)的原因并停藥。在多項短期、安慰劑對照試驗的匯總分析中，托莫西汀組患者中0.2％（1939名患者暴露于托莫西汀常規(guī)劑量幾周后，4名患者出現(xiàn)反應(yīng)）出現(xiàn)這些癥狀，1056名安慰劑組患者中沒有出現(xiàn)這些癥狀。篩選雙相情感障礙患者通常，應(yīng)該給予治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者特別的關(guān)注，這是因為對于具有雙相情感障礙風(fēng)險的患者在治療時可能會誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對于以上描述的任何一種癥狀是否代表這種轉(zhuǎn)變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應(yīng)該對伴隨有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風(fēng)險。篩查包括：詳細(xì)的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。攻擊行為或敵意應(yīng)注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意的出現(xiàn)或惡化。在兒童和青少年ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意。在兒科短期對照試驗中，21/1308名(1.6％)接受托莫西汀治療的患者與9/806名(1.1％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件（總風(fēng)險比例為1.33[95％置信區(qū)間，0.67-2.64—沒有統(tǒng)計學(xué)顯著意義]）。在成人安慰劑對照臨床試驗中，6/1697名(0.35％)接受托莫西汀治療的患者與4/1560名(0.26％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件（總風(fēng)險比例為1.38[95％置信區(qū)間，0.39-4.88—沒有統(tǒng)計學(xué)顯著意義]）。盡管這一事件的報告并不是表明本品能夠引起攻擊行為或敵意的結(jié)論性證據(jù)，但在兒童、青少年和成人患者中進行的臨床試驗中，與安慰劑相比，托莫西汀組出現(xiàn)該事件的頻率更高。過敏事件在服用鹽酸托莫西汀的患者中，偶有報告過敏反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹和皮疹。對排尿的影響在成人ADHD對照研究中，接受托莫西汀治療的患者中分別有1.7％（9/540）出現(xiàn)尿潴5.6％（30/540）出現(xiàn)排尿不暢，安慰劑組中分別為0％（0/402）和0.5％（2/402）。托莫西汀組中有2名出現(xiàn)尿潴留的成人患者退出研究，而安慰劑組沒有。出現(xiàn)尿潴留和排尿不暢認(rèn)為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。陰莖持續(xù)勃起癥服用本品的兒科和成人患者的上市后報告中，已經(jīng)報告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過4小時。在一些事件的跟進中，勃起癥狀在停用藥物后解決。疑似的陰莖持續(xù)勃起癥需要及時治療。對生長發(fā)育的影響在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準(zhǔn)值進行比較從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發(fā)育的長期影響。一般來說，在經(jīng)過最初的9－12個月的鹽酸托莫西汀治療之后，兒科患者的體重和身高的增長落后于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)人群預(yù)計的值。當(dāng)治療達(dá)3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9公斤，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)的預(yù)計值高0.5公斤。身高方面，在經(jīng)過12個月的治療之后，身高的增長趨于穩(wěn)定，治療達(dá)3年時，患者身高平均增長19.4厘米，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)預(yù)計值低0.4厘米。（見下圖1）圖1：患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高的百分比的經(jīng)時曲線這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發(fā)育程度無關(guān)。尚未進入青春期的兒童患者（女孩≤8歲，男孩≤9歲）接受治療三年后體重平均增長2.1公斤，身高平均增長1.2厘米，低于預(yù)計值；已經(jīng)處于青春期（女孩>8歲至≤13歲，男孩>9歲至≤14歲）或青春期后期（女孩>13歲，男孩>14歲）的兒科患者接受治療三年后體重和身高的平均增長值接近或超過預(yù)計值。對于強代謝和弱代謝的患者（EMs，PMs），生長發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計值少2.4公斤和1.1厘米，強代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計值少0.2公斤和0.4厘米。在短期對照試驗中（9周以內(nèi)），接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5公斤，身高平均增長1.1厘米。在一項固定劑量對照試驗中，對于對照組，0.5mg/kg/日劑量組，1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組，分別各有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重至少減少3.5％。在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中應(yīng)對患者的生長發(fā)育進行監(jiān)測。實驗室檢查不需要常規(guī)實驗室檢查。CYP2D6代謝—服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP2D6強代謝（EM）者，弱代謝（PM）者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。實驗室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會導(dǎo)致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應(yīng)率較高（見不良反應(yīng)）。聯(lián)合使用強CYP2D6抑制劑或已知的CYP2D6PM患者用藥托莫西汀主要通過CYP2D6途徑被代謝為4-羥托莫西汀。當(dāng)聯(lián)合使用強CYP2D6抑制劑（如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁）或已知的CYP2D6PM患者用藥時，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見用法用量和藥物相互作用)。特殊人群肝功能不全者—與正常人群相比，伴中度（Child-PughClassB）（2倍增高）和重度（Child-PughClassC）（4倍增高）肝功能不全的EM患者,托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建議對中度或重度肝功能不全的患者調(diào)整劑量。腎功能不全者—與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀暴露量（約增高65％），但根據(jù)體重對劑量校正后，與前者沒有差異。因此，對終末期腎臟疾病的患者或嚴(yán)重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。