藥品名稱

通用名:鹽酸恩沙替尼膠囊商品名:貝美納
英文名稱:EnsartinibHydrochlorideCapsules
漢語拼音:YansuanEnshatiniJiaonang

成份

本品主要成份為鹽酸恩沙替尼?；瘜W(xué)名稱:6-氨基5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-N-{4-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪~1-羰基]苯基}噠嗪-3-甲酰胺二鹽酸鹽二水合物(1:2:2)。分子式:C2eH27Cl2FNeO3*2HCI-2H2O分子量:670.40

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末。

適應(yīng)癥

適用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

規(guī)格

(1)25mg(2)100mg(按C2oH2rCI2FNeO3計)

用法用量

ALK檢測本品必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員.指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結(jié)果。劑量及給藥方法本品的推薦劑量為每日一次,每次225mg,每天在同一時間口服給藥，空腹或與食物同服。如果觀察到臨床獲益，應(yīng)持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。如果漏服本品1次，且距下次服藥時間間隔12小時以上時，患者應(yīng)補服漏服的劑量。若治療期間發(fā)生嘔吐，患者不應(yīng)服用額外劑量，但應(yīng)繼續(xù)服用下次計劃劑量。劑量調(diào)整如果患者出現(xiàn)美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE，第4.03版)規(guī)定的嚴(yán)重程度為3級或4級的不良事件，需按表1方法調(diào)整劑量。本品的起始劑量為225mg每日一次，首次減量至200mg每日一次;第二次減量至150mg每日一次。特殊人群無需因患者年齡、體重、性別和吸煙狀態(tài)進(jìn)行劑量調(diào)整。肝功能損害輕度肝功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。中重度肝功能損害患者建議在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用本品(見[藥代動力學(xué)I)。腎功能損害輕度腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。中重度腎功能損害.患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。中重度或終末期腎功能損害的患者建議在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用本品(見[藥代動力學(xué)])。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由鹽酸恩沙替尼(以下簡稱“恩沙替尼”)引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一-個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。恩沙替尼的安全性數(shù)據(jù)來自于5項臨床研究的安全性數(shù)據(jù)匯總，總計有506例晚期NSCLC患者接受本品治療，其中有460例患者暴露于225mg(每天一次)劑量水平。在460例患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致18.7％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)(21％)為皮疹、瘙癢癥、其他皮膚及皮下組織類疾病、水腫、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和惡心;124％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(21％)為皮疹、瘙癢癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和水腫;44％(20例)的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。在225mg劑量水平，常見的(25％)不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾病(皮疹615％、瘙癢280％和其他皮膚及皮下組織類疾病209％)、胃腸系統(tǒng)疾病(惡心18.0％、便秘17.0％、嘔吐13.5％、口腔炎7.0％、腹部不適5.2％和腹瀉5.0％)、全身性疾病(水腫17.8％、乏力9.6％和發(fā)熱6.1％)、代謝及營養(yǎng)類疾病(食欲下降8.3％和電解質(zhì)失調(diào)5.7％)、貧血(9.4％)、各種肌肉骨骼疾病(6.7％)、各類感染(63％)、高膽紅素血癥(6.5％)、眼及附屬器官疾病(6.1％)和心律失常(5.9％)。常見的(25％)實驗室檢查異常包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(35.7％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(30.2％)、血肌酐升高(13.7％)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(7.6％)、其它肝酶異常(6.7％)和血細(xì)胞計數(shù)異常(5.9％)。225mg劑量下發(fā)生率≥1％的所有級別不良反應(yīng)及3~4級不良反應(yīng)詳見表2。特別關(guān)注不良反應(yīng)肝毒性接受本品治療的患者可發(fā)生肝酶和膽紅素升高，中位發(fā)生時間為37天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有192例(41.7％)的患者發(fā)生了包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、高膽紅素血癥和其他肝酶異常至少-項的.