警示語

1.本品用于治療對(duì)其他治療方法（光療法、PUVA和維A酸）無充分治療反應(yīng)的成人嚴(yán)重、頑固、致殘性銀屑病，每周僅能用藥1次。本品給藥劑量錯(cuò)誤可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括死亡。2.應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的骨髓、肝、肺和腎的毒性（見注意事項(xiàng)）。3.患者應(yīng)被醫(yī)師告知所涉及的風(fēng)險(xiǎn)，并在整個(gè)治療過程中接受醫(yī)師的監(jiān)護(hù)。4.已有報(bào)道，甲氨蝶呤可以引起胎兒死亡和/或先天性畸形。因此除非有明確的醫(yī)學(xué)證據(jù)表明預(yù)期的獲益大于所評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)，否則不建議有可能懷孕的婦女使用本品?；加秀y屑病的孕婦不應(yīng)接受甲氨蝶呤的治療（見禁忌及孕婦及哺乳期婦女用藥）。5.在腎功能受損、腹水或胸腔積液的患者中，甲氨蝶呤的清除率降低。這類患者需要特別仔細(xì)地監(jiān)測(cè)毒性，并要求減少劑量，或在某些情況下停止甲氨蝶呤的給藥。6.已有報(bào)道使用甲氨蝶呤（通常為大劑量）的同時(shí)使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）后出現(xiàn)未預(yù)期的嚴(yán)重的（有時(shí)是致死的）骨髓抑制、再生障礙性貧血和胃腸道毒性（見藥物相互作用）。7.甲氨蝶呤會(huì)引起肝毒性、纖維化和肝硬化，但通常只有在長期使用后才會(huì)發(fā)生。急性肝酶升高是常見的。這些通常是暫時(shí)性的和無癥狀的，而且也沒有出現(xiàn)后續(xù)肝臟疾病的預(yù)測(cè)。持續(xù)使用后的肝活檢常顯示組織學(xué)改變，并有纖維化和肝硬化的報(bào)告；在銀屑病患者中，癥狀或肝功能檢查異?？赡懿粫?huì)早于后兩種病變。因此，對(duì)于長期接受治療的銀屑病患者，通常建議定期進(jìn)行肝活檢。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，肝功能檢查的持續(xù)異常可能先于纖維化或肝硬化的出現(xiàn)（見注意事項(xiàng)）。8.甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病，包括急性或慢性的間質(zhì)性肺炎，是一種潛在的危險(xiǎn)損害，可能急性發(fā)作于治療的任何時(shí)期，低劑量用藥時(shí)已有報(bào)道。這種損傷并不都是完全可逆的，并且已有死亡的報(bào)道。如出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無痰性干咳）可能需要中斷治療并且給予仔細(xì)的調(diào)查。9.腹瀉和潰瘍性口腔黏膜炎需要中斷治療；否則，可能發(fā)生出血性腸炎和腸穿孔致死。10.接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者可能出現(xiàn)惡性淋巴瘤，在甲氨蝶呤停藥后惡性淋巴瘤可能消退，這些患者可能不需要細(xì)胞毒藥物治療。首先應(yīng)停止使用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤沒有消退須制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?1.已報(bào)道甲氨蝶呤單次或多次給藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的、偶爾致命的皮膚反應(yīng)。已有報(bào)道，停止治療后恢復(fù)正常（見注意事項(xiàng)）。12.潛在的致死性的機(jī)會(huì)性感染，特別是卡氏肺孢子蟲肺炎，可以發(fā)生在甲氨蝶呤治療過程中。13.使用甲氨蝶呤的同時(shí)進(jìn)行放射治療可能會(huì)增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。14.當(dāng)接受質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療的患者給予大劑量甲氨蝶呤時(shí)應(yīng)慎用，病例報(bào)告和已發(fā)表的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明某些質(zhì)子泵抑制劑，如：奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑，與甲氨蝶呤（初始采用大劑量）合用，可能會(huì)升高并延長甲氨蝶呤和/或其代謝產(chǎn)物羥基甲氨蝶呤的血清濃度，很可能導(dǎo)致甲氨蝶呤毒性作用。在其中兩個(gè)病例中，當(dāng)大劑量甲氨蝶呤與PPIs合用時(shí)，觀察到甲氨蝶呤清除延遲，但未在甲氨蝶呤與雷尼替丁合用時(shí)觀察到。然而，尚未進(jìn)行甲氨蝶呤與雷尼替丁的藥物相互作用的正研究。

藥品名稱

通用名稱:甲氨蝶呤注射液
英文名稱:MethotrexateInjection 商品名稱：美泰彤?Metoject?

