藥品名稱

通用名稱:馬來(lái)酸奈拉替尼片
英文名稱:NeratinibMaleateTablets

成分

主要活性成份為馬來(lái)酸奈拉替尼 化學(xué)名稱：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來(lái)酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C30H29ClN6O3?C4H4O4 分子量：673.11 輔料:甘露醇、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、凝膠二氧化硅、微晶纖維素、硬脂酸鎂、薄膜包衣 預(yù)混劑(胃溶型)

性狀

本品為紅色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至黃色。

適應(yīng)癥

適用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠單抗輔助治療之后的強(qiáng)化輔助治療。

規(guī)格

40mg

用法用量

預(yù)防腹瀉 推薦在治療的前2個(gè)周期(56天)期間給予止瀉藥預(yù)防，并應(yīng)在首劑奈拉替尼給藥時(shí)開始(見[用法用量]劑量調(diào)整、[注意事項(xiàng)])。 指導(dǎo)患者按照表1所示服用洛哌丁胺，調(diào)整使用頻率將每日排便控制在1-2次。 表1：洛哌丁胺預(yù)防性用藥 奈拉替尼用藥時(shí)間：第1-2周(第1-14天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日三次 奈拉替尼用藥時(shí)間：第3-4周(第15-28天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日兩次 奈拉替尼用藥時(shí)間：第5-8周(第29-56天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日兩次 奈拉替尼用藥時(shí)間：第9-52周(第57-365天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg按需使用，不得超過(guò)16mg/天 根據(jù)臨床需要，可以通過(guò)暫時(shí)中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量來(lái)控制腹瀉(見[用法用量]劑量調(diào)整)。 推薦劑量及方案 奈拉替尼的推薦劑量為240mg(6片)，每天一次，隨餐服用，連續(xù)用藥一年。 指導(dǎo)患者在每天大致同一時(shí)間服用奈拉替尼。應(yīng)整片吞服奈拉替尼(藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開)。 如果患者漏服，不得補(bǔ)服漏服的劑量，應(yīng)指導(dǎo)患者按每日劑量于次日重新服用奈拉替尼。 劑量調(diào)整 針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 建議根據(jù)個(gè)體安全性與耐受情況調(diào)整奈拉替尼的劑量?？赡苄枰袛嘟o藥和/或減少劑量來(lái)控制某些不良反應(yīng)，參見表2至表5。對(duì)于未能從治療相關(guān)毒性中恢復(fù)至0-1級(jí)、有導(dǎo)致治療延遲＞3周的毒性或不能耐受每天120mg的患者，停止使用奈拉替尼。如臨床指征所示，其他臨床情況可能會(huì)導(dǎo)致劑量調(diào)整(例如不可耐受的毒性，持續(xù)性的2級(jí)不良反應(yīng)等)。 表2：針對(duì)不良反應(yīng)的奈拉替尼劑量調(diào)整 劑量水平推薦起始劑量奈拉替尼劑量每日240mg 劑量水平第一次劑量減少奈拉替尼劑量每日200mg 劑量水平第二次劑量減少奈拉替尼劑量每日160mg 劑量水平第三次劑量減少奈拉替尼劑量每日120mg 表3：奈拉替尼劑量調(diào)整和管理-全身毒性1 毒性嚴(yán)重程度23級(jí)措施停止使用奈拉替尼直至3周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)或基線。之后，以下一個(gè)較低劑量水平重新服用奈拉替尼。 毒性嚴(yán)重程度24級(jí)措施永久停用奈拉替尼。 