肝臟功能檢查值異常，其中22例(4.8％)嚴(yán)重程度為3-4級。185例(40.2％)患者發(fā)生了丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,其中14例(3.0％)嚴(yán)重程度為3級或以上級別，27例(5.9％)患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高同時合并膽紅素升高。發(fā)生了2例肝功能不全的嚴(yán)重不良事件，研究者判斷與研究藥物相關(guān)。有3.3％的患者由于肝臟功能檢查異常導(dǎo)致暫停用藥，2.0％的患者因肝臟功能檢查異常導(dǎo)致劑量降低，1.1％的患者永久停藥。輕度肝臟功能檢查異常的患者(50例)與肝臟功能檢查正常的患者相比，不良反應(yīng)發(fā)生率、3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率、導(dǎo)致暫停用藥/劑量降低永久停藥不良反應(yīng)發(fā)生率均未見明顯差別。皮膚毒性接受本品治療的患者可發(fā)生皮疹等皮膚毒性，中位發(fā)生時間為9天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有342例(74.4％)患者發(fā)生了包括皮疹、瘙癢等至少-項在內(nèi)的皮膚不良反應(yīng)，其中60例(13.0％)嚴(yán)重程度為3級，無4級不良反應(yīng)。發(fā)生了7例皮膚的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括6例皮疹和1例瘙癢合并皮膚變色。有11.3％的患者由于皮膚毒性導(dǎo)致暫停用藥，7.8％的患者因皮膚毒性進(jìn)行減量，1.1％的患者永久停藥。消化道毒性接受本品治療的患者可發(fā)生惡心、嘔吐和腹痛腹瀉等消化道毒性，中位發(fā)生時間為7天。225mg劑量水平有197例(42.8％)患者發(fā)生了消化道不良反應(yīng)，包括惡心(83例，18.0％)、嘔吐(62例，135％)、腹痛腹脹(24例，5.2％)和腹瀉(19例，4.1％)等，1例患者同時發(fā)生嘔吐、腹痛和腹瀉，其中2例患者發(fā)生3級惡心和/或嘔吐，1例患者發(fā)生3級腹瀉。8例(1.7％患者因消化道毒性暫停用藥，4例(0.9％)患者降低劑量，1例患者因嘔吐永久停藥。腎毒性接受本品治療的患者可發(fā)生腎功能檢查異常和腎臟疾病等腎毒性，中位發(fā)生時間為42天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有74例(16.09％)患者發(fā)生血肌酐升高(63例，13.7％)、肌酐清除率下降(1例，0.2％)、腎損害(4例，0.9％)等腎毒性，未發(fā)生嚴(yán)重程度3級或以上的腎臟功能檢查異常或腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，低于1％的患者由于肌酐升高、急性腎損傷和腎損害的原因需要中斷給藥或下調(diào)劑量，未發(fā)生因腎毒性導(dǎo)致的永久停藥。本品臨床研究中排除了肌酐>1.5倍正常值.上限和24小時尿肌酐清除率<50mL/min的患者，無此類患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎臟功能檢查正常的患者相比，輕度腎臟功能檢查異常的患者(18例)的不良反應(yīng)發(fā)生率、3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率、導(dǎo)致暫停用藥/劑量調(diào)整/永久停藥不良反應(yīng)發(fā)生率均沒有明顯差別。間質(zhì)性肺病(ILD)非感染性肺炎接受本品治療的患者可出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎。225mg劑量水平有1例(0.2％)患者發(fā)生與藥物相關(guān)的3級間質(zhì)性肺病?；颊咴谟盟幗?個月后出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，表現(xiàn)為活動后胸悶氣促、咳嗽、咳痰并痰中帶血，按照CTCAE分級為3級，研究者判斷與藥物相關(guān)并永久停藥，停藥后患者癥狀持續(xù)并死亡。心動過緩接受本品治療的患者可出現(xiàn)心動過緩。225mg劑量水平有15例(3.3％)患者報告了心動過緩/竇性心動過緩的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度均為1級，中位發(fā)生時間為113天。沒有患者需要終止治療或降低劑量。眼部疾病接受本品治療的患者可發(fā)生視覺損害、干眼癥、閃光幻覺、眼痛、眼腫和眼充血等眼部疾病，中位發(fā)生時間為20天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有28例(6.1％)發(fā)生了眼部疾病，嚴(yán)重程度均為1級。眼部疾病未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有患者因眼部疾病導(dǎo)致暫停用藥、藥物減量或永久停藥。神經(jīng)系統(tǒng)影響接受本品治療的患者可發(fā)生異常感覺、頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中位發(fā)生時間為10天。本品臨床研究中，225mg劑量水平有45例(9.8％)患者發(fā)生了包括味覺障礙、頭痛、頭暈等至少-項在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中2例嚴(yán)重程度為3級，包括1例3級頭暈和3級燒灼感。未發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。1例患者由于頭暈導(dǎo)致暫停用藥，1例患者因燒灼感降低藥物劑量，無患者因神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)永久停藥。