成分

本品活性成份為甲氨蝶呤。 化學(xué)名稱：L-(+)-N-[-[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C20H22N8O5 分子量：454.45 輔料：氯化鈉、氫氧化鈉和注射用水。

性狀

本品為黃棕色的澄明液體。

適應(yīng)癥

用于治療對(duì)其他治療方法(光療法、PUVA和維A酸)無充分治療反應(yīng)的成人嚴(yán)重、頑固、致殘性銀屑病。

規(guī)格

(1)0.15ml:7.5mg(2)0.20ml:10mg(3)0.25ml:12.5mg(4)0.30ml:15mg(5)0.35ml:17.5mg(6)0.40ml:20mg(7)0.45ml:22.5mg(8)0.50ml:25mg

用法用量

本品只能由在甲氨蝶呤使用方面具有專業(yè)知識(shí)并充分了解甲氨蝶呤治療風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)生開具處方。給藥應(yīng)由醫(yī)療專業(yè)人士進(jìn)行。如果臨床情況允許，在選定病例中，醫(yī)生可允許患者通過皮下注射自行給藥。甲氨蝶呤自我給藥時(shí)，必須對(duì)患者進(jìn)行正確注射技術(shù)的指導(dǎo)和培訓(xùn)。第一次注射本品時(shí)應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)督下進(jìn)行。在這些情況下，醫(yī)生必須對(duì)患者詳細(xì)說明給藥方法。 本品每周注射1次。 應(yīng)明確告知患者每周注射1次。建議選擇一個(gè)固定、合適的工作日作為注射日。 銀屑病患者的劑量 建議在治療前1周胃腸外給予5-10mg的試驗(yàn)劑量，以檢測(cè)特異質(zhì)不良反應(yīng)。推薦的起始劑量為7.5mg甲氨蝶呤，每周1次，皮下注射。劑量應(yīng)逐漸增加，但周劑量一般不應(yīng)超過25mg。超過20mg/周的劑量可導(dǎo)致毒性顯著增加，尤其是骨髓抑制。通?？稍谥委熀蠹s2-6周出現(xiàn)治療反應(yīng)。達(dá)到治療預(yù)期后，應(yīng)逐漸降低劑量至最低有效維持劑量。 每周最大劑量 必要時(shí)應(yīng)增加劑量，但每周最大推薦劑量一般不應(yīng)超過25mg。在少數(shù)例外情況下，更高的劑量在臨床上是合理的，但每周最大劑量不應(yīng)超過30mg，因?yàn)槎拘詫@著增加。 腎功能損害患者 本品應(yīng)慎用于腎功能損害患者。劑量調(diào)整如下： 肝功能損害患者 對(duì)于當(dāng)前或既往患有顯著肝病的患者，尤其是因飲酒致病的患者，甲氨蝶呤給藥時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。如果膽紅素＞5mg/dl(85.5μmol/)，則禁用甲氨蝶呤。 老年患者用藥 因?yàn)楦文I功能下降以及葉酸儲(chǔ)備隨年齡增加而降低，老年患者應(yīng)考慮減少劑量。 用于具有第三間隙的患者(胸腔積液、腹水) 在具有第三間隙(腹水、胸腔積液)的患者中，甲氨蝶呤消除減少。此類患者需要特別仔細(xì)地監(jiān)測(cè)毒性，并需要減少劑量或在某些情況下停止甲氨蝶呤用藥。 給藥方法 本品僅供一次性使用，通過皮下途徑給藥，醫(yī)生決定治療體持續(xù)時(shí)間。 注： (1)如果將口服給藥改為胃腸外給藥，則可能需要減少劑量，因?yàn)榭诜o藥后甲氨蝶呤的生物利用度不同。 (2)根據(jù)現(xiàn)行治療指南，可考慮補(bǔ)充葉酸。 (3)皮下使用的說明如下： 注射的最佳部位為：大腿上部或腹部(避開肚臍周圍)。 使用步驟： ?用肥皂、水或消毒劑清潔注射部位周圍皮膚。 ?將保護(hù)性塑料蓋直接拔下。 ?輕輕擠壓注射部位的皮膚，形成皮膚皺褶。 ?必須捏住皺褶，直至注射后注射器從皮膚中取出。 ?以90度的角度將針頭完全扎入皮膚。 ?緩慢向下推柱塞，并將液體注入皮膚下方。以相同的90度角從皮膚上拔出注射器。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 甲氨蝶呤最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肺毒性、肝毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、血栓栓塞事件、過敏性休克和Stevens-Johnson綜合征。 甲氨蝶呤最頻發(fā)(十分常見)的不良反應(yīng)包括胃腸道疾病，如口腔黏膜炎、消化不良、腹痛、惡心、食欲不振和肝功能檢查異常，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶升高。其他頻發(fā)(常見)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、頭痛、疲倦、嗜睡、感染性肺炎、間質(zhì)性肺泡炎/肺炎，常伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、口腔潰瘍、腹瀉、皮疹、紅斑和瘙癢。最相關(guān)的不良反應(yīng)是造血系統(tǒng)抑制和胃腸疾病。 