1參考下面的表4和表5來(lái)管理腹瀉和肝臟毒性 2根據(jù)CTCAEv4.0 針對(duì)腹瀉的劑量調(diào)整 腹瀉管理需要通過(guò)正確使用止瀉藥、飲食改變以及適當(dāng)調(diào)整奈拉替尼劑量。表4中列出了在腹瀉情況下奈拉替尼劑量調(diào)整的指南。 表4：針對(duì)腹瀉的劑量調(diào)整 腹瀉的嚴(yán)重程度1：?1級(jí)腹瀉[每天排便次數(shù)比基線增加＜4次] ?持續(xù)＜5天的2級(jí)腹瀉[每天排便次數(shù)比基線增加4-6次] ?持續(xù)≤2天的3級(jí)腹瀉[每天大便次數(shù)相對(duì)于基線增加≥7次；失禁；需住院治療；日常生活自理能力受限] 措施：?調(diào)整止瀉治療 ?飲食調(diào)整 ?為防止脫水應(yīng)維持約2升的液體攝入 ?一旦腹瀉緩解為≤1級(jí)或基線水平，則在服用奈拉替尼時(shí)給予洛哌丁胺每次4mg 腹瀉的嚴(yán)重程度1 任何等級(jí)的并發(fā)癥2 ?持續(xù)5天或更長(zhǎng)時(shí)間的2級(jí)腹瀉3 ?持續(xù)超過(guò)2天的3級(jí)腹瀉3： 措施?暫停奈拉替尼治療 ?飲食調(diào)整 ?為防止脫水應(yīng)維持約2升的液體攝入 ?如果在一周或者更短時(shí)間內(nèi)將腹瀉緩解至0-1級(jí)，則采用相同劑量重新開始奈拉替尼治療。 ?如果在超過(guò)一周時(shí)間內(nèi)將腹瀉緩解至0-1級(jí)，則在降低劑量下重新開始奈拉替尼治療(見表2) ?一旦腹瀉緩解為≤1級(jí)或基線水平，則在重新開始服用奈拉替尼時(shí)給予洛哌丁胺每次4mg ?4級(jí)腹瀉[危及生命；需要緊急醫(yī)療干預(yù)]永久終止奈拉替尼治療 每天120mg劑量下腹瀉程度達(dá)2級(jí)或更高永久終止奈拉替尼治療 1根據(jù)CTCAEv4.0 2并發(fā)癥包括脫水、發(fā)熱、低血壓、腎衰或3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥 3盡管接受了最佳藥物治療 針對(duì)肝臟損害的劑量調(diào)整 ?重度肝臟損害患者(ChildPughC)中奈拉替尼起始劑量降低至80mg。對(duì)于輕度至中度肝臟損害(ChildPughA或B)患者，不推薦劑量調(diào)整(見[不良反應(yīng)]及[藥理毒理])。 針對(duì)肝臟毒性的劑量調(diào)整 ?表5中列出了肝臟毒性情況下奈拉替尼劑量調(diào)整的指南。對(duì)于發(fā)生需要靜脈輸液治療的≥3級(jí)腹瀉或任何肝臟毒性的體征或癥狀，如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多的患者，應(yīng)評(píng)估肝功能的變化。肝臟毒性評(píng)價(jià)期間還應(yīng)收集分段膽紅素和凝血酶原時(shí)間(見[注意事項(xiàng)])。 表5：針對(duì)肝臟毒性的劑量調(diào)整 肝臟毒性的嚴(yán)重程度1?3級(jí)ALT(＞5-20×ULN2)或 ?3級(jí)膽紅素(＞3-10×ULN) 措施 停用奈拉替尼直至恢復(fù)至≤1級(jí) ?評(píng)估其它原因 ?如果在3周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)，則在下一個(gè)較低劑量水平重新服用奈拉替尼。減少一次劑量后再次發(fā)生3級(jí)ALT或膽紅素增高，則永久停用奈拉替尼 肝臟毒性的嚴(yán)重程度1??4級(jí)ALT(＞20×ULN)或 ?4級(jí)膽紅素(＞10×ULN) 措施 ?永久停用奈拉替尼 ?評(píng)估其它原因 1根據(jù)CTCAEv4.0 2ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN=正常值上限 聯(lián)合使用降低胃酸的藥物 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：避免與奈拉替尼聯(lián)合用藥(見[藥物相互作用])。 H2受體拮抗劑：在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時(shí)或在H2受體拮抗劑給藥后10小時(shí)服用奈拉替尼(見[藥物相互作用])。 抗酸藥：在抗酸藥給藥3小時(shí)后方可給予奈拉替尼(見[藥物相互作用])。