藥品名稱

通用名稱:鹽酸達(dá)泊西汀片
英文名稱:DapoxetineHydrochlorideTablets

成分

本品主要成份為鹽酸達(dá)泊西汀。 化學(xué)名稱：(+)-(S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基)乙基]-苯甲胺鹽酸鹽 分子式：C21H23NO?HCl 分子量：341.88 輔料：乳糖微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑(含乳糖)(成份：乳糖、二氧化鈦、甘油三乙酯、羥丙甲纖維素、黃氧化鐵、黑氧化鐵)

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療符合下列所有條件的18至64歲男性早泄(PE)患者： ?陰道內(nèi)射精潛伏時間(IELT)小于2分鐘；和 ?陰莖在插入陰道之前、過程當(dāng)中或者插入后不久，以及未獲性滿足之前僅僅由于極小的性刺激即發(fā)生持續(xù)的或反復(fù)的射精；和 ?因早泄(PE)而導(dǎo)致的顯著性個人苦惱或人際交往障礙；和 ?射精控制能力不佳；和 ?過去6個月的大多數(shù)性交嘗試中均有早泄史。

規(guī)格

30mg

用法用量

口服。藥片應(yīng)整片吞下。建議患者至少用一滿杯水送服藥物?；颊邞?yīng)盡量避免暈厥或頭暈等前驅(qū)癥狀所引起的受傷。 成年男性(18至64歲) 對于所有患者推薦的首次劑量為30mg，需要在性生活之前約1至3小時服用。不應(yīng)使用60mg作為治療起始劑量。如果服用30mg后效果不夠滿意且沒有發(fā)生中度或重度不良反應(yīng)或提示暈厥的前驅(qū)癥狀，可以將用藥劑量增加至最大推薦劑量60mg。如果患者在起始劑量時出現(xiàn)直立性反應(yīng)，則不應(yīng)將劑量增加至60mg(見[注意事項])。 本品不適合日常使用，只有在預(yù)期進(jìn)行性生活時服用。推薦的最大使用頻率為每24小時一次。 本品可以在餐前或餐后服用(參見[藥代動力學(xué)])。 如果醫(yī)生選用本品治療早泄，應(yīng)當(dāng)在使用該藥品治療后首個4周評價風(fēng)險與患者報告的受益，或者在使用6次治療劑量以后評估患者的風(fēng)險-利益平衡并決定是否繼續(xù)使用本品治療。 本品使用超過24周的療效和安全性相關(guān)數(shù)據(jù)有限，至少每六個月需要重新評價本品的持續(xù)臨床需求和獲益風(fēng)險平衡。 老年人(65歲及以上) 尚未評估本品在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因為有關(guān)本產(chǎn)品在該人群中使用的數(shù)據(jù)極為有限(參見[藥代動力學(xué)])。 兒童及青少年 本品不用于18歲以下人群。 腎功能損害患者 輕度或中度腎功能損害患者服用本品時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是應(yīng)謹(jǐn)慎服用。不推薦本品用于重度腎功能損害患者(參見[藥代動力學(xué)])。 肝功能損害患者 輕度肝功能損害患者服用本品時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整；本品禁止用于中度和重度肝功能損害(Child-PughC級)患者(參見[藥代動力學(xué)])。 已知的CYP2D6弱代謝者或使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑治療的患者 對于已知CYP2D6弱代謝者和使用CYP2D6強(qiáng)效抑制劑治療的患者建議謹(jǐn)慎增加至60mg的劑量(參見[注意事項]、[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)])。 使用中等或強(qiáng)效CYP3A4抑制劑治療的患者 禁止合并使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑。對于同時使用中度CYP3A4抑制劑治療的患者，劑量應(yīng)限制在30mg并且建議謹(jǐn)慎使用(參見[禁忌]、[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)])。

不良反應(yīng)