按照下列頻率進(jìn)行不良反應(yīng)分類： 十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100-＜1/10)、偶見((≥1/1,000-＜1/100)、罕見(≥1/10,000-＜1/1,000)、十分罕見(＜1/10,000)、未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計(jì))。 感染及侵染類疾病 偶見：咽炎 罕見：感染(包括非活動(dòng)性慢性感染復(fù)發(fā))、膿毒癥、結(jié)膜炎 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀) 十分罕見：淋巴瘤(見下述“描述”) 血液及淋巴系統(tǒng)疾病 常見：白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥 偶見：全血細(xì)胞減少癥 十分罕見：粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重的骨髓抑制病程、淋巴增生性疾病(見下述“描述”) 未知：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥 免疫系統(tǒng)疾病 罕見：過敏反應(yīng)、過敏性休克、低丙種球蛋白血癥 代謝及營養(yǎng)類疾病 偶見：糖尿病 精神病類 偶見：抑郁、意識(shí)模糊 罕見：心情改變 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 常見：頭痛、疲倦、嗜睡 偶見：頭暈 十分罕見：疼痛、肌肉無力或異常感覺/感覺減退、味覺改變；(金屬味)、驚厥、腦膜刺激征、急性無菌性腦膜炎、癱瘓 未知：腦病/白質(zhì)腦病 眼器官疾病 罕見：視覺障礙 十分罕見：視覺受損、視網(wǎng)膜病變 心臟器官疾病 罕見：心包炎、心包積液、心包填塞 血管與淋巴管類疾病 罕見：低血壓、血栓栓塞事件 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 常見：感染性肺炎、間質(zhì)性肺泡炎/肺炎，常與嗜酸性粒細(xì)胞增多癥相關(guān)。提示潛在重度肺損傷(間質(zhì)性肺炎)的癥狀為：干咳、無痰性咳嗽、呼吸短促和發(fā)熱 罕見：肺纖維化、耶氏肺孢子蟲肺炎、呼吸短促和支氣管哮喘、胸腔積液 未知：鼻衄、肺泡出血 胃腸系統(tǒng)疾病 十分常見：口腔黏膜炎、消化不良、惡心、食欲不振、腹痛 常見：口腔潰瘍、腹瀉 偶見：胃腸潰瘍和出血、腸炎、嘔吐、胰腺炎 罕見：齦炎 十分罕見：嘔血、血便、中毒性巨結(jié)腸 肝膽系統(tǒng)疾病 十分常見：肝功能檢查異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和膽紅素升高) 偶見：肝硬化、肝纖維化和脂肪肝變性、血清白蛋白降低 罕見：急性肝炎 十分罕見：肝衰竭 皮膚及皮下組織類疾病 常見：皮疹、紅斑、瘙癢 偶見：光敏反應(yīng)、脫發(fā)、風(fēng)濕性結(jié)節(jié)增多、皮膚潰瘍、帶狀皰疹、血管炎、皰疹樣皮炎、蕁麻疹 罕見：色素沉著增加、痤瘡、瘀點(diǎn)、瘀斑、過敏性血管炎 十分罕見：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(Lyell綜合征)、指甲色素變化增加、急性甲溝炎、癤病、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 未知：皮膚剝脫/剝脫性皮炎 各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 偶見：關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨質(zhì)疏松 罕見：應(yīng)力性骨折 未知：頜骨骨壞死(繼發(fā)于淋巴增生性疾病) 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病 偶見：膀胱炎癥和潰瘍、腎功能損害、排尿紊亂 罕見：腎衰竭、少尿、無尿、電解質(zhì)紊亂 未知：蛋白尿 生殖系統(tǒng)及乳腺疾病 偶見：陰道炎癥和潰瘍 十分罕見：性欲喪失、陽痿、男性乳腺發(fā)育、精液缺乏、月經(jīng)紊亂、陰道分泌物 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 罕見：發(fā)熱、傷口愈合受損 十分罕見：肌內(nèi)或皮下給藥后注射部位的局部損傷(形成無菌性膿腫、脂肪營養(yǎng)不良) 未知：乏力、注射部位壞死、水腫 選定的不良反應(yīng)描述 不良反應(yīng)的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度取決于劑量水平和給藥頻率。然而，由于即使在較低劑量下也可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此醫(yī)生必須以較短的時(shí)間間隔對(duì)患者進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。 淋巴瘤/淋巴細(xì)胞增殖性疾?。河袌?bào)告稱，在停止甲氨蝶呤治療后，許多個(gè)體病例的淋巴瘤和其他淋巴細(xì)胞增殖性疾病消退。 甲氨蝶呤皮下給藥的局部耐受性良好。治療期間，僅觀察到輕度局部皮膚反應(yīng)(如燒灼感、紅斑、腫脹、變色、瘙癢癥、重度瘙癢、疼痛)，并且嚴(yán)重程度在整個(gè)治療期間下降。