性別—性別不影響托莫西汀的分布。種族—種族不影響托莫西汀的分布（除PM在高加索人中較普遍這一因素）。伴有共病的患者伴抽動障礙和Tourette綜合征的ADHD患者—在一項18周雙盲、安慰劑對照試驗中隨機入組年齡為7-17歲的148名兒科患者，這些患者DSM-IV診斷為ADHD伴抽動障礙，其中大多數(shù)（80％）診斷為Tourette綜合征（Tourette綜合征：116名患者；慢性運動抽動障礙：29名患者），可變劑量范圍為0.5-1.5mg/kg/日（平均劑量1.3mg/kg/日）的托莫西汀與安慰劑相當(dāng)。非劣效分析揭示托莫西汀沒有加重這些患者的抽動，通過耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表總分（YGTSS）確證這些患者的抽動情況。進入短期治療階段的148名患者中103名患者（69.6％）停止研究。托莫西汀組（76名患者中的38名，50.0％）和安慰劑組（72名患者中的45名，62.5％）停藥的主要原因為缺乏療效，多數(shù)患者于第12周停藥。CGI-S≥4的患者第一次訪視時符合“臨床未應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)（CGI-S與基線相同或增加）并進入托莫西汀開放階段。已有上市后的抽動報告。伴焦慮癥狀和焦慮障礙的ADHD患者—在兩項上市后、雙盲、安慰劑對照試驗中，已經(jīng)證實ADHD并存焦慮障礙的患者服用本品沒有加重焦慮。在一項12周雙盲、安慰劑對照試驗中隨機入組年齡為8-17歲的176名患者，這些患者符合ADHD的DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)以及具有單獨焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙或社交恐懼癥中至少一種焦慮障礙。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為0.8mg/kg/日，增加至目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日（中位劑量為1.30mg/kg/日±0.29mg/kg/日）。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過兒童焦慮量表（PARS）確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的158名患者中，26名（16％）患者停止研究。在另外一項16周、雙盲、安慰劑對照試驗中隨機入組年齡為18-65歲的442名患者，這些患者符合成人ADHD的DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)以及社交恐懼癥（23％患者具有廣泛性焦慮障礙）。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為40mg/日，增加至目標(biāo)劑量100mg/日（中位劑量為83mg/日±19.5mg/日）。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過社交焦慮量表（LSAS）確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的413名患者中，149名（36.1％）患者停止研究。已有上市后焦慮報告。患者須知患者首次接受鹽酸托莫西汀進行治療及隨后每次開具處方時應(yīng)該在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下閱讀藥物指南。醫(yī)生或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)該把有關(guān)使用鹽酸托莫西汀治療的利益和風(fēng)險告知患者以及他們的家屬和護理人員，同時應(yīng)該對藥物的適當(dāng)使用提供咨詢?；颊哂袡?quán)討論藥物指南上的內(nèi)容并獲得任何問題的答案。如果在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療過程中發(fā)生以下問題，醫(yī)生應(yīng)該對患者給予建議并引起警惕。自殺的風(fēng)險—應(yīng)該鼓勵患者，患者家屬和護理人員警惕以下癥狀的出現(xiàn)：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）、輕躁狂、躁狂、其他異常的行為改變、抑郁以及自殺觀念，特別是在鹽酸托莫西汀膠囊治療的初期以及劑量調(diào)整的階段。建議患者家屬和護理人員每天都對這些癥狀的出現(xiàn)進行觀察，這是由于癥狀的改變可能是突然發(fā)作的。這些癥狀應(yīng)該向患者的醫(yī)生或醫(yī)療保健專業(yè)人員進行報告，特別是當(dāng)這些癥狀很嚴(yán)重，突然發(fā)作，或不屬于患者目前癥狀的一部分時。這些癥狀可能與自殺觀念和行為有關(guān)，并表明需要對患者進行非常密切的監(jiān)控以及藥物治療的改變。嚴(yán)重肝損傷—患者在開始接受鹽酸托莫西汀進行治療時應(yīng)該被告知在極少數(shù)情況下可能發(fā)生肝損傷。應(yīng)建議患者在出現(xiàn)瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或無法解釋的“流感樣”癥狀時立即聯(lián)系醫(yī)生。攻擊性和敵意—患者應(yīng)被告知在注意到攻擊或敵意增加時應(yīng)立即通知醫(yī)生。陰莖持續(xù)勃起癥—服用本品的兒科和成人患者已經(jīng)報告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過4小時。應(yīng)該通知兒童患者的父母或監(jiān)護人以及成人患者陰莖持續(xù)勃起癥需要及時治療。眼睛刺激—鹽酸托莫西汀是一種眼睛刺激物。鹽酸托莫西汀膠囊不應(yīng)被打開。如果膠囊的內(nèi)容物與眼睛接觸，立即用水沖洗并咨詢相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人士，手或受污染的體表應(yīng)該盡快清洗。藥物相互作用—如果患者正在服用或計劃服用任何處方或非處方藥物、膳食補充劑或草藥，應(yīng)向醫(yī)生咨詢。食物—鹽酸托莫西汀可與食物同服或單獨服用。漏服—如果患者漏服一次，應(yīng)盡快補服；但在24小時內(nèi)，用量不應(yīng)超過鹽酸托莫西汀全天（24小時）的處方量。對精神運動的影響—患者需小心駕駛汽車或操作危險的機器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦已發(fā)表的妊娠女性使用托莫西汀的研究不足以確認(rèn)藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)、產(chǎn)婦或胎兒的不良結(jié)局風(fēng)險。該特殊人群發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的可能背景風(fēng)險尚不清楚。所有妊娠女性均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)和其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。美國總?cè)丝谥?，臨床確診孕婦發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的可能背景風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。哺乳尚無托莫西汀或其代謝產(chǎn)物在人乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)兒童的影響、或?qū)θ橹置诘挠绊懙臄?shù)據(jù)。托莫西汀在動物乳汁中分泌，而當(dāng)一種藥物在動物乳汁中分泌，這種藥物也很有可能在人乳汁中分泌。應(yīng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處，母親對鹽酸托莫西汀的臨床需求，以及鹽酸托莫西汀或母親身體狀況對母乳喂養(yǎng)兒童的潛在不良影響。