禁忌

對本品活性成份或任何一種輔料過敏者。

注意事項

肝毒性接受本品治療的患者可發(fā)生藥物誘導(dǎo)的肝毒性。本品應(yīng)盡量避免與其他已知可影響肝酶代謝的藥物(例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韋、茚地那韋等CYP3A4強抑制劑，和利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、利福布汀等CYP3A4強誘導(dǎo)劑)聯(lián)用?；颊唛_始治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢測(包括ALT、AST和總膽紅素)，之后每月檢測一次。出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高的患者應(yīng)在醫(yī)師的指導(dǎo)下調(diào)整監(jiān)測頻率，肝酶(ALT/AST)升高>5倍和/或膽紅素>3倍正常上限的患者，醫(yī)師應(yīng)對其進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測，并及時給予;對癥治療。發(fā)生肝毒性的患者，應(yīng)根據(jù)具體的肝酶和膽紅素升高的情況，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。皮膚毒性接受本品治療的患者可發(fā)生皮疹等皮膚毒性。當(dāng)皮膚損害發(fā)生后，首先確定病變程度，然后依照嚴(yán)重程度進(jìn)行逐級處理。在醫(yī)師指導(dǎo)下，輕中度皮膚毒性可能毋需任何形式的干預(yù)，亦可局部使用外用激素類藥物，合并感染可外用抗生素藥物。3級及以上皮膚毒性除外用激素治療外，必要時可口服激素治療。發(fā)生皮膚毒性的患者,應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。胃腸道不良反應(yīng)接受本品治療的患者可發(fā)生重度胃腸道毒性。患者在服藥前不需使用預(yù)防性止吐藥。建議發(fā)生3級及以上胃腸道不良反應(yīng)的患者及時就醫(yī)，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下接受標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測和止瀉、止吐及補液等支持治療。發(fā)生嚴(yán)重嘔吐和/或腹瀉的患者應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)水平,并根據(jù)患者脫水情況考慮補液處理。發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。腎毒性接受本品治療的患者可發(fā)生腎毒性。推薦患者在基線和鹽酸恩沙替尼膠囊治療期間每1-2月監(jiān)測血肌酐、肌酐清除率等腎功能指標(biāo)，有腎功能損害危險因素或既往史的患者可縮短監(jiān)測周期。尚無足夠的信息可以描述中度或重度腎功能不全的患者繼續(xù)使用恩沙替尼的風(fēng)險，中度或重度腎功能不全的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品。發(fā)生腎毒性的患者，應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎對于用藥過程中出現(xiàn)提示LD/非感染性肺炎的肺部癥狀急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者(如呼吸困難，可伴有咳嗽和低熱，X線胸片示彌漫陰影，低氧血癥)，應(yīng)直接就醫(yī)，以排除是否為ILD。在查找病因期間，應(yīng)暫停使用本品，根據(jù)癥狀體征考慮吸氧、抗炎和抗生素等支持對癥治療。如果確診為ILD，則應(yīng)永久停用本品。心動過緩本品應(yīng)盡量避免與其他已知可致心動過緩的藥物(例如，β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、可樂定及地高辛)聯(lián)用。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測心率及血壓。如心動過緩具有臨床癥狀，應(yīng)暫停本品直至恢復(fù)至無癥狀性心動過緩或心率z60bpm,并降低本品的劑量。如發(fā)生危及生命的心動過緩且末發(fā)現(xiàn)可致心動過緩的合并用藥，應(yīng)永久終止本品并立即就醫(yī);如存在已知可致心動過緩或低血壓的合并用藥，則暫停本品直至恢復(fù)至無癥狀性心動過緩或心率≥60bpm,如合并用藥能夠調(diào)整或終止，則在恢復(fù)至無癥狀性心動過緩或心率z60bpm后，按表1所示，以下調(diào)的劑量重新開始服用本品并密切監(jiān)測。眼部疾病接受本品治療的患者可發(fā)生視覺損害、干眼癥、閃光幻覺、眼痛、眼腫和眼充血等眼部疾病。新發(fā)眼部疾病應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行眼科評估，包括但不限于最佳矯正視力、視網(wǎng)膜照相、視野、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和其他適當(dāng)?shù)脑u估。尚無足夠的信息可以描述嚴(yán)重視力疾病患者繼續(xù)使用恩沙替尼的風(fēng)險。如果眼部疾病持續(xù)出現(xiàn)或加重，應(yīng)于眼科就診檢查。發(fā)生眼部疾病的患者,應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。神經(jīng)系統(tǒng)影響接受本品治療的患者可發(fā)生味覺障礙、頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)疾病(見[不良反應(yīng)I)。如果神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)出現(xiàn)或加劇，建議患者及時就醫(yī)，在醫(yī)生的指導(dǎo)下接受相關(guān)檢查及治療。發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者，應(yīng)基于嚴(yán)重程度，進(jìn)行劑量調(diào)整(參照表1)。對駕駛和機(jī)器操作能力的影響本品對駕駛及機(jī)器操作的影響輕微。但患者在治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器，因為患者可能出現(xiàn)疲勞或視覺障礙。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕育齡期男/女性服用本品期間應(yīng)避免生育，在完成本品治療后.3個月內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險。妊娠目前尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，對胎兒可能的安全性風(fēng)險目前不詳。動物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、內(nèi)臟及骨骼發(fā)育遲緩且畸形發(fā)生率升高，見[藥理毒理])。根據(jù)作用機(jī)制，妊娠女性使用本品時可能對胎兒造成危害。哺乳目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會通過人的乳汁排泄。建議本品治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)停止哺乳。.