國外上市同品種信息： 安全性特征總結(jié) 在臨床試驗中已報道暈厥和直立性低血壓的不良反應(yīng)(參見[注意事項])。 在3期臨床試驗中報告了以下最常見的劑量相關(guān)不良反應(yīng)：惡心(30mg和60mg按需使用達(dá)泊西汀組分別為11.0％和22.2％)、頭暈(5.8％和10.9％)、頭痛(5.6％和8.8％)、腹瀉(3.5％和6.9％)、失眠(2.1％和3.9％)和疲乏(2.0％和4.1％)。導(dǎo)致停藥的最常見不良事件是惡心(2.2％的本品治療的受試者)和頭暈(1.2％的本品治療的受試者)。 不良反應(yīng)列表 在4224名參加的五項雙盲、安慰劑對照臨床試驗的早泄患者中評價本品的安全性。在4224名受試者中，1616名按需接受本品30mg，2608名按需或每天一次接受本品60mg。 表1列出了已報告的不良反應(yīng)。 在9個月的長期開放試驗中報告的藥物不良反應(yīng)與雙盲研究中報道的一致，并且沒有報告其他藥物不良反應(yīng)。 上述不良反應(yīng)的描述 在臨床試驗中已經(jīng)報道了配帶Holter監(jiān)測器的患者中觀察到與藥品相關(guān)的意識喪失、伴有心動過緩或竇性停搏為特征的暈厥。大部分病例發(fā)生在給藥后3小時之內(nèi)、首次給藥后或伴隨在診所中進(jìn)行的與研究相關(guān)的操作中(例如抽血、直立動作以及測量血壓)。在暈厥之前常常會出現(xiàn)前驅(qū)癥狀。(參見[注意事項])。 可能的前驅(qū)癥狀如惡心、頭暈和出汗的報告發(fā)生率本品組要高于安慰劑組。 在3期臨床試驗中，用高于推薦劑量治療患者時的發(fā)生率更高，證明暈厥和可能的前驅(qū)癥狀的發(fā)生具有劑量依賴性。 臨床試驗中已有直立性低血壓的報告(參見[注意事項])。在達(dá)泊西汀臨床開發(fā)計劃中表現(xiàn)為意識喪失的暈厥發(fā)生頻率根據(jù)所研究的人群而變化，并且對于參加3期安慰劑對照臨床試驗的受試者發(fā)生頻率范圍從0.06％(30mg)至0.23％(60mg)，對于1期非PE健康志愿者變化至0.64％(所有劑量合并)。 其他特殊人群 如果使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑的患者將劑量增加至60mg或者在已知為CYP2D6弱代謝患者中將劑量增加至60mg時，則應(yīng)謹(jǐn)慎用藥(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。 停藥效應(yīng) 據(jù)報道，長期使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)用于治療慢性抑郁癥突然停藥會導(dǎo)致以下癥狀：煩躁情緒、易激惹、激動、頭暈、感覺障礙(例如感覺異常電擊感)、焦慮、意識模糊、頭痛、困倦、情緒不穩(wěn)、失眠和輕躁狂。 安全性研究的結(jié)果顯示，每日給藥62天后轉(zhuǎn)為安慰劑的受試者中，輕度或中度失眠和頭暈的戒斷癥狀的發(fā)生率略高。

禁忌

本品禁止用于已知對鹽酸達(dá)泊西汀或任何輔料過敏的患者。 本品禁止用于心臟有明顯病理狀況的患者[例如心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ級)，傳導(dǎo)異常(如房室傳導(dǎo)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征)，嚴(yán)重的缺血性心臟病，嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病，暈厥史。] 本品禁止用于有躁狂或重度抑郁史患者。 本品既不能與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)共同使用，也不能在單胺氧化酶抑制劑治療停止后14天內(nèi)使用。同樣，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用單胺氧化酶抑制劑(參見[藥物相互作用])。 本品既不能與硫利達(dá)嗪共同使用，也不能在硫利達(dá)嗪治療停止后14天之內(nèi)使用。同樣，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用硫利達(dá)嗪(參見[藥物相互作用])。 本品不能與5-羥色胺再攝取抑制劑[選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)]或其他具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥[例如L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、鋰劑、貫葉連翹提取物(金絲桃)]共同使用，也不能在這些藥品/草藥停用后14天內(nèi)使用。同樣地，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用這些藥品/草藥(參見[藥物相互作用])。 本品禁用于同時使用酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等強(qiáng)細(xì)胞色素P4503A4抑制劑的患者。 本品禁止用于中度和重度肝功能損害患者。