禁忌

有以下情況時(shí)禁用甲氨蝶呤： ?對(duì)甲氨蝶呤或本品中任一成份有已知過敏癥的患者； ?妊娠期婦女(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])； ?哺乳期婦女(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])； ?有嚴(yán)重肝功能損害的患者； ?有嚴(yán)重腎功能損害的患者； ?有酒精中毒或酒精性肝病的患者； ?有明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷綜合征患者； ?已存在血液系統(tǒng)損傷的患者，如骨髓發(fā)育不全、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血； ?有嚴(yán)重急性或慢性感染的患者； ?有消化性潰瘍病或潰瘍性結(jié)腸炎的銀屑病患者； ?甲氨蝶呤治療過程中不可接種活疫苗； ?已有甲氨蝶呤和依曲替酯聯(lián)合用藥增加肝炎風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。因此，同樣禁止甲氨蝶呤和維甲酸(如：阿維A酸)聯(lián)合使用。

注意事項(xiàng)

必須明確告知患者，治療必須每周給予1次，而不是每天1次。應(yīng)對(duì)接受治療的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，以便在最短時(shí)間內(nèi)檢測(cè)和評(píng)估可能的毒副作用或不良反應(yīng)。因此，甲氨蝶呤只能在具有抗代謝藥物治療知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的監(jiān)督下給藥。由于可能發(fā)生重度甚至致死性毒性反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)充分告知患者可能的風(fēng)險(xiǎn)和推薦的安全性措施。 建議的檢查和安全措施 在開始甲氨蝶呤治療或休息期后重新開始甲氨蝶呤治療前： 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板分類計(jì)數(shù)、肝酶、膽紅素、血清白蛋白、胸部X線和腎功能檢查。如果有臨床指征，需要排除肺結(jié)核和肝炎。 治療期間(前6個(gè)月內(nèi)每月至少1次，此后每3個(gè)月1次，當(dāng)劑量增加時(shí)，也應(yīng)考慮增加監(jiān)測(cè)頻率)： ?檢查口腔和咽喉粘膜變化。 ?全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。甲氨蝶呤引起的骨髓抑制可能突然發(fā)生，且由似乎安全的劑量引起。白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)的任何大幅下降均提示應(yīng)立即停藥并采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委?。?yīng)建議患者報(bào)告提示感染的所有體征和癥狀。同時(shí)服用血液毒性藥品(如來氟米特)的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板。 ?肝功能檢查：應(yīng)特別注意肝毒性的表現(xiàn)。如果在治療過程中出現(xiàn)任何肝功能檢查或肝活檢異常，則應(yīng)停止治療。此類異常應(yīng)在兩周內(nèi)恢復(fù)正常，之后可根據(jù)醫(yī)生的判斷重新開始治療。沒有證據(jù)支持使用肝活檢來監(jiān)測(cè)風(fēng)濕病適應(yīng)癥的肝毒性。 對(duì)于銀屑病患者，在治療前和治療期間是否需要進(jìn)行肝活檢存在爭議。需要進(jìn)一步的研究來確定連續(xù)肝化學(xué)檢查或Ⅱ型前膠原肽是否能夠充分檢測(cè)肝毒性。應(yīng)逐例進(jìn)行評(píng)估，并區(qū)分無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如既往飲酒過量、肝酶持續(xù)升高、肝病病史、遺傳性肝病家族史、糖尿病、肥胖、顯著暴露于肝毒性藥物或化學(xué)物質(zhì)和長期甲氨蝶呤治療或累積劑量≥1.5g。 檢查血清中的肝臟相關(guān)酶：患者報(bào)告轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)升高至正常上限的兩倍或三倍的發(fā)生率為13-20％。在肝臟相關(guān)酶持續(xù)升高的情況下，應(yīng)考慮減少劑量或停止治療。 由于其對(duì)肝臟的潛在毒性作用，甲氨蝶呤治療期間不應(yīng)服用其他肝毒性藥品，除非有明確必要，應(yīng)避免或大幅減少飲酒。對(duì)于同時(shí)服用其他肝毒性藥物(如來氟米特)的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝酶。同時(shí)給予血液毒性藥品(如來氟米特)時(shí)也應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。 ?應(yīng)通過腎功能檢查和尿液分析監(jiān)測(cè)腎功能。由于甲氨蝶呤主要通過腎臟途徑消除，因此預(yù)計(jì)在腎功能損害病例中血清濃度會(huì)升高，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。如果腎功能受損(如老年人)，應(yīng)更頻繁地進(jìn)行監(jiān)測(cè)。這尤其適用于同時(shí)使用影響甲氨蝶呤消除、導(dǎo)致腎損傷(例如非甾體抗炎藥)或可能導(dǎo)致血液生成受損的藥品時(shí)。脫水也可能增強(qiáng)甲氨蝶呤的毒性。 ?呼吸系統(tǒng)評(píng)估：警惕肺功能損害癥狀，必要時(shí)進(jìn)行肺功能檢查。肺部感染需要快速診斷并停用甲氨蝶呤。在甲氨蝶呤治療期間發(fā)生的肺部癥狀(尤其是干咳、無痰性咳嗽)或非特異性肺炎可能提示潛在危險(xiǎn)病變，需要中斷治療和仔細(xì)調(diào)查?？赡馨l(fā)生急性或慢性間質(zhì)性肺炎，通常與血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥相關(guān)，已有死亡病例報(bào)告。雖然臨床表現(xiàn)多變，但典型的甲氨蝶呤誘導(dǎo)的肺部疾病患者表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、低氧血癥和胸部X線浸潤，需要排除感染。肺部感染需要快速診斷并停用甲氨蝶呤。該病變可在所有劑量下發(fā)生。 此外，在風(fēng)濕病和相關(guān)適應(yīng)癥中使用甲氨蝶呤時(shí)報(bào)告了肺泡出血。該事件也可能與血管炎和其他合并癥相關(guān)。