兒童用藥

小于18周歲的兒童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明確。

老年用藥

本品臨床研究中225mg劑量水平的460例患者中有81例(17.6％)患者的年齡265歲，老年患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為86.42％,其中3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為34.57％。目前的臨床研究數(shù)據(jù)表明，老年患者在醫(yī)生指導(dǎo)下使用時無需調(diào)整起始劑量。

藥物相互作用

CYP3A4強抑制劑目前本品尚末進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。體外試驗表明本品的代謝主要可能由CYP3A4介導(dǎo)。與CYP3A4強抑制劑聯(lián)合使用可能會導(dǎo)致本品血藥濃度升高。治療期間應(yīng)慎用對CYP3A4酶有強抑制作用的藥物(如克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑)。如果患者合并服用了這類藥物，應(yīng)對其安全性進(jìn)行密切觀察。P-gp抑制劑體外試驗表明本品可能是P-糖蛋白(P-gp)的底物。與P-gp抑制劑聯(lián)合使用可能會導(dǎo)致本品血藥濃度升高。治療期間應(yīng)慎用對P_gp有抑制作用的藥物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韋等)。如果患者合并服用了這類藥物，應(yīng)對其安全性進(jìn)行密切觀察。CYP3A4強誘導(dǎo)劑和P-gp誘導(dǎo)劑與CYP3A4強誘導(dǎo)劑或P-gp誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用可能會導(dǎo)致本品血藥濃度降低。治療期間應(yīng)慎用對CYP3A4酶有強誘導(dǎo)作用或?qū)-gp有誘導(dǎo)作用的藥物(如卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、圣約翰草等)。如果患者合并服用了這類藥物，應(yīng)對其安全性進(jìn)行密切觀察。其他體外試驗表明恩沙替尼對主要CYP酶均基本無抑制作用和誘導(dǎo)作用，但1μM及10μM濃度的M465(恩沙替尼的主要非活性代謝產(chǎn)物)對CYP2B6和CYP3A4有誘導(dǎo)作用。人體內(nèi)母藥恩沙替尼和M465的峰濃度水平相當(dāng)，225mg劑量下人體達(dá)穩(wěn)態(tài)后恩沙替尼的幾何平均峰濃度為435ng/mL,結(jié)合M465的人血漿蛋白結(jié)合率(97.8％)，預(yù)計M465最高游離濃度約為9.5ng/mL,這一-濃度低于酶誘導(dǎo)試驗受試濃度0.1μM對應(yīng)的濃度(46.5ng/mL),因此如果以游離濃度計，在人體225mg劑量下對應(yīng)的游離M465濃度達(dá)不到產(chǎn)生CYP酶誘導(dǎo)作用所需的濃度。因此臨床上本品與CYP2B6和CYP3A4的底物聯(lián)合使用時，發(fā)生相互作用的風(fēng)險較小。

藥物過量

目前尚無已知的本品藥物過量的病例。應(yīng)對發(fā)生藥物過量的患者:進(jìn)行密切監(jiān)測并對其進(jìn)行支持治療。目前尚無本品藥物過量的特異性解毒劑。