注意事項

一般注意事項 本品僅用于患有早泄的男性患者。本品在未患有早泄的男性中的安全性尚不明確，同時，尚無有關(guān)本品在該人群中延遲射精作用的數(shù)據(jù)。 其他形式的性功能障礙 在治療之前，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)檢查患者其他形式性功能障礙，包括勃起功能障礙。正在使用PDE5抑制劑的勃起功能障礙(ED)的男性不得使用本品。(參見[藥物相互作用]) 直立性低血壓 開始治療前，處方醫(yī)生應(yīng)對患者進(jìn)行仔細(xì)體格檢查，包括直立性事件病史。在開始治療之前，應(yīng)進(jìn)行直立性反應(yīng)檢查(平臥和站立位血壓和脈搏)。如確定或懷疑具有直立性反應(yīng)病史，則應(yīng)避免使用本品。 國外上市同品種臨床試驗中已有直立性低血壓的報告。處方醫(yī)師應(yīng)當(dāng)事先告知患者，如果出現(xiàn)了可能的前驅(qū)癥狀(例如站起后不久出現(xiàn)頭昏目眩)，應(yīng)當(dāng)立即躺下使頭部低于身體其他部位，或者坐下并將頭部置于雙膝之間直至癥狀消失。處方醫(yī)師還應(yīng)當(dāng)告知患者，長時間躺下或坐下后不應(yīng)當(dāng)迅速站起。 自殺/自殺想法 在患有嚴(yán)重抑郁癥和其他精神疾病的兒童和青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，抗抑郁藥(包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)能夠增加自殺想法和自殺行為的風(fēng)險。短期研究并未證實抗抑郁藥與安慰劑相比能夠增加24歲以上成年人出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險。在國外上市同品種治療早泄的臨床試驗中，通過哥倫比亞自殺評估分類計算法(C-CASA)、蒙哥馬利抑郁量表、或貝克抑郁量表評估并未出現(xiàn)明確的治療相關(guān)的自殺傾向或行為。 暈厥 使用本品可能會引起暈厥或頭暈。應(yīng)警告患者避免可能導(dǎo)致?lián)p傷的情況，包括駕駛或操作危險機(jī)械等，使用藥物可能導(dǎo)致暈厥或其前驅(qū)癥狀(如頭暈或頭暈?zāi)垦?的情況(參見[不良反應(yīng)])。 與安慰劑相比，接受本品治療的患者可能更常出現(xiàn)惡心、頭暈/頭暈?zāi)垦：桶l(fā)汗等前驅(qū)癥狀。 在國外上市同品種臨床試驗中觀察到的暈厥(以意識喪失為特點)、Holter監(jiān)測觀察到心動過緩或竇性停搏的病例，在病因上均被認(rèn)為是血管迷走神經(jīng)反射，大部分病例發(fā)生在給藥后3小時內(nèi)、首次給藥后或伴發(fā)在診所中進(jìn)行的與研究相關(guān)的操作中(例如抽血、直立動作以及測量血壓)。可能的前驅(qū)癥狀例如惡心、眩暈、頭昏目眩、心悸、無力、意識模糊及出汗一般發(fā)生在給藥后3小時內(nèi)，常常在暈厥之前出現(xiàn)?；颊弑仨氁庾R到他們可能在接受本品治療期間的任何時候出現(xiàn)暈厥(伴有或不伴有前驅(qū)癥狀)。處方醫(yī)師應(yīng)當(dāng)告知患者保持足夠水化的重要性以及如何識別前驅(qū)癥狀和體征，以降低由于意識喪失而跌倒所帶來的嚴(yán)重?fù)p傷的可能性。如果患者發(fā)生了可能的前驅(qū)癥狀，應(yīng)當(dāng)立即躺下以使頭部低于身體的其他部位，或者坐下并將頭部放于雙膝之間直至癥狀消失，同時，應(yīng)當(dāng)警告患者避免處于那些一旦暈厥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)作用出現(xiàn)時可能會導(dǎo)致?lián)p傷的情況之下，包括駕駛或操作危險的機(jī)器。 有心血管危險因素的患者 有潛在的心血管疾病的受試者沒有參加Ⅲ期臨床試驗。有潛在器質(zhì)性心血管疾病(例如有明確的流出道梗阻、瓣膜性心臟病、頸動脈狹窄和冠心病)的患者其發(fā)生由暈厥(心源性暈厥及其他原因的暈厥)導(dǎo)致的不良心血管反應(yīng)的風(fēng)險增加。尚沒有充足的數(shù)據(jù)來證明，這種增加的風(fēng)險是否能夠理解為患有潛在心血管疾病的患者發(fā)生血管迷走神經(jīng)性暈厥的風(fēng)險。 使用精神管制藥品(recreationaldrugs) 建議患者不要在使用本品時同時使用具有興奮作用的精神管制藥品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麥角酸二乙胺等具有5-羥色胺能活性的精神管制藥品，如果和本品同時使用可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括但不限于心律失常，高熱，5-羥色胺綜合征。使用本品時同時使用具有鎮(zhèn)靜作用的精神管制藥品，像麻醉品和苯二氮卓類，可能會加重嗜睡和頭暈。 