藥品名稱

通用名稱：乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊
英文名稱：?Nintedanibesilatesoftcapsules
漢語(yǔ)拼音：?YiHuangSuanNiDaNiBuRuanJiaoNang

成份

本品主要成份為：乙磺酸尼達(dá)尼布 化學(xué)名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽(1:1) 分子式：C31H33N5O4·C2H6O3S或C33H39N5O7S 分子量：649.76g/mol（乙磺酸鹽） 539.62g/mol（游離堿）

性狀

本品為淡粉色（100mg規(guī)格）或棕色（150mg規(guī)格）不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。

適應(yīng)癥

用于系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD)。 用于具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。

規(guī)格

按C31H33N5O4計(jì)算（1）100mg（2）150?mg。

用法用量

推薦劑量 應(yīng)該由具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師啟動(dòng)本品的治療。在開(kāi)始本品治療前，進(jìn)行 肝功能檢查和妊娠試驗(yàn)。 本品推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時(shí)。 本品應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對(duì)尼達(dá)尼布藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 如果漏服了一個(gè)劑量的藥物，應(yīng)在下一計(jì)劃服藥時(shí)間繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。不應(yīng)超過(guò)推薦的每日最大劑量300mg。 有輕度肝損傷的患者慎用，推薦尼達(dá)尼布劑量為100mg,每日兩次，相隔約12小時(shí)，并與食物同服。 劑量調(diào)整 如可適用，除了對(duì)癥治療以外，本品的不良反應(yīng)處理（參見(jiàn)注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)）可包括降低劑量和暫時(shí)中斷給藥直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平。可采用完整劑量（每次150mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100mg，每日兩次）重新開(kāi)始本品治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應(yīng)停止本品治療。 肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前3個(gè)月治療期內(nèi)定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開(kāi)展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移 酶（ALT）和膽紅素)。如果患者報(bào)告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)立即檢測(cè)肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn) 移酶（ALT）增高>3倍正常值上限（ULN)并伴有中度肝損傷（ChildPughB）的體征或癥狀，或>5倍正常值上限（ULN)時(shí)，應(yīng)停用本品。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)或丙氨酸氨基 轉(zhuǎn)移酶（ALT)增高在大于3倍至小于5倍正常值上限（ULN)之間，且無(wú)中度肝損傷(ChildPughB)跡象時(shí)，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?00mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基 線值時(shí)，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量(每次150mg,每日兩次)。 對(duì)于輕度肝損傷患者（ChildPughA級(jí)）慎用。在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。 特殊人群 兒童人群 尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。 老年患者（≥65歲） 與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無(wú)需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。對(duì)≥75歲的患者更有可能需要通過(guò)降低劑量的方式來(lái)管理不良反應(yīng)。 人種 基于群體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析，無(wú)需調(diào)整本品的起始劑量（參見(jiàn)注意事項(xiàng)、藥代動(dòng)力學(xué)）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。 年齡、體重和性別 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對(duì)暴露量的影響不大，無(wú)需調(diào)整劑量。性別對(duì)尼達(dá)尼布的暴露量沒(méi)有影響（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。 腎損傷 單劑量尼達(dá)尼布中小于1％的部分是通過(guò)腎臟排泄的（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。無(wú)需對(duì)輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率<30ml/min）患者中對(duì)尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。 肝損傷 尼達(dá)尼布主要通過(guò)膽汁/糞便排泄消除（>90％）；其暴露量在肝損傷患者（ChildPughA、ChildPughB）中有所增加（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。 輕度肝損傷（ChildPughA）的患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達(dá)尼布100mg，每日兩次, 相隔約12小時(shí),并與食物同服。 在輕度肝損傷（ChildPughA）的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。 尚未在分類為ChildPughB和C級(jí)的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議使用本品對(duì)中度（ChildPughB）和重度（ChildPughC）肝損傷患者進(jìn)行治療（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。 吸煙者 吸煙與本品的暴露量減少有關(guān)。這可能改變本品的療效。鼓勵(lì)患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應(yīng)避免吸煙。

不良反應(yīng)