當(dāng)懷疑肺泡出血時(shí)，應(yīng)考慮及時(shí)檢查以明確診斷。 ?由于甲氨蝶呤對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，可能會(huì)損害對(duì)疫苗接種結(jié)果的反應(yīng)，并影響免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果。在存在非活動(dòng)性慢性感染(如帶狀皰疹、肺結(jié)核、乙型肝炎或丙型肝炎)的情況下，出于有可能會(huì)激活的原因，也需要特別謹(jǐn)慎。不得在甲氨蝶呤治療時(shí)接種活疫苗。 接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者可能會(huì)發(fā)生惡性淋巴瘤，這種情況下必須停止治療。如果淋巴瘤未能顯示自發(fā)消退的體征，則需要啟動(dòng)細(xì)胞毒治療。 在罕見情況下，已報(bào)告葉酸拮抗劑(如甲氧芐啶/磺胺甲惡唑)伴隨給藥會(huì)引起急性巨幼細(xì)胞性全血細(xì)胞減少癥。 甲氨蝶呤治療后可再次出現(xiàn)輻射性皮炎和曬傷(回顧-反應(yīng)。在紫外線照射和甲氨蝶呤同時(shí)給藥期間，銀屑病皮損可能加重。 在具有第三間隙(腹水、胸腔積液)的患者中，甲氨蝶呤除減少。此類患者需要特別仔細(xì)地監(jiān)測(cè)毒性，并需要減少劑量或在某些情況下停止甲氨蝶呤給藥。開始甲氨蝶呤治療前，應(yīng)引流胸腔積液和腹水。 腹瀉和潰瘍性口腔黏膜炎可能是中毒表現(xiàn)，需要中斷治療，否則可能發(fā)生出血性腸炎和腸穿孔導(dǎo)致的死亡。 維生素制劑或其他含有葉酸、亞葉酸或其衍生物的產(chǎn)品可能會(huì)降低甲氨蝶呤的有效性。 對(duì)于銀屑病的治療，甲氨蝶呤應(yīng)僅限于對(duì)常規(guī)療法不敏感的嚴(yán)重、頑固、致殘性銀屑病，應(yīng)在通過活檢和/或皮膚科會(huì)明確診斷后使用。 在接受甲氨蝶呤治療的腫瘤患者中報(bào)告了腦病/白質(zhì)腦病，但在非腫瘤適應(yīng)癥中使用甲氨蝶呤治療時(shí)也不排除這種可能。 鈉 本品每劑含鈉量低于1mmol(23mg),即基本上為“無鈉”。 駕駛和機(jī)械操作能力的影響 甲氨蝶呤治療期間可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如疲倦和頭暈)，這對(duì)駕駛或操作機(jī)械的能力有輕至中度的影響。 處理說明 本品處理和處置方式與其他細(xì)胞毒制劑一致。妊娠醫(yī)護(hù)人員不應(yīng)處理和/或注射甲氨蝶呤。 甲氨蝶呤不應(yīng)與皮膚或黏膜接觸。如果發(fā)生污染，必須立即用足量的水沖洗污染區(qū)域。僅供一次性使用。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄物。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育能力的女性/女性避孕 在甲氨蝶呤治療期間，女性不得懷孕，在甲氨蝶呤治療期間及之后至少6個(gè)月內(nèi)必須采取有效的避孕措施。在開始甲氨蝶呤治療前，必須告知有生育能力的女性與之有關(guān)的畸形風(fēng)險(xiǎn)，并且必須通過采取適當(dāng)措施(例如妊娠試驗(yàn))明確排除任何現(xiàn)有妊娠。在治療期間，應(yīng)根據(jù)臨床需要重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)(例如，在任何避孕間隔后)。有生育能力的女性患者必須就預(yù)防和計(jì)劃妊娠進(jìn)行咨詢。 男性避孕 尚不清楚精液中是否存在甲氨蝶呤。在動(dòng)物研究中已證明甲氨蝶呤具有遺傳毒性，因此不能完全排除對(duì)精子細(xì)胞產(chǎn)生遺傳毒性作用的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有臨床證據(jù)未表明親代暴露于低劑量甲氨蝶呤(小于30mg/周)后畸形或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于較高劑量，沒有充分的數(shù)據(jù)評(píng)估親代暴露后畸形或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。 作為預(yù)防措施，建議性活躍的男性患者或其女性伴侶在男性患者治療期間和停用甲氨蝶呤后至少6個(gè)月內(nèi)采取可靠的避孕措施。男性在治療期間或停用甲氨蝶呤后6個(gè)月內(nèi)不應(yīng)捐精。 生育力 甲氨蝶呤影響精子生成和卵子生成，并可能降低生育力。據(jù)報(bào)道，在人類中，甲氨蝶呤會(huì)導(dǎo)致精液缺乏、月經(jīng)失調(diào)和閉經(jīng)，在大多數(shù)情況下，這些影響在停止治療后是可逆的。 妊娠 甲氨蝶呤禁用于非腫瘤適應(yīng)癥的妊娠。如果在甲氨蝶呤治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生妊娠，應(yīng)就治療對(duì)兒童有害影響的風(fēng)險(xiǎn)提出醫(yī)療建議，并應(yīng)進(jìn)行超聲檢查以確認(rèn)胎兒發(fā)育是否正常。 在動(dòng)物研究中，甲氨蝶呤顯示出生殖毒性，尤其是在妊娠早期。甲氨蝶呤已被證明對(duì)人具有致畸性；據(jù)報(bào)告，它可引起胎兒死亡、流產(chǎn)和/或先天性異常(例如顱面、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和四肢相關(guān)的異常)。 甲氨蝶呤是一種強(qiáng)效人類致畸劑，在妊娠期間暴露于甲氨蝶呤時(shí)，自然流產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限和先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加。 ?42.5％暴露于低劑量甲氨蝶呤治療(小于30mg/周)的妊娠女性報(bào)告了自發(fā)性流產(chǎn)，相比之下，接受甲氨喋呤以外藥物治療的疾病匹配患者報(bào)告的發(fā)生率為22.5％。 ?在妊娠期間暴露于低劑量甲氨蝶呤治療(小于30mg/周)的女性中，6.6％的活產(chǎn)兒發(fā)生了重大出生缺陷，而在接受甲氨蝶呤以外藥物治療的疾病匹配患者中，約4％的活產(chǎn)兒發(fā)生了重大出生缺陷。 妊娠期間甲氨蝶呤暴露量高于30mg/周的數(shù)據(jù)不足，但預(yù)計(jì)自發(fā)性流產(chǎn)和先天性畸形的發(fā)生率較高。 如果在受孕前停用甲氨蝶呤，已有正常妊娠的病例報(bào)告。 哺乳 甲氨蝶呤可分泌入乳汁。由于在母乳喂養(yǎng)嬰兒中可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此在母乳喂養(yǎng)期間禁用本品。因此，在給藥前和給藥期間必須停止哺乳。