酒精 本品同時聯(lián)用酒精可能會加重酒精相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知作用，也可能加重神經(jīng)心血管不良反應(yīng)(如暈厥)，因此也會增加意外傷害的風(fēng)險；因此，建議患者在使用本品時要避免使用酒精。 具有血管舒張?zhí)匦缘乃幤?因患者使用具有血管舒張?zhí)匦缘乃幬?，如α腎上腺素能受體拮抗劑和硝酸鹽，可能降低的直立性耐受性，所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品(參見[藥物相互作用])。 中度細(xì)胞色素P4503A4抑制劑 同時使用中度細(xì)胞色素P4503A4抑制劑，如紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，本品使用劑量僅限于30mg，并且建議慎用(參見[藥物相互作用])。 強(qiáng)細(xì)胞色素P4502D6抑制劑 同時使用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4502D6抑制劑的患者，或在P4502D6弱代謝患者中將劑量增加至60mg時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為這可能會增加暴露水平，導(dǎo)致劑量依賴性不良事件的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度更高(參見[藥物相互作用]部分)。 躁狂 本品不得用于有躁狂/輕躁狂或雙相情感障礙病史的患者，同時，出現(xiàn)上述疾病癥狀的任何患者均應(yīng)停用本品。 癲癇 由于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可能會降低癲癇的閾值，出現(xiàn)癲癇發(fā)作的任何患者均應(yīng)停用本品，同時，患有不穩(wěn)定癲癇的患者應(yīng)避免使用本品。癲癇已被控制的患者應(yīng)當(dāng)接受嚴(yán)密的監(jiān)測。 在兒童和18歲以下青少年中的使用 本品不應(yīng)用于18歲以下人群。 合并抑郁及精神疾病 有抑郁癥狀和體征的男性，在使用本品之前要先進(jìn)行評估以排除沒有診斷出的抑郁性疾病。禁止同時伴隨使用抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。不推薦中斷抑郁和焦慮的治療去使用本品治療早泄。本品不適用于精神紊亂，不得用于男性精神疾病(例如精神分裂癥)患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是無法排除抑郁相關(guān)癥狀的加重。這可能是潛在的精神疾病的結(jié)果，或者可能是藥物治療的結(jié)果。醫(yī)師應(yīng)當(dāng)鼓勵患者在任何時候報告其任何痛苦的想法或者感覺，如果抑郁體征和癥狀加重，應(yīng)該停止使用本品。 出血 已有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療期間出現(xiàn)出血異常的報道?；颊咴谑褂帽酒窌r應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，尤其是同時使用已知能夠影響血小板功能的藥物(例如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類，乙酰水楊酸，非甾體類抗炎藥[NSAID]，抗血小板藥)或抗凝藥(例如華法林)的患者，以及有出血或凝血障礙病史的患者。 腎功能損害 不推薦本品用于重度腎功能損害的患者，輕度或中度腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品。 停藥效應(yīng) 已報道，突然停止長期的針對慢性抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療可導(dǎo)致下列癥狀：焦慮心境、易怒、興奮、眩暈、感覺異常(即感覺錯亂，例如電休克知覺)、焦慮、意識模糊、頭痛、昏睡、情緒不穩(wěn)、失眠和輕躁狂。 然而，一項在患有早泄的受試者中進(jìn)行的、旨在評價達(dá)泊西汀60mg每天一次或按需給藥持續(xù)62天的停藥效應(yīng)的雙盲臨床試驗表明僅有的輕度戒斷癥狀，即在每日一次本品治療后轉(zhuǎn)而接受安慰劑的患者中輕度或中度失眠和眩暈的發(fā)生率輕度增加。在第二項雙盲臨床試驗中也得出了一致的結(jié)果，該試驗包括一個24周的30mg及60mg、按需給藥的治療期和隨后的為期1周的停藥評價期。 眼部疾病 和其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，本品的使用和一些眼部反應(yīng)有關(guān)聯(lián)，例如瞳孔散大和眼部疼痛。眼內(nèi)壓升高或有閉角型青光眼風(fēng)險的患者應(yīng)慎用本品。 乳糖不耐受 罕見遺傳性半乳糖不耐受問題、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不應(yīng)使用本藥物。 請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