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)在不同的條件下進(jìn)行，因此在某一藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率相比較，也不能反映醫(yī)療實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 ExteNET 以下數(shù)據(jù)反映了在ExteNET研究中奈拉替尼作為單藥的暴露情況，ExteNET是一項(xiàng)在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌女性患者中開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，受試者在完成曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助治療后2年內(nèi)接受奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療。在本研究中接受奈拉替尼治療的患者沒有使用任何預(yù)防性止瀉藥來(lái)預(yù)防與奈拉替尼相關(guān)的腹瀉。奈拉替尼組的中位治療持續(xù)時(shí)間是11.6個(gè)月，安慰劑組是11.8個(gè)月。中位年齡為52歲(≥50歲患者占60％，≥65歲患者占12％)；81％是高加索人，3％是黑人或非裔美國(guó)人，14％是亞洲人，3％是其他。共1408名患者接受了奈拉替尼治療。 因任何等級(jí)不良反應(yīng)而導(dǎo)致的治療劑量降低，在接受奈拉替尼的患者中占31.2％，安慰劑組為2.6％。因不良反應(yīng)而導(dǎo)致的永久性停藥在奈拉替尼治療的患者中占27.6％。導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)為腹瀉，占奈拉替尼治療患者的16.8％。 最常見的不良反應(yīng)(＞5％)為腹瀉、惡心、腹痛、疲乏、嘔吐、皮疹、口腔炎、食欲下降、肌肉痙攣、消化不良、AST或ALT升高、指甲病變、皮膚干燥、腹脹、體重減輕和尿路感染。最常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉、嘔吐、惡心和腹痛。 嚴(yán)重不良反應(yīng)包括腹瀉(1.6％)、嘔吐(0.9％)、脫水(0.6％)、蜂窩織炎(0.4％)、腎衰(0.4％)、丹毒(0.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(0.3％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(0.3％)、惡心(0.3％)，疲乏(0.2％)和腹痛(0.2％)。 表6總結(jié)了ExteNET中的不良反應(yīng)。 表6：ExteNET中≥2％的奈拉替尼治療患者報(bào)告的不良反應(yīng) 1包括腹痛，上腹痛和下腹痛 2包括口腔炎、口瘡性口炎，口腔潰瘍、口腔粘膜起皰、粘膜炎癥、口咽疼痛、口腔疼痛、舌痛、舌炎和唇炎 3包括皮疹、紅斑疹、濾泡疹、全身皮疹、瘙癢疹、膿皰性皮疹、斑丘疹、丘疹、皮炎、痤瘡樣皮炎以及中毒性皮疹 4包括指甲病變、甲溝炎、指甲折斷、指甲褪色、指甲毒性、指甲生長(zhǎng)異常和指甲營(yíng)養(yǎng)不良

禁忌

無(wú)

注意事項(xiàng)

腹瀉 奈拉替尼治療期間曾報(bào)告了重度腹瀉及由腹瀉引起的并發(fā)癥，如脫水、低血壓和腎衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治療患者報(bào)告了腹瀉，研究未使用任何預(yù)防性止瀉藥。在奈拉替尼組中，3級(jí)腹瀉發(fā)生率為40％，4級(jí)腹瀉發(fā)生率為0.1％。大多數(shù)患者(93％)在治療的第一個(gè)月發(fā)生腹瀉，至首次發(fā)生≥3級(jí)腹瀉的中位時(shí)間為8天(范圍，1-350)，≥3級(jí)腹瀉的中位累積持續(xù)時(shí)間為5天(范圍，1-139)(見[不良反應(yīng)])。 預(yù)防性使用止瀉藥可降低腹瀉發(fā)生率和腹瀉的嚴(yán)重程度。指導(dǎo)患者于第一劑奈拉替尼給藥時(shí)即開始預(yù)防性服用止瀉藥洛哌丁胺，持續(xù)用藥2個(gè)周期(56天)(見[用法用量]止瀉藥預(yù)防)。根據(jù)臨床需要可考慮在洛哌丁胺基礎