安全性概要 以下提供的安全性數(shù)據(jù)基于: 涉及663例具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者的對(duì)比給予尼達(dá)尼布150 mg，每日兩次和安慰劑的一項(xiàng)為期至少52周的3期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn) （INBUILD). 涉及576例SSc-LD患者的對(duì)比給予尼達(dá)尼布150mg，每日兩次和安慰劑的為期至少52 周的3期、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(SENSCIS) 上市后觀察到的數(shù)據(jù)。 在臨床試驗(yàn)中，與使用尼達(dá)尼布相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降和肝酶升高。相應(yīng)的不良反應(yīng)的管理請(qǐng)參見(jiàn)注意事項(xiàng)。 不良反應(yīng)列表 按藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集系統(tǒng)器官分類(SOC)提供了不良反應(yīng)總結(jié)和頻率分類 按照以下頻率分類的定義：十分常見(jiàn)：≥1/10；常見(jiàn)：≥1/100至<1/10；偶見(jiàn)：≥1/1,000至<1/100；罕見(jiàn)：≥1/10,000至<1/1,000；十分罕見(jiàn)：<1/10,000；未知（無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。 在每個(gè)頻率組，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序列出。 1）該術(shù)語(yǔ)代表了一組事件，用來(lái)描述一個(gè)廣義的醫(yī)學(xué)概念，而非單個(gè)疾病或某個(gè)MedDRA中的首選術(shù)語(yǔ)（PT）。 2）在上市后階段觀察到的非嚴(yán)重及嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。 特定不良反應(yīng)的描述 腹瀉 在臨床試驗(yàn)中，腹瀉是最常見(jiàn)的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，及件強(qiáng)度為輕度至中度。超過(guò)三分之二的患者腹瀉的首次發(fā)生是在治療的前三個(gè)月。大多數(shù)患者可以通過(guò)止瀉治療，降 低劑量或中斷治療來(lái)控制該類事件(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。表2總結(jié)出了臨床試驗(yàn)中報(bào)告的腹瀉不良事件: 肝酶升高 在INBULD試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布和安慰劑治療患者分別有22.6％就和5.7％報(bào)告發(fā)生肝酶升高。在SENSCIS試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布和安慰劑治療患者分別有13.2％和3.1％報(bào)告發(fā)生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且與具有臨床表現(xiàn)的肝臟疾病沒(méi)有關(guān)聯(lián)。 關(guān)于一旦出現(xiàn)肝酶升高和腹瀉，針對(duì)特殊人群、推薦措施和劑量調(diào)整的更多信息請(qǐng)參見(jiàn)注意事項(xiàng)和用法用量 血小板減少癥 血小板減少癥可能會(huì)發(fā)生，導(dǎo)致出血的嚴(yán)重病例已有報(bào)道。仔細(xì)觀察患者，例如定期進(jìn)行血液測(cè)試。如果觀察到任何異常情況，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，比如停止本品的治療?

禁忌

本品禁用于已知對(duì)尼達(dá)尼布、花生、大豆或任何本品輔料過(guò)敏的患者。 妊娠期間禁用本品（參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥以及藥理毒理）。

注意事項(xiàng)