女性不適合使用本品。 妊娠 大鼠或家兔接受多至100mg/kg(大鼠)或75mg/kg(家兔)的本品時沒有發(fā)現(xiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。 基于目前來自臨床試驗數(shù)據(jù)庫中有限的觀察數(shù)據(jù)，沒有證據(jù)表明使用達(dá)泊西汀會對母體的妊娠造成影響。目前尚未對妊娠女性進(jìn)行足夠數(shù)量且經(jīng)過良好控制的研究。 哺乳 尚不明確達(dá)泊西汀或其代謝產(chǎn)物是否能夠在人乳汁中分泌。

兒童用藥

本品不應(yīng)用于18歲以下人群。

老年用藥

尚未評估本品在65歲及以上患者人群中使用的安全性和療效，其主要原因為本產(chǎn)品在該人群中使用的數(shù)據(jù)極為有限。 對使用60mg鹽酸達(dá)泊西汀的單次給藥臨床藥理學(xué)研究的分析表明，健康老年男性與健康青年男性在藥代動力學(xué)參數(shù)(Cmax，AUCinf，Tmax)上沒有顯著差異。

藥物相互作用

藥效學(xué)相互作用 與單胺氧化酶抑制劑之間出現(xiàn)相互作用的可能性 在同時使用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑加一種單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的患者中，已有嚴(yán)重(有時致命)反應(yīng)的報告，這些反應(yīng)包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)性不穩(wěn)并伴有生命體征可能的快速波動和精神狀態(tài)的改變，包括極度興奮并發(fā)展成譫妄和昏迷。在最近停用一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑并開始使用一種單胺氧化酶抑制劑治療的患者中也報告了這些反應(yīng)。一些病例表現(xiàn)出類似于神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的特點。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合用于動物模型的數(shù)據(jù)提示，這些藥品可能在升高血壓和誘發(fā)行為興奮方面具有協(xié)同作用。因此，本品不能與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，也不能在停止單胺氧化酶抑制劑治療后14天內(nèi)使用。同樣地，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用單胺氧化酶抑制劑(參見[禁忌])。 與硫利達(dá)嗪之間出現(xiàn)相互作用的可能性 硫利達(dá)嗪單用可以延長QTc間期，與嚴(yán)重的室性心律失常有關(guān)。一些能夠抑制細(xì)胞色素P4502D6同工酶的藥品例如本品，能夠抑制硫利達(dá)嗪的代謝從而導(dǎo)致硫利達(dá)嗪濃度的升高，而這會增加對QTc間期的延長作用。 本品不能與硫利達(dá)嗪聯(lián)用，也不能在停止硫利達(dá)嗪治療后14天內(nèi)使用。同樣地，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用硫利達(dá)嗪(參見[禁忌])。 具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥 與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，本品與具有5-羥色胺效應(yīng)的藥品/草藥(包括單胺氧化酶抑制劑、L-色氨酸、曲普坦、曲馬多、利奈唑胺、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鋰劑和貫葉連翹提取物(金絲桃))聯(lián)用可能會導(dǎo)致5-羥色胺效應(yīng)的發(fā)生。本品不能與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑或其他具有5-羥色胺相關(guān)效應(yīng)的藥品/草藥聯(lián)用，也不能在這些藥品/草藥停用后14天內(nèi)使用。同樣地，在停用本品后7天內(nèi)也不能使用這些藥品/草藥(參見[禁忌])。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥品 尚未在早泄患者中對本品與CNS活性藥品(例如抗癲癇藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥)的聯(lián)用進(jìn)行系統(tǒng)的評價。因此，如果需要將本品與此類藥品伴隨使用，應(yīng)謹(jǐn)慎對患者進(jìn)行治療。 藥代動力學(xué)相互作用 聯(lián)用藥品對鹽酸達(dá)泊西汀的影響 在人肝臟、腎臟和腸微粒體內(nèi)進(jìn)行的體外研究表明，達(dá)泊西汀主要通過細(xì)胞色素P4502D6、細(xì)胞色素P4503A4和含黃素單加氧酶1(FMO1)代謝。因此，這些酶的抑制劑可能會降低達(dá)泊西汀的清除率。 強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑 酮康唑(200mg、每天兩次，持續(xù)7天)能夠使達(dá)泊西汀(60mg單次給藥)的Cmax和AUCinf分別增加35％和99％?？紤]到非結(jié)合的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的作用，如果使用細(xì)胞色素P4503A4強(qiáng)抑制劑，活性部分(非結(jié)合的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總和)的最大血藥濃度可能會升高大約25％，AUC可能會增加一倍。這樣的升高在某些患者中會很明顯，主要包括缺乏細(xì)胞色素P4502D6功能酶即細(xì)胞色素P4502D6弱代謝者或合用細(xì)胞色素P4502D6強(qiáng)抑制劑的患者。 因此，本品禁用于同時使用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑，如酮康唑、伊曲康唑、利托納韋、沙奎那韋、泰利霉素、奈法唑酮、萘芬納韋、阿扎那韋等的患者。 