兒童用藥

除了用于癌瘤化療等已確定者外，在兒童應(yīng)用甲氨蝶呤的安全性及療效尚未完全闡明。

老年用藥

因?yàn)楦文I功能下降以及葉酸儲(chǔ)備隨年齡增加而降低，老年患者應(yīng)考慮減少劑量。

藥物相互作用

一氧化二氮 使用一氧化二氮可增強(qiáng)甲氨蝶呤對(duì)葉酸的影響，產(chǎn)生更高的毒性，如重度不可預(yù)測(cè)的骨髓抑制和口腔黏膜炎。雖然通過給予亞葉酸鈣可減少這種影響，但應(yīng)避免合并使用。 酒精、肝毒性藥品、血液毒性藥品 定期飲酒和同時(shí)服用其他肝毒性藥物時(shí)，甲氨蝶呤顯示肝毒性作用的概率增加。應(yīng)對(duì)同時(shí)服用其他肝毒性藥物(如來氟米特)的患者進(jìn)行特別監(jiān)測(cè)。同時(shí)給予血液毒性藥品(如來氟米特、硫唑嘌呤、維甲酸類、柳氮磺胺吡啶)時(shí)也應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。當(dāng)來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥時(shí)，全血細(xì)胞減少癥和肝毒性的發(fā)生率可能增加。 聯(lián)合使用甲氨蝶呤和維甲酸類藥物(如阿維A或依曲他濱)可增加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。 口服抗生素 口服抗生素如四環(huán)素類、氯霉素和不可吸收的廣譜抗生素可通過抑制腸道菌群或抑制細(xì)菌代謝來干擾肝腸循環(huán)。 抗生素 在個(gè)別病例中，抗生素，如青霉素、糖肽類、磺胺類、環(huán)丙沙星和頭孢洛汀，可降低甲氨蝶呤的腎清除率，從而可能增加甲氨蝶呤的血清濃度，同時(shí)出現(xiàn)血液學(xué)和胃腸道毒性。 血漿蛋白結(jié)合率高的藥品 甲氨蝶呤與血漿蛋白結(jié)合，并可能被其他蛋白結(jié)合藥品(如水楊酸鹽、降血糖藥、利尿劑、磺胺類、二苯乙內(nèi)酰脲類、四環(huán)素類、氯霉素和對(duì)氨基苯甲酸)和酸性抗炎藥物取代，這些藥物在同時(shí)使用時(shí)可能導(dǎo)致毒性增加。 丙磺舒、弱有機(jī)酸類、吡唑類和非甾體抗炎藥 丙磺舒、弱有機(jī)酸(如髓袢利尿劑)和吡唑類(保泰松)可減少甲氨蝶呤的消除，推測(cè)較高的血清濃度可誘導(dǎo)較高的血液學(xué)毒性。當(dāng)?shù)蛣┝考装钡逝c非甾體抗炎藥或水楊酸鹽聯(lián)合使用時(shí)，毒性也可能增加。 出現(xiàn)骨髓不良反應(yīng)的藥品 與可能對(duì)骨髓產(chǎn)生不良反應(yīng)的藥品(如磺胺類藥物、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、氯霉素、乙胺嘧啶)合用時(shí)，應(yīng)注意可能對(duì)血液生成造成明顯的損害。 導(dǎo)致葉酸缺乏的藥品 同時(shí)給予導(dǎo)致葉酸缺的產(chǎn)品(如磺胺類藥物、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑)可導(dǎo)致甲氨蝶呤毒性增加。因此，在現(xiàn)有葉酸缺乏的情況下，建議進(jìn)行特殊護(hù)理。 含葉酸或亞葉酸的產(chǎn)品 維生素制劑或其他含有葉酸、亞葉酸或其衍生物的產(chǎn)品可能會(huì)降低甲氨蝶呤的有效性。 其他抗風(fēng)濕藥物 一般情況下，當(dāng)本品與其他抗風(fēng)濕藥物(例如金制劑、青霉胺、羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、環(huán)孢素)同時(shí)給藥時(shí)，預(yù)計(jì)甲氨蝶呤的毒性作用不會(huì)增加。 柳氮磺胺吡啶 雖然甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合用藥可導(dǎo)致甲氨蝶呤療效增加，并由于柳氮磺胺吡啶抑制葉酸合成而導(dǎo)致更多不良反應(yīng)，但在幾項(xiàng)研究過程中，僅在罕見的個(gè)體病例中觀察到此類不良反應(yīng)。 巰嘌呤 甲氨蝶呤可增加疏嘌呤的血漿水平。因此，甲氨蝶呤和巰嘌呤聯(lián)合用藥可能需要調(diào)整劑量。 質(zhì)子泵抑制劑 質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑或泮托拉唑)伴隨給藥可導(dǎo)致相互作用：甲氨蝶呤和奧美拉唑伴隨給藥導(dǎo)致甲氨蝶呤的腎臟消除延遲。在1例病例中報(bào)告了與泮托拉唑聯(lián)合用藥可抑制代謝產(chǎn)物7-羥基甲氨蝶呤的腎臟消除伴肌痛和寒戰(zhàn)。 茶堿 甲氨蝶呤可降低茶堿的清除率。當(dāng)與甲氨蝶呤同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)茶堿水平。 含咖啡因或茶堿飲料 甲氨蝶呤治療期間應(yīng)避免過量攝入含咖啡因或茶堿的飲料(咖啡、含咖啡因的軟飲料、紅茶)。