胃腸道疾病 腹瀉 在臨床試驗(yàn)中（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)，腹瀉為最常見(jiàn)的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中，該事件的程度為輕度至中度，并且在治療的前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生。在對(duì)具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性 間質(zhì)性肺疾病患者開(kāi)展的INBUILD試驗(yàn)中，分別有66.9％和23.9％接受本品和安慰劑治療的患者報(bào)告出現(xiàn)腹瀉，腹瀉導(dǎo)致16.0％的患者減量使用本品，導(dǎo)致5.7％的患者停止本品治療。在治SSc-11D患者的SENSCIS試驗(yàn)中，腹瀉分別在75.7％本品治療的患者和31.6％安慰劑治療的患者中被報(bào)告腹瀉導(dǎo)致22.2％的患者減量使用本品，并且6.9％的患者停止本品治療(參見(jiàn)不良反應(yīng)。 應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時(shí)采用適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)本品治療。如果即使接受了對(duì)癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。 惡心和嘔吐 惡心和嘔吐是常被報(bào)告的不良事件（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在INBUILD試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致0.3％和0.9％的患者停止尼達(dá)尼布治療。在SENSCIS試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致2.1％和1.4％的患者停止尼達(dá)尼布治療。 如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)治療。如果即使接受了對(duì)癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。 腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水和/或電解質(zhì)紊亂。這可能進(jìn)展為腎功能損傷。 肝功能 尚未在中度（ChildPughB）或重度（ChildPughC）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者禁用本品。 輕度肝損傷患者（ChildPughA）應(yīng)該接受降低劑量治療（參見(jiàn)用法用量、藥代動(dòng)力學(xué)）。 在尼達(dá)尼布治療中，對(duì)藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。藥品上市后階段已報(bào)告非嚴(yán)重和嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開(kāi)始本品治療的前3個(gè)月臨床試驗(yàn)中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT)、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、堿性磷酸酶（ALKP)、r-谷氨餓轉(zhuǎn)移酶(GGT)）和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)（94％）ALT和/或AST升高的惠者。 ALT和/或AST的升高<正常值上限5倍。絕大多數(shù)(（95％）膽紅(升高患者，膽紅素的升高<正常值上限2倍(參見(jiàn)不良反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)）。 體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)增加（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。建議密切監(jiān)測(cè)具有上述危險(xiǎn)因素的患者。 出血 對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR）的抑制可能伴有出血風(fēng)險(xiǎn)升高。在使用本品的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)(INBUILD 試驗(yàn):本品治療組:11.1％，安慰劑組:12.7％;SENSCIS試驗(yàn):本品治療組:11.1％，安慰劑組:8.3％)。報(bào)告最常見(jiàn)的出血事件為非嚴(yán)重的鼻苦。兩治療組嚴(yán)重出血事件的頻率較低 (INBUILD試驗(yàn):本品治療組:0.9％，安慰劑組:1.5％;SENSCIS試驗(yàn):本品治療組:1.4％,安慰劑組:0.7％) 臨床試驗(yàn)并未入選具有已知出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)包括伴有先天性出血傾向或者接受 完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性給藥后，本品會(huì)對(duì)胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時(shí)，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請(qǐng)告知妊娠女性本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。 動(dòng)脈血栓栓塞 臨床試驗(yàn)排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗(yàn)中，所報(bào)告的動(dòng)脈血栓栓塞事件很少(INBUILD試驗(yàn):本品治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％;在SENSCIS試驗(yàn)中,不常報(bào)告動(dòng)脈血栓栓塞事件:本品治療組為0.7％，安慰劑組為0.7％。在INBUILD試驗(yàn)和SENSCIS試驗(yàn)中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低:在NBUILD試驗(yàn)中，本品治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％;在SENSCIS試驗(yàn)中，本品治療組為0％，安慰劑組為0.7％。對(duì)具有較高心血S風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對(duì)出現(xiàn)急性心肌缺血體征或定狀的患者,應(yīng)考慮中斷治療。 靜脈血栓栓塞 在臨床試驗(yàn)中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高。考慮到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。 胃腸道穿孔 在臨床試驗(yàn)中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報(bào)告。其中一些是致命的。對(duì)既往接受過(guò)腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進(jìn)行治療時(shí)，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少4周才開(kāi)始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止本品治療。對(duì)于己知有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的患者,僅在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用本品。 腎病范圍蛋白尿 上市后有極少數(shù)腎病范圍蛋白尿病例的報(bào)告。個(gè)別病例組織學(xué)表現(xiàn)符合腎小球微血管病變伴或不伴腎血栓。停用本品后可見(jiàn)癥狀逆轉(zhuǎn)。在出現(xiàn)腎病綜合征體征或癥狀的患者中應(yīng)考慮中 斷治療。 高血壓 本品可能會(huì)引起血壓升高。應(yīng)定期檢測(cè)全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)也應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。 肺動(dòng)脈高壓 在肺動(dòng)脈高壓患者中,有關(guān)本品用藥的數(shù)據(jù)有限。 SENSCIS試驗(yàn)中排除了患有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的患者（心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥,或者嚴(yán)重右心衰竭)。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在重度肺動(dòng)脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測(cè)患有肺動(dòng)脈高壓的患者。 傷口愈合并發(fā)癥 在臨床試驗(yàn)中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加?？紤]到作用機(jī)制，尼達(dá)尼布可能會(huì)影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對(duì)傷口愈合影響的特定研究尚未實(shí)施。因此，只能根據(jù)傷口充 分愈合的臨床判斷開(kāi)始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)本品的治療。 QT間期影響 在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長(zhǎng)QT間期的證據(jù)（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長(zhǎng)QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)的患者尼達(dá)尼布治療時(shí)，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。 大豆卵磷脂 本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對(duì)大豆過(guò)敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)花生蛋白過(guò)敏的患者對(duì)于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也同時(shí)增加（參見(jiàn)禁忌）。 對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響 尚無(wú)本品對(duì)于駕駛和操縱機(jī)器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的婦女以及避孕 尼達(dá)尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時(shí)應(yīng)避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。尼達(dá)尼布不會(huì)對(duì)快雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關(guān)影響(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))?？诜に乇茉兴幍寞熜Э赡軙?huì)因嘔吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的 情況而減弱。應(yīng)建議口服激素避孕藥并同時(shí)出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進(jìn)行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來(lái)避免妊娠。 妊娠 尚無(wú)在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動(dòng)物中實(shí)施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見(jiàn)藥理毒理）。由于尼達(dá)尼布也可能對(duì)人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。 如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。 如果患者在接受本品治療期間懷孕應(yīng)停止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。 哺乳 尚無(wú)尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（≤?0.5％給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無(wú)法排除本品對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育力 基于臨床前研究，尚無(wú)男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150?mg每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無(wú)證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見(jiàn)藥理毒理）。