葡萄柚汁也是強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑，應(yīng)在使用本品前24小時內(nèi)避免食用(參見[禁忌])。 中度細(xì)胞色素P4503A4抑制劑 同時使用中度細(xì)胞色素P4503A4抑制劑，如紅霉素、克拉霉素、氟康唑、氨普那韋、呋山那韋、阿瑞吡坦、維拉帕米和地爾硫卓，可能也會顯著增加達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的暴露量，特別是細(xì)胞色素P4502D6弱代謝者。因此，如果和上述任何一種藥物聯(lián)用，本品使用的最大劑量限于30mg，并且建議慎用。 除通過基因或表型分析證實是CYP2D6廣泛代謝患者外，這兩項措施適用于所有患者。證實是CYP2D6廣泛代謝的患者中，如果達(dá)泊西汀與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合并使用，則建議最大劑量為30mg，如果60mg劑量的達(dá)泊西汀與中度CYP3A4抑制劑合并使用時則應(yīng)謹(jǐn)慎。 細(xì)胞色素P4502D6強(qiáng)效抑制劑 氟西汀(60mg/天，持續(xù)7天)與達(dá)泊西汀(60mg單次給藥)聯(lián)用時，后者的Cmax和AUCinf分別增加50％和88％?？紤]到非結(jié)合的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的作用，如果使用細(xì)胞色素P4502D6強(qiáng)抑制劑，活性部分(非結(jié)合的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總和)的最大血藥濃度可能會升高大約50％，AUC可能會增加一倍?；钚圆糠值淖畲笱帩舛群虯UC的這種升高情況在細(xì)胞色素P4502D6弱代謝者中和預(yù)期的相近，并且可能會增加劑量依賴的不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重度。 5型磷酸二酯酶抑制劑 由于可能會降低立位耐力，使用5型磷酸二酯酶抑制劑的患者不得使用本品。一項單次給藥的交叉研究評價了達(dá)泊西汀(60mg)與他達(dá)拉非(20mg)和西地那非(100mg)聯(lián)用時的藥代動力學(xué)。他達(dá)拉非并不影響達(dá)泊西汀的藥代動力學(xué)。西地那非可以輕度改變達(dá)泊西汀的藥代動力學(xué)(AUCinf增加22％，Cmax增加4％)，但這種作用不具有臨床意義。 同時使用本品與5型磷酸二酯酶抑制劑可能導(dǎo)致直立性低血壓。聯(lián)用本品與5型磷酸二酯酶抑制劑的早泄和勃起功能障礙共病患者中的有效性和安全性尚未確立。 鹽酸達(dá)泊西汀對聯(lián)用藥品藥代動力學(xué)的影響 坦索羅辛 每天接受坦索羅辛治療的患者同時(單次或多次)使用本品30mg或60mg不會改變坦索羅辛的藥代動力學(xué)。在坦索羅辛的基礎(chǔ)上加用本品不會導(dǎo)致立位耐力的改變，坦索羅辛聯(lián)用本品30mg或60mg時的立位效應(yīng)與坦索羅辛單用時沒有差異；然而，由于可能會降低立位耐力，本品應(yīng)慎用于接受α-腎上腺素能受體拮抗劑治療的患者。 經(jīng)細(xì)胞色素P4502D6代謝的藥品 多次給藥本品(60mg/天，持續(xù)6天)后再單次給藥地昔帕明能夠使地昔帕明的平均Cmax和AUCinf分別比地昔帕明單用時增加大約11％和19％。達(dá)泊西汀也能夠使經(jīng)細(xì)胞色素P4502D6代謝的藥物的血漿濃度有相似程度的增加。這種增加的臨床意義較小。 經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥品 本品多次給藥(60mg/天，持續(xù)6天)能夠使咪達(dá)唑侖(8mg單次給藥)的AUCinf降低大約20％(-60至XxX18％)。對于大多患者咪達(dá)唑侖的這種作用的臨床相關(guān)性是很小的。細(xì)胞色素P4503A4活性的增強(qiáng)對于那些同時使用依賴于細(xì)胞色素P4503A4代謝并且治療窗窄的藥物的患者可能具有臨床相關(guān)性。 經(jīng)細(xì)胞色素P4502C19代謝的藥品 本品多次給藥(60mg/天，持續(xù)6天)不會影響奧美拉唑(40mg單次給藥)的藥代動力學(xué)。達(dá)泊西汀不太可能影響其他細(xì)胞色素P4502C19底物的藥代動力學(xué)。 經(jīng)細(xì)胞色素P4502C9代謝的藥品 本品多次給藥(60mg/天，持續(xù)6天)不會影響格列本脲(5mg單次給藥)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。達(dá)泊西汀不太可能影響其他細(xì)胞色素P4502C9底物的藥代動力學(xué)。 華法林 目前尚無數(shù)據(jù)來評價本品對長期使用華法林的作用；因此，本品應(yīng)慎用于長期使用華法林的患者(參見[注意事項])。在一項藥代動力學(xué)研究中，達(dá)泊西汀(60mg/天，持續(xù)6天)不會影響華法林(單次使用25mg)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)(PT或INR)。 酒精 單次同時飲用0.5g/kg的酒精不會影響達(dá)泊西汀(60mg單次給藥)和酒精的藥代動力學(xué)；然而，本品與酒精聯(lián)用可增加嗜睡的發(fā)生率并顯著降低自評的警覺度。對認(rèn)知損害的藥效學(xué)測定(數(shù)字警覺速度，數(shù)字符號替換測驗)也表明，酒精或本品單用與安慰劑比較沒有顯著差異，但本品與酒精聯(lián)用與單用酒精比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。酒精與本品聯(lián)用可增加下列不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度：眩暈，嗜睡，反應(yīng)緩慢或判斷力改變。酒精與本品聯(lián)用也可能會增加神經(jīng)心血管不良反應(yīng)，如暈厥，從而增加意外傷害的風(fēng)險；因此，應(yīng)建議患者在使用本品時要避免酒精。