臨床試驗

關(guān)鍵研究BTP_42322BTP-42322是一項多中心、開放性的1期研究,該研究一共入選了160例既往接受過克唑替尼治療(無論是否接受過化療，最多允許2線化療)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者。這些患者服用的劑量為每日225mg。該研究的主要療效終點為根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST1.1)由獨立評審委員會(IRC)評估的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點包括疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、緩解持續(xù)時間(DoR)和總生存期(OS)。該研究的中位隨訪時間為16個月。158例納入有效性數(shù)據(jù)分析的患者基線特征為:中位年齡為51.2歲(范圍:24.8,79.9);平均體質(zhì)指數(shù)234kg/m2(范圍:15.8,32.4);其中男性51.9％，女性48.1％;均為亞裔人種;30.4％的患者有吸煙史，69.6％無吸煙史;96.2％的患者為腺癌，1.9％為鱗癌,1.9％為其他病理分型;均為ALK陽性;15.8％的患者ECOG評分為0分，82.3％為1分，1.9％為2分;62.7％的患者基線有腦轉(zhuǎn)移。表3匯總了鹽酸恩沙替尼I1期研究中由IRC評估的整體有效性數(shù)據(jù)，包括ORR、DCR、mPFS和mDoR，中位生存期(mOS)數(shù)據(jù)尚未成熟。在研究治療開始前至少4周內(nèi)，無需類固醇藥物/抗驚厥藥物治療、具有無癥狀性、疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組研究。|期研究入組了99例經(jīng)IRC判斷基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，其中44例(44.4％)例患者經(jīng)IRC評估有顱內(nèi)靶病灶。由IRC根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的CNS療效總結(jié)如下:顱內(nèi)腫瘤客觀緩解率(IntracranialORR,iORR)為68.2％(95％CI:52.4％，81.4％)，均為部分緩解(PR);顱內(nèi)疾病.控制率(IntracranialDCR,iDCR)為90.9％(95％Cl:83.4％，95.8％),中位緩解持續(xù)時間(IntracranialDoR,iDoR)為11.7個月(95％Cl:7.7,NA);顱內(nèi)中位無疾病進(jìn)展生存時間(IntracranialPFS,iPFS)尚未達(dá)到，數(shù)據(jù)成熟度為34.3％，95％CI下限為11.9個月。

藥理毒理

藥理作用恩沙替尼為間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，對ALK的半數(shù)抑制濃度(IC5)小于0.25nM，對EphrinA2激酶(EPHA2)、MET受體酪氨酸激酶(c-MET;)亦可見抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK-293細(xì)胞(過表達(dá)EML.4-ALKE13;A20)ALK自磷酸化,也可抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H3122(EML4-ALKE13;A20)ALK磷酸化，同時抑制相應(yīng)下游信號分子AKT、ERK及mTOR底物-核糖體蛋白(S6)的磷酸化。恩沙替尼對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H3122、H2228，淋巴瘤細(xì)胞SUDHL-1以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SHSY5Y的IC5分別為0.015μM、0.045μM、0.009μM和0.068μM;對c-MET擴(kuò)增的胃腺癌細(xì)胞，MKN-45抑制作用的IC5為0.156μM;對轉(zhuǎn)染了克唑替尼耐藥突變體EML4-ALKL1196M或C1156Y的Ba/F3細(xì)胞抑制作用的ICso分別0.106μM和0.048μM。

毒理研究

遺傳毒性恩沙替尼細(xì)菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗及小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予鹽酸恩沙替尼20、40、80mg/kg,可見母體體重及體重增重降低，子宮重量及臟器系數(shù)降低，胎盤重量、活胎數(shù)、妊娠率、窩胎仔總重及均重降低，胎仔骶尾椎、胸骨節(jié)、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化數(shù)降低，吸收胎數(shù)、著床后丟失率、總丟失率、內(nèi)臟變異及畸形率、骨骼變異及畸形率升高。該試驗中母體毒性的NOAEL為40mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母體暴露量為576hμg/ml,為臨床推薦劑量225mg/天暴露量的0.8倍)，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為20mg/kg(妊娠第17天恩沙替尼母體暴露量為3.75h*μg/ml，為臨床推薦劑量225mg/天暴露量的0.5倍)。在另一項大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予鹽酸恩沙替尼20、50、125mg/kg，母體毒性的NOAEL為50mg/kg，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL低于20mg/kg。致癌性恩沙替尼尚未開展致癌性試驗。

藥代動力學(xué)