兒童用藥

尚未在兒童患者中的安全性和有效性

老年用藥

與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無(wú)需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對(duì)≥75歲的患者更有可能需要通過(guò)降低劑量的方式來(lái)管理不良反應(yīng)（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。

藥物相互作用

P-糖蛋白（P-gp） 尼達(dá)尼布是P-gp的底物（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。在一項(xiàng)藥物相互作用的專項(xiàng)研究中，聯(lián)合給予P-gp強(qiáng)效抑制劑酮康唑，若按藥時(shí)曲線下面積（AUC）計(jì)，可使尼達(dá)尼布暴露量增加至1.61倍，按峰濃度（Cmax）計(jì)，可使其暴露量增加至1.83倍。 在一項(xiàng)聯(lián)合使用P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平的藥物相互作用研究中，聯(lián)合使用利福平與單獨(dú)給予尼達(dá)尼布相比，尼達(dá)尼布得暴露量按藥時(shí)曲線下面積（AUC）計(jì)下降至50.3％；按峰濃度（Cmax）計(jì)下降至60.3％。 如果與本品聯(lián)合給藥，P-gp強(qiáng)效抑制劑（例如，酮康唑或紅霉素）可增加尼達(dá)尼布暴露量。在這些病例中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者對(duì)尼達(dá)尼布的耐受性。處理不良反應(yīng)可能需要中斷、降低劑量或停止本品治療（參見(jiàn)用法用量）。 P-gp強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可降低尼達(dá)尼布暴露量。應(yīng)考慮選擇無(wú)P-gp誘導(dǎo)作用的或誘導(dǎo)作用極小的替代性合并用藥。 食物 建議本品與食物同時(shí)服用（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。 細(xì)胞色素（CYP）-酶 尼達(dá)尼布的生物轉(zhuǎn)換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（游離酸部分BIBF?1202及其葡糖苷酸化合物BIBF?1202葡糖苷酸）不會(huì)抑制或誘導(dǎo)CYP酶（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。因此，認(rèn)為基于CYP代謝的與尼達(dá)尼布發(fā)生藥物相互作用發(fā)生的可能性很低。 與其他藥物聯(lián)合給藥 尼達(dá)尼布與波生坦聯(lián)合給藥并未改變尼達(dá)尼布的藥代動(dòng)力學(xué)(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)). 尼達(dá)尼布與口服激素避孕藥聯(lián)合給藥對(duì)口服激素避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。尼達(dá)尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH<3的酸性環(huán)境 時(shí)，溶解度增加。然而,在臨床試驗(yàn)中，與質(zhì)子泵抑制劑或組胺H拮抗劑聯(lián)合給藥對(duì)尼達(dá)尼布的暴露量(谷濃度）沒(méi)有影響。 抗凝劑 尼達(dá)尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時(shí)調(diào)整抗凝治療。

藥物過(guò)量

對(duì)本品藥物過(guò)量尚無(wú)特效解毒劑或治療方法。在1期研究中所給予的尼達(dá)尼布的單次最大劑量為450?mg，每日一次。另外，腫瘤學(xué)項(xiàng)目中的2例患者出現(xiàn)了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過(guò)量。觀察到的不良反應(yīng)與已知的尼達(dá)尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應(yīng)中恢復(fù)。 在藥物過(guò)量的情況下，應(yīng)中斷治療，并根據(jù)需要啟動(dòng)常規(guī)支持性措施。