藥物過量

尚未報告用藥過量病例。 在本品以每日最多240mg(兩次120mg，中間間隔3小時)給藥的臨床藥理學(xué)研究中，沒有出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。一般而言，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑過量用藥的癥狀包括5-羥色胺介導(dǎo)的不良反應(yīng)，例如嗜睡、胃腸道功能紊亂例如惡心和嘔吐、心動過速、顫動、興奮和眩暈。 在過量用藥的情況下，應(yīng)該根據(jù)需要采取標(biāo)準(zhǔn)的支持措施。由于鹽酸達(dá)泊西汀具有較高的蛋白質(zhì)結(jié)合和較大的分布體積，強(qiáng)化利尿、透析、血液灌注和換血療法不太可能會有效。目前尚無針對本品的特異性解毒藥。

藥理毒理

藥理作用 達(dá)泊西汀是一種強(qiáng)效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，IC50為1.12nM，其主要代謝產(chǎn)物與原藥等效(如去甲基達(dá)泊西汀(IC50＜1.0nM)和二甲基達(dá)泊西汀(IC50=2.0nM))或弱效(如甲氧氮芥達(dá)泊西汀，IC50=282nM)。 人類射精主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。射精的反射通路來源于脊髓反射中心，該通路由腦干介導(dǎo)，而該反射中心最初會受到許多腦核(內(nèi)側(cè)視前核和下腦室旁核)的影響。 達(dá)泊西汀治療早泄的作用機(jī)制可能與其抑制神經(jīng)元對5-羥色胺的再吸收從而增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前后受體的作用有關(guān)。 在大鼠中，達(dá)泊西汀通過作用于脊椎上水平抑制射精驅(qū)動反射，這其中外側(cè)巨細(xì)胞旁核(LPGi)是一個必要的腦部結(jié)構(gòu)。支配精囊、輸精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱頸的神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維可使上述器官協(xié)同收縮以實現(xiàn)射精。達(dá)泊西汀可以調(diào)節(jié)大鼠的射精反射。 毒理研究 遺傳毒性：達(dá)泊西汀Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤tk試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞體外染色體畸變試驗以及小鼠體外微核試驗結(jié)果為陰性。 生殖毒性：達(dá)泊西汀對雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形態(tài)學(xué)未見明顯影響，對大鼠或兔未見胚胎或胎仔毒性。 致癌性：大鼠連續(xù)2年灌胃給予達(dá)泊西汀225mg/kg/天(暴露量約為男性臨床擬用最大劑量60mg的2倍)，未見致癌性。Tg.rasH2小鼠連續(xù)6個月給予達(dá)泊西汀最大可能劑量100mg/kg(穩(wěn)態(tài)暴露量低于人體單次給予60mg暴露量)或連續(xù)4個月給予達(dá)泊西汀200mg/kg也未導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

藥代動力學(xué)