藥理毒理

藥理作用托莫西/汀治療注意缺陷/多動障礙（ADHD）的確切機制尚不`清楚。根據(jù)體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取和耗竭試驗結(jié)果，推測可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體有關(guān)。毒理研究遺傳毒/性：鹽酸托莫西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外`試驗、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗，犬鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成（UDS）試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性，但CHO細(xì)胞二倍染色體百分率輕度升高；提示有核內(nèi)復(fù)制（數(shù)目畸變）。代謝產(chǎn)物鹽酸N-去甲基托莫西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗和UDS試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠摻食法給予鹽酸托莫西^汀，劑量達(dá)57mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最高用量的6倍），未見對生育力的影響。妊娠大鼠器官形成期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)150mg/kg厭（以mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高劑量的17倍）未見對胎仔的不良影響。妊娠家兔器官形成期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)100mg/kg/天，在該劑量的3個試驗中有l(wèi)個試驗可見存活胎仔減少和早期吸收增加。在出現(xiàn)輕微母體毒性的劑量下，可見胎仔非典型性頸動脈起端及鎖骨下動脈缺乏發(fā)生率輕度增加，這些發(fā)現(xiàn)是。無上述影響的劑量為30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg劑量相當(dāng)人最高用量的23倍，家兔血漿中托莫西汀水平(AUC)估測為人最高劑量下AUC的3.3倍（強代謝）或0.4倍（弱代謝）。大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀50mg/kg/天(接mg/m2，約相當(dāng)于人最高用量的6倍)，從交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期連續(xù)給藥，進行了2次試驗，1個試驗中可見幼仔體重和存活率減少。在25mg/kg劑量下也可見幼仔存活率減少，13mg/kg劑量組未見減少。大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀40mg/kg/天（按mg/m2推算，約相當(dāng)于人最高用量的5倍），從交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期給藥，可見雌性胎仔體重降低和椎弓骨化不完全發(fā)生率增多，在20mg/kg/天劑量下未見上述異常。致癌性大鼠和小鼠連續(xù)2年摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量分別達(dá)47和458mg/kg/天，未見致癌性。大鼠試驗中的最高劑量分別約為在兒童和成人中最大劑量的8和5倍(按mg/m2折算)，該劑量下大鼠AUC估計為人最大劑量下AUC的1.8倍（強代謝者）或0.2倍（弱代謝者）。小鼠試驗中的最高劑量分別約為兒童和成人中最大劑量的39和26倍(按mg/m2折算)。幼齡動物毒性在幼齡大鼠中進行了一項評價托莫西汀對生長、神經(jīng)行為和性發(fā)育影響的試驗。大鼠從出生后早期（10日齡）至成年灌胃給予托莫西汀1、10、50mg/kg/天（按mg/m2折算，分別約為人最大劑量的0.2、2、8倍），觀察到陰道張開（所有劑量）和包皮分離（10、50mg/kg）輕度延遲，附睪重量和精子數(shù)量輕度減少（10、50mg/kg），黃體輕度減少（50mg/kg），但不影響生育力和生殖行為；在50mg/kg組劑量下門齒萌出輕度延遲；在15日齡（雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg）和30日齡（雌性50mg/kg）時出現(xiàn)活動輕度增加，但60日齡時未見影響；學(xué)習(xí)和記憶檢測未見影響。這些發(fā)現(xiàn)對人類的意義尚不清楚。