藥理毒理

藥理作用 尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性，尼達(dá)尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶(RTK):血小板衍生生長(zhǎng)因子受體a和B(PDGFRaB),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-3(FGFR1-3)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3(VEGFR1-3)及Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尼達(dá)尼布可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻滯胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼達(dá)尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶(nRTK):Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對(duì)IPF藥效的作用。 毒理研究 遺傳毒性 尼達(dá)尼布Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布100mg/kg/天（(大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見(jiàn)吸收胎和壓胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù) 降低:未見(jiàn)對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和生育力的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達(dá)尼布，可見(jiàn)雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下（暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的1倍）可見(jiàn)胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為藥代動(dòng)力學(xué)

尼達(dá)尼布的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌癥患者中相似。尼達(dá)尼布的PK呈線性。尼達(dá)尼布暴露量隨著劑量的增加而增加（劑量范圍50-450mg，每日1次；150-300mg，每日2次），證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達(dá)尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過(guò)1年。尼達(dá)尼布的PK個(gè)體間變異程度為中度至高度（標(biāo)準(zhǔn)PK參數(shù)的變異系數(shù)在30％-70％的范圍內(nèi)），而個(gè)體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40％）。 吸收 尼達(dá)尼布在進(jìn)食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2-4小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度（范圍0.5-8小時(shí)）。在健康志愿者中100mg劑量的絕對(duì)生物利用度為4.69％（90％CI：3.615-6.078）。轉(zhuǎn)運(yùn)子效應(yīng)和顯著的首過(guò)代謝使吸收和生物利用度下降。 劑量與尼達(dá)尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50-450mg每日一次和劑量范圍150-300mg每日兩次）。至少在給藥后1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。 與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時(shí)尼達(dá)尼布暴露量增加了約20％（CI：95.3-152.5％），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時(shí)；餐后：3.98小時(shí)）。 分布 尼達(dá)尼布符合最小雙相處置動(dòng)力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050L，45.0％gCV）。 在人體血漿中，尼達(dá)尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8％。血清白蛋白被認(rèn)為是主要結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。 生物轉(zhuǎn)化 尼達(dá)尼布的主要代謝反應(yīng)為通過(guò)酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團(tuán)BIBF1202。BIBF1202隨后通過(guò)UGT酶（即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10）葡糖醛酸化為BIBF1202葡糖苷酸。 尼達(dá)尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無(wú)法測(cè)得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5％，與之相比，酯裂解大約占25％。由于尼達(dá)尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo)CYP酶。因此，尼達(dá)尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。 消除 靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390mL/min，28.8％gCV）?？诜o藥后48小時(shí)內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05％（31.5％gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4％（24.2％gCV）；腎臟清除率為20mL/min（32.6％gCV）。口服給予[14C]尼達(dá)尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過(guò)糞便/膽汁排泄（劑量的93.4％，2.61％gCV）。腎臟排泄對(duì)總清除率的貢獻(xiàn)較低（劑量的0.649％，26.3％gCV）。給藥4天內(nèi)的總回收率被認(rèn)為是完全的（超過(guò)90％）。尼達(dá)尼布的終末半衰期為10至15小時(shí)（gCV％大約為50％）。 轉(zhuǎn)運(yùn) 尼達(dá)尼布是P-gp的底物之一。尼達(dá)尼布與該轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的潛在相互作用參見(jiàn)藥物相互作用。尼達(dá)尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達(dá)尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對(duì)OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床相關(guān)性較低。類似結(jié)果也適用于尼達(dá)尼布作為OCT-1底物時(shí)的研究。 暴露-應(yīng)答關(guān)系 暴露應(yīng)答分析表明在具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和SSc-ILD患者中的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關(guān)系，EC50約為3ng/mL(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤:55％)。 與之相比，尼達(dá)尼布150mg每日兩次中觀察到的尼達(dá)尼布谷濃度的中位數(shù)為約10ng/mL. 