吸收 口服后，達(dá)泊西汀被迅速吸收，大約在1-2小時后達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)。絕對生物利用度為42％(范圍為15-76％)?？崭?fàn)顟B(tài)下單次口服30mg和60mg達(dá)泊西汀后，分別在1.01和1.27小時后達(dá)到血漿峰值濃度(分別為297ng/ml和498ng/ml)。 攝入高脂飲食可以適度降低達(dá)泊西汀的Cmax(10％)并適度增加AUC(12％)，同時，還可以輕度延遲達(dá)泊西汀達(dá)到峰值濃度的時間；然而，攝入高脂飲食不會影響吸收的程度。這些變化均不具有臨床意義。本品可與餐同服，也可以不用。 分布 在體外，99％以上的達(dá)泊西汀可與人血清蛋白相結(jié)合?；钚源x產(chǎn)物去甲基達(dá)泊西汀的蛋白結(jié)合率為98.5％。達(dá)泊西汀可快速分布，平均穩(wěn)態(tài)分布容積為162L。人體經(jīng)靜脈注射給藥后，所估計的達(dá)泊西汀的平均早、中、終末期半衰期分別為0.10、2.19和19.3小時。 代謝 體外研究表明，達(dá)泊西汀可被肝臟和腎臟中的多個酶系統(tǒng)清除，主要是細(xì)胞色素P4502D6、細(xì)胞色素P4503A4和含黃素單加氧酶1(FMO1)。在一項觀察14C-達(dá)泊西汀代謝的臨床研究中，達(dá)泊西汀經(jīng)口服后被廣泛代謝成多種代謝產(chǎn)物，其中主要通過下列生物轉(zhuǎn)化途徑：N端氧化，N端去甲基化，萘基羥基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有證據(jù)表明在口服后吸收進(jìn)入血液前存在首過代謝。 完整的達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N-氧化物是血漿中主要的循環(huán)形式。其他代謝產(chǎn)物包括去甲基達(dá)泊西汀，它具有和達(dá)泊西汀相等的活力，雙去甲基達(dá)泊西汀的活力大約為達(dá)泊西汀的50％?？紤]到活力和血漿非結(jié)合濃度，在體內(nèi)只有去甲基達(dá)泊西汀可以增加達(dá)泊西汀的活性。 排泄 達(dá)泊西汀的代謝產(chǎn)物主要以軛合物形式由尿液清除。尿中未檢測到原形活性物質(zhì)。達(dá)泊西汀能夠快速清除，證據(jù)就是給藥后24小時血藥濃度低(不到峰濃度的5％)。每日服用達(dá)泊西汀藥物蓄積很小。口服給藥的終末半衰期大約為19小時。去甲基達(dá)泊西汀的半衰期和達(dá)泊西汀相似。 特殊人群中的藥代動力學(xué) 種族 對使用60mg達(dá)泊西汀單次給藥的臨床藥理學(xué)研究的分析表明，白人、黑人、西班牙人和亞洲人之間沒有出現(xiàn)具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的差異。一項比較達(dá)泊西汀在日本人和白人受試者中的藥代動力學(xué)的臨床研究表明，達(dá)泊西汀在日本受試者中的血漿濃度(AUC和峰值濃度)要比白人受試者高10％至20％，原因是前者的體重更輕。預(yù)期這種暴露的輕度增高不具有顯著的臨床意義。 老年人(65歲及以上) 對使用60mg達(dá)泊西汀單次給藥的臨床藥理學(xué)研究的分析表明，健康老年男性與健康青年男性在藥代動力學(xué)參數(shù)(Cmax，AUCinf，Tmax)上沒有顯著差異。 腎功能損害 在一項使用60mg達(dá)泊西汀的單次給藥臨床藥理學(xué)研究中，在具有輕度(肌酐清除率為50至80mL/min)、中度(肌酐清除率為30至＜50mL/min)和重度(肌酐清除率＜30mL/min)腎功能損害的受試者中，均未觀察到肌酐清除率與達(dá)泊西汀Cmax或AUCinf之間存在關(guān)聯(lián)。在所有受試者中，僅有一小部分(＜1％)達(dá)泊西汀能夠在3-4天時間內(nèi)以完整的形式從尿液中回收。輕度或中度腎功能損害的患者，在使用達(dá)泊西汀時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但是應(yīng)該慎用。未在需要腎透析的患者中對達(dá)泊西汀的藥代動力學(xué)進(jìn)行評價。在重度腎功能損害患者中的數(shù)據(jù)有限。重度腎功能損害的患者可能耐受性較差，或者暴露的變異性較大；因此，不推薦重度腎功能損害的患者使用本品。 肝功能損害 在輕度肝功能損害的患者中，非結(jié)合達(dá)泊西汀的Cmax降低了28％而非結(jié)合達(dá)泊西汀的AUC沒有改變。非結(jié)合活性部分Cmax和AUC(指非結(jié)合的達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的總暴露量)分別降低了30％和5％。在中度肝功能損害患者中，非結(jié)合達(dá)泊西汀的Cmax沒有本質(zhì)變化(降低3％)，非結(jié)合達(dá)泊西汀的AUC升高了66％。非結(jié)合活性部分的Cmax沒有本質(zhì)變化，非結(jié)合活性部分的AUC升高一倍。 在重度肝功能損害患者中，非結(jié)合達(dá)泊西汀的Cmax降低了42％，但是非結(jié)合達(dá)泊西汀的AUC升高了約223％?；钚圆糠值腃max和AUC也有相似的變化。(參見[用法用量]和[禁忌]) 細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6) 在一項60mg本品單次給藥的臨床藥理試驗中，CYP2D6弱代謝者的血漿濃度要高于泛代謝者(達(dá)泊西汀的Cmax大約高31％，AUCinf大約高36％；去甲基達(dá)泊西汀的Cmax大約高98％，AUCinf大約高161％)。因此，本品活性部分的Cmax可能大約升高46％，AUC大約升高90％。這種升高可能導(dǎo)致更高的劑量相關(guān)的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重度。達(dá)泊西汀在CYP2D6弱代謝者中的安全性著重關(guān)注同時服用其他會抑制達(dá)泊西汀代謝的藥物，像CYP3A4的中和強(qiáng)抑制劑。(參見[用法用量]、[禁忌]和[注意事項]) 在CYP2D6快速代謝者中達(dá)泊西汀和去甲基達(dá)泊西汀的血漿濃度預(yù)計會下降。

貯藏

密封。

包裝

2片/盒

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH04012023

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20233362

生產(chǎn)企業(yè)

海南輝能藥業(yè)有限公司