藥物過量

根據(jù)上市后的經(jīng)驗(yàn)，盡管靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥也有報(bào)道藥物過量，但甲氨蝶呤用藥過量多發(fā)生在口服的情況。 癥狀和體征 第一次出現(xiàn)潰瘍或出血、腹瀉或造血功能顯著抑制時(shí)應(yīng)停用甲氨蝶呤。 在口服過量之后常見的癥狀包括藥理學(xué)劑量水平出現(xiàn)的癥狀和體征，特別是血液系統(tǒng)和胃腸道的反應(yīng)，這些癥狀和體征包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、粘膜炎、口腔黏膜炎、口腔潰瘍、惡心、嘔吐、胃腸道潰瘍、胃腸道出血、厭食癥、進(jìn)行性體重減輕和血性腹瀉。曾報(bào)道在一些藥物過量的病例中沒有出現(xiàn)癥狀。有藥物過量致死的報(bào)道。在這些病例中，不良事件如膿毒癥或膿毒癥性休克、腎功能衰竭和再生障礙性貧血也曾被報(bào)道。 藥物過量治療 亞葉酸(亞葉酸鈣)可有效中和甲氨蝶呤當(dāng)即產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。甲氨蝶呤不慎過量后，要盡快給予亞葉酸鈣，且最好在甲氨蝶呤給藥后1小時(shí)內(nèi)給藥。因?yàn)殡S著甲氨蝶呤與亞葉酸鈣的給藥間隔增加，亞葉酸鈣的解毒效力會(huì)隨之降低。在確定亞葉酸最佳劑量及治療持續(xù)時(shí)間時(shí)，血清甲氨蝶呤濃度的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。 致命的毒性癥狀有厭食，進(jìn)行性體重減輕，血性腹瀉、白細(xì)胞減少，抑郁和昏迷。 亞葉酸鈣每6個(gè)小時(shí)10mg/m2靜脈或肌肉注射給藥直到血清甲氨蝶呤濃度低于10-8M。如果存在胃潴留或梗阻，應(yīng)該通過胃腸外途徑給予亞葉酸。同時(shí)進(jìn)行水化(3L/d)并且用碳酸氫鈉堿化尿液。調(diào)整碳酸氫鈉的劑量使尿PH值大于等于7。應(yīng)該間隔24小時(shí)分析血清樣本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24小時(shí)血清肌酐水平在基線上增長了50％或者如果24小時(shí)甲氨蝶呤水平大于5×10-6M或48小時(shí)甲氨蝶呤水平大于等于9×10-7M，那么亞葉酸鈣的劑量應(yīng)該增加到100mg/m2每3小時(shí)靜脈注射直到甲氨蝶呤水平＜10-8M。亞葉酸鈣輸注的速度不能超過每分鐘16.0mL(160mg亞葉酸鈣)。有明顯第三間隙蓄積的患者具有高風(fēng)險(xiǎn)，不論他們24小時(shí)血清甲氨蝶呤水平如何都要密切監(jiān)測(cè)直到血清甲氨蝶呤水平小于10-8M。 以上所提到的亞葉酸鈣的劑量并不適用于大劑量甲氨蝶呤治療中。在不同的研究和發(fā)表的文獻(xiàn)中亞葉酸鈣的劑量有所不同，建議參考發(fā)表的有關(guān)大劑量甲氨蝶呤用藥的文獻(xiàn)。 大量藥物過量的病例須進(jìn)行水化治療和堿化尿液，以預(yù)防甲氨蝶呤和/或其代謝物在腎小管內(nèi)的沉積。無論是標(biāo)準(zhǔn)的血液透析或者腹膜透析都不能明顯改善甲氨蝶呤的清除。如果患者完全無尿，那么通過血液透析可能會(huì)清除部分甲氨蝶呤，此外也沒有其它可以選擇的治療手段。有報(bào)道使用高通量透析器進(jìn)行急性間斷性血液透析對(duì)甲氨蝶呤的清除是有效的。 已有發(fā)表的有關(guān)靜脈和鞘內(nèi)羧肽酶G2治療可促進(jìn)藥物過量病例清除甲氨蝶呤的病例報(bào)告。