在安全性方面，尼達(dá)尼布血漿暴露量和ALT和／或AST升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無(wú)法排除血漿暴露量為風(fēng)險(xiǎn)確定因素，實(shí)際給藥劑量可能會(huì)更好的預(yù)測(cè)發(fā)生任何強(qiáng)度的腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 特殊人群中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析 尼達(dá)尼布在健康志愿者和SSc-ILD患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特性相似?；谠诰哂羞M(jìn)行性表型 的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中實(shí)施的群體藥代動(dòng)力學(xué)（PopPK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過(guò)肌酐清除率預(yù)估）、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達(dá)尼布暴露量。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，對(duì)尼達(dá)尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見(jiàn)以下描述）。根據(jù)臨床試驗(yàn)中觀察到的較高的個(gè)體間暴露量的差異，認(rèn)為這些影響沒(méi)有臨床意義（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 年齡 尼達(dá)尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對(duì)于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16％，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13％。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5％的人群年齡超過(guò)75歲?；赑opPK?模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達(dá)尼布暴露量增加約為20-25％。尚未在兒童人群中進(jìn)行研究。 體重 體重與尼達(dá)尼布的暴露量呈負(fù)相關(guān)。相對(duì)于中位體重為71.5kg的患者，AUCτ,ss在體重50kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25％，在體重100kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19％。 人種 與高加索人相比，尼達(dá)尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣和印度患者中升高了33-50％，在日本人中升高了16％，在韓國(guó)人中下降了16-22％。 來(lái)自黑人個(gè)體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。 腎損傷 根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達(dá)尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30mL/min）的數(shù)據(jù)有限。 肝損傷 在一項(xiàng)關(guān)于本品的1期單劑量臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，對(duì)8例輕度肝功能損害受試者（ChildPughA級(jí)）和8例中度肝功能損害受試者（ChildPughB級(jí)）與17例肝功能正常的受試者進(jìn)行了比較。輕度肝損害受試者的尼達(dá)尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），比肝功能正常受試者高2.4倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高2.2倍（90％CI：1.4-3.5）。對(duì)于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達(dá)尼布暴露量比肝功能正常受試者高6.9倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高7.6倍（90％CI：5.1-11.3）。沒(méi)有對(duì)重度肝功能損害受試者（ChildPughC級(jí)）進(jìn)行研究。 吸煙者 在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比,當(dāng)前吸煙者尼達(dá)尼布的暴露量降低了21％。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。 與吡非尼酮聯(lián)合治療 在一項(xiàng)專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，在TPF惠者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第1組患者在樺非尼酮?jiǎng)┝可咧?01mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達(dá)尼布150mg給藥。第2組患者接受吡非尼酮801mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達(dá)尼布150mg，每日兩次，持續(xù)至少7天，在尼達(dá)尼布給藥之前和之后接受PK特征分析。第1組中,尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的調(diào)整后幾何平均比(90％置信區(qū)間（CI)）分別為93％(57％-151％）和96％（70％-131％)(n=12)。第2組中，吡非尼酮的Cmax和AUC0-tz,調(diào)整后幾何平均比（90％CI)分別為97％（86％~110％）和95％(86％-106％)(n=12),基于這些結(jié)果，聯(lián)合治療時(shí)，沒(méi)有證據(jù)表明尼達(dá)尼布和吡非尼酮之間存在相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用。 與波生坦聯(lián)合使用 在專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，在健康志愿者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦125mg，每日兩次，并進(jìn)入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達(dá)尼布150mg治療。尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz,的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間(CD))分別為103％(86％-124％）和99％(91％-107％)(n=13)，這表明尼達(dá)尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達(dá)尼布的藥代動(dòng)力學(xué)。 口服激素避孕藥合并治療 在一項(xiàng)專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，SSc-ILD女性患者在尼達(dá)尼布150mg，每日兩次給藥至少10天之前和之后接受30ug炔雌醇和150ug左炔諾孕酮復(fù)方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90％置信區(qū)間[CT)分別為117％（108％-127％;Cmax）和101％(93％~111％;AUC0-tz)，左炔諾孕酮的分別為101％（90％-113％:Cmax）和96％（91％-102％:AUC0-tz)(n=15)表明聯(lián)合尼達(dá)尼布治療對(duì)快雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度。

貯藏

請(qǐng)保存于25℃以下。 請(qǐng)存放于兒童無(wú)法觸及和看到的安全位置!

包裝

固體藥用高密度聚乙烯瓶裝:30粒/瓶。

有效期

36個(gè)月。

批準(zhǔn)文號(hào)

100mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213163，150mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213164

生產(chǎn)企業(yè)

石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司