藥代動力學(xué)

口服托/莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主`要通過氯化代謝清除，包括細(xì)胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為5小時。小部分為CYP2D6代謝的藥物的弱代謝（PM）人群（大約7％高加索人和2％的非洲籍美國人，中國人群CYP2D6代謝為PM的發(fā)生率約為1％）。與正常代謝人群[強代謝（EM）相比，這群人的代謝行為減慢，表現(xiàn)為高10倍^的AUC、高5倍的最大血漿濃度和較慢的清除率（血漿半衰期大約為24小時）。抑制CYP2D6的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會引起同樣的增高。對參加某些臨床試驗的400多名兒童和青少年進行了托莫西汀藥代動力學(xué)的評價。主要選用了人群代動力學(xué)研究，也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩(wěn)態(tài)的個體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。在以mg/kg標(biāo)準(zhǔn)計的劑量下，在給兒童、青少年和成人觀察到相似的半衰期、Cmax和AUC。經(jīng)體重校正后的清除率和分布容積也相似。吸收和分布：口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的絕對生物利用度分別約為63％和94％。服用后，大約在1.2小時達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。鹽酸托莫西汀可與食物同時或分開服用。對于成人，鹽酸托莫西汀與標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但確實減少吸收速率，使Cmax下降37％，Tmax延遲3小時。在臨床研究中，兒童和青少年同時服用鹽酸托莫西汀和食物，會使Cmax降低9％。靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍內(nèi)的患者分布容積相似。在治療濃度血漿中，98％的托莫西汀與蛋白結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。代謝和清除：托米西汀主要通過CYP2D6酶途徑代謝。與正常代謝行為人群（EM）相比，在此途徑的慢代謝人群（PM）中，會有較高的托莫西汀血漿濃度。與EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大約高10倍、Css、Cmax約高5倍。實驗室檢查可以鑒別CYP2D6PM。鹽酸托莫西汀與潛在的CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會引起托莫西汀血漿濃度的實質(zhì)性升高，有必要調(diào)節(jié)給藥劑量（見藥物相互作用）。托莫西汀對CYP2D6途徑不抑制或削弱。無論CYP2D6狀態(tài)如何，形成的主要氧化代謝產(chǎn)物都是4-羥托莫西汀，該產(chǎn)物會被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低（在EM中為托莫西汀濃度的1％，在PM中為托莫西汀濃度的0.1％）。4-羥托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有較低比率的4-羥托莫西汀由其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低（在EM中為托莫西汀濃度的5％、在PM中為托莫西汀濃度的45％）。成人口服-后，在EM人群中托莫西汀的平均表觀血漿清除率為0.35L/hr/kg，平均半衰期為5.2小時。口服托莫西汀，在PM人群中平均表觀血漿清除率為0.03L/hr/kg，平均半衰期為21.6小時。與EM人群相比，在PM人群中托莫西汀的AUC約高10倍，Css、Cmax約高5倍。在EM人群中4-羥托莫西汀的清除半衰期與N-去甲基托莫西汀相近（6到8小時），而在PM人群中N-去甲基托莫西汀的半衰期較長（34到40小時）。托莫西汀主要以4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出體外，主要經(jīng)尿排泄（劑量的80％以上），而經(jīng)糞便排出較少（不到劑量的17％）。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到劑量的3％）。提示該藥的生物轉(zhuǎn)化較多。

貯藏

密封保存

包裝

鋁塑泡包裝7粒/板,4板/盒

有效期

24個月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20213478

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱:山東百諾醫(yī)藥股份有限公司注冊地址：中國（山東）自由貿(mào)易試驗區(qū)濟南片區(qū)崇華路以東世紀(jì)財富中心C座201

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：山東朗諾制藥有限公司企業(yè)地址：山東省德州市齊河縣晏北街道辦事處齊眾大道127號