藥理毒理

藥理作用 甲氨蝶呤的主要作用機(jī)理是競(jìng)爭性抑制葉酸還原酶。在DNA合成和細(xì)胞復(fù)制的過程中葉酸必須被此酶還原成四氫葉酸。甲氨蝶呤抑制葉酸的還原，并且干擾了組織細(xì)胞的復(fù)制。甲氨蝶呤是一種細(xì)胞周期特異性藥物，它主要作用于DNA合成期的細(xì)胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細(xì)胞、骨髓、胚胎細(xì)胞、皮膚_上皮細(xì)胞、口腔和腸粘膜以及膀胱細(xì)胞通常對(duì)甲氨蝶呤作用更敏感。銀屑病時(shí)皮膚上皮細(xì)胞的增殖能力遠(yuǎn)強(qiáng)于正常皮膚。增殖率的差別正是使用甲氨蝶呤來控制銀屑病進(jìn)展的基礎(chǔ)。 毒理研究 遺傳毒性：體外，甲氨蝶呤引起中國倉鼠A(T1)C1-3細(xì)胞的染色體畸變，誘導(dǎo)小鼠C3H/10T1/2克隆8細(xì)胞的形態(tài)改變以及與小鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178Y/tk±的tk基因突變率的增加有關(guān)。在體內(nèi)，甲氨蝶呤引起小鼠體內(nèi)多染性紅細(xì)胞比率增加以及人類骨髓細(xì)胞中染色體畸變數(shù)暫時(shí)的、可逆性的升高。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未明確。 生殖毒性：甲氨蝶呤可引起人類胚胎毒性、流產(chǎn)和胎兒畸形。也有報(bào)道在用藥期間和停藥后短時(shí)間內(nèi)甲氨蝶呤會(huì)引起人類生育能力的損傷、少精液癥和月經(jīng)失調(diào)。 致癌性：沒有關(guān)于甲氨蝶呤致癌風(fēng)險(xiǎn)的人類數(shù)據(jù)。一些評(píng)估甲氨蝶呤潛在致癌性的動(dòng)物研究目前尚無確定性結(jié)果。在甲氨蝶呤單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用前，尤其是用于兒童和青年人，應(yīng)該權(quán)衡獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 口服給藥后，甲氨蝶呤可從胃腸道吸收。在低劑量給藥情況下(7.5mg/m2至80mg/m2體表面積之間的劑量)，平均生物利用度約為70％，但可能存在相當(dāng)大的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)偏差(25-100％)。1-2小時(shí)后達(dá)到最大血清濃度。皮下注射時(shí)生物利用度接近100％。 分布 約50％的甲氨蝶呤與血清蛋白結(jié)合。在分布到身體組織中時(shí)，尤其是在肝臟、腎臟和脾臟中存在高濃度的多聚谷氨酸形式，可保留數(shù)周或數(shù)月。當(dāng)以低劑量給藥時(shí)，極少量的甲氨蝶呤進(jìn)入腦脊液。終末半衰期平均為6-7小時(shí)，具有較大的變異性(3-17小時(shí))。對(duì)于具有第三間隙(胸腔積液、腹水)的患者，半衰期可延長至正常值的4倍。 代謝 給藥后約10％的甲氨蝶呤經(jīng)肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為7-羥基甲氨蝶呤。 排泄 主要以原型形式進(jìn)行排泄，主要通過腎小球?yàn)V過和近端腎小管進(jìn)行主動(dòng)分泌。約5-20％的甲氨蝶呤和1-5％的7-羥基甲氨蝶呤通過膽汁清除，存在明顯的肝腸循環(huán)。在腎功能損害病例中，消除顯著延遲。尚不清楚肝功能損害的消除受損情況。

貯藏

避光，不超過25℃密閉保存。

包裝

預(yù)灌封注射器組合件和預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞包裝，1支/盒，4支/盒，10支/盒，12支/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20230014

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)0.15ml:7.5mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233139 (2)0.20ml:10mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233140 (3)0.25ml:12.5mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233141 (4)0.30ml:15mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233142 (5)0.35ml:17.5mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233143 (6)0.40ml:20mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233144 (7)0.45ml:22.5mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233145 (8)0.50ml:25mg：國藥準(zhǔn)字HJ20233146

上市許可持有人

企業(yè)名稱：medacGesellschaftfürklinischeSpezialpr?paratembH注冊(cè)地址：Theaterstra?e6,22880Wedel,Germany郵政編碼：22880電話號(hào)碼：XxX49410380060傳真號(hào)碼：XxX4941038006100網(wǎng)址：https://international.medac.de

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：OncotecPharmaProduktionGmbH 生產(chǎn)地址：AmPharmapark,06861Dessau-Ro?lau,Germany郵政編碼：06861電話號(hào)碼：XxX49349018857000傳真號(hào)碼：XxX4934901885-7871網(wǎng)址：https://www.oncotecpharma.de

包裝廠

企業(yè)名稱：medacGesellschaftfürklinischeSpezialpr?paratembH（medacGmbH）包裝地址：Theaterstra?e6,22880Wedel,Germany郵政編碼：22880電話號(hào)碼：XxX49410380060傳真號(hào)碼：XxX4941038006100網(wǎng)址：https://international.medac.de

境內(nèi)聯(lián)系人

企業(yè)名稱：深圳市康哲藥業(yè)有限公司 注冊(cè)地址：深圳市南山區(qū)南頭街道大新路198號(hào)馬家龍創(chuàng)新大廈B座6-8樓郵政編碼：518052電話號(hào)碼：0755-82416868傳真號(hào)碼：0755-82416622網(wǎng)址：https://www.cms.net.cn