吸收腫瘤患者單次口服本品225mg劑量后，中位達(dá)峰時間(Tmax)為3h(2~8h)，幾何平均峰濃度(Cmax)為206ng/mL，幾何平均曲線下面積(AUCo)為5230h*ng/mL?？崭箺l件下，本品225mg每日一次口服給藥，約第8-15天呈現(xiàn)達(dá)穩(wěn)態(tài)趨勢。達(dá)穩(wěn)態(tài)以后，中位Tma為3h(2~4h);幾何平均Cmax為435ng/mL,幾何平均AUCaTAu為6950hng/mL，平均蓄積率為3.4?？崭箺l件下，在150mg至250mg劑量范圍內(nèi)，單次口服或者多次服用本品達(dá)穩(wěn)態(tài)后的PK參數(shù)與劑量的線性關(guān)系不明確。相對于空腹服藥，高脂高熱量飲食可使AUC(AUC％.和AUCm)和觀察到的最大血藥濃度(Cmax)分別降低約25％和37％。|期臨床研究(BTP-42322)統(tǒng)計結(jié)果顯示日常飲食(普通餐前或普通餐后)對恩沙替尼的安全性和療效無明顯影響?；诋?dāng)前已獲得的研究數(shù)據(jù)，本品推薦空腹或與食物同服。分布腫瘤患者單次口服225mg本品后，本品的表觀分布容積幾何平均值(Vg/F)為1700L。健康人空腹或餐后單次口服本品225mg后，本品的表觀分布容積幾何平均值(Vj/F)分別為993L和1320L。提示恩沙替尼在組織內(nèi)分布廣泛。恩沙替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率大于90％。代謝體外研究顯示，本品的代謝可能主要由CYP3A4介導(dǎo)。本品對CYP1A2和CYP2B6基本無抑制作用，對CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A(以咪達(dá)唑侖為底物)和CYP3A(以睪酮為底物)存在較弱的抑制作用。本品對人肝細(xì)胞CYP1A2和CYP2B6無明顯誘導(dǎo)作用，高濃度(2μM)本品可能存在對CYP3A4微弱的誘導(dǎo)作用。本品的主要非活性代謝產(chǎn)物M465對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的ICso均大于50μM,對CYP2C8的ICs為47.74μM，均基本無抑制作用;0.1μMM465對CYP1A2、CYP3A4無誘導(dǎo)作用，對CYP2B6有輕微誘導(dǎo)作用(僅在-個供體中與陽性對照相對百分比>20％)，1μM及10μMM465對CYP2B6和CYP3A4有誘導(dǎo)作用。(見[藥物相互作用I)健康受試者單次口服200mg放射性標(biāo)記的恩沙替尼后，在體內(nèi)代謝廣泛，主要代謝途徑為酰胺鍵水解、氧化、N,N-去丙基等，I相代謝產(chǎn)物主要為酰胺鍵水解代謝產(chǎn)物M465的葡萄糖醛酸結(jié)合物。恩沙替尼在血漿中主要以原形藥和酰胺鍵水解產(chǎn)物M465形式存在，其放射性分別占血漿總放射性的27.45％和27.45％，其余代謝產(chǎn)物.均低于血漿總放射性6％。清除本品單劑量給藥后，平均消除半衰期(T1/2)為28.8h。本品225mg一日一次給藥后在穩(wěn)態(tài)時的清除率幾何平均值(CLss/F)為32.4L/h，低于單劑量225mg口服給藥后的清除率(CL/F,41.8L/h)。健康受試者單次口服放射性標(biāo)記的恩沙替尼后，原藥及代謝產(chǎn)物迅速排出體外，其中糞便的平均總排泄量占給藥量的91.00+3.80％(糞便中原形藥占給藥量的38.12％)，尿液的平均總排泄量占給藥量的10.21XxX2.16％(尿液中原形藥占給藥量的4.39％)，本品主要以原形藥及代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)糞便排泄。特殊人群尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

貯藏

遮光，密封，25°C以下保存。請將本品置于兒童不能觸及的地方。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/聚丙烯兒童安全防潮組合瓶蓋系統(tǒng)包裝。(1)25mg:每瓶7粒，每盒1瓶;每瓶30粒，每盒1瓶。(2)100mg:每瓶14粒，每盒1瓶;每瓶60粒，每盒1瓶。

有效期

18個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH12852020

批準(zhǔn)文號

(1)25mg:國藥準(zhǔn)字H20200009(2)100mg:國藥準(zhǔn)字H20200010

上市許可持有人

名稱：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司注冊地址：浙江省杭州市余杭經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)興中路355號郵政編碼：311100

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)地址:浙江省杭州市余杭經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)興中路355號郵政編碼：311100電話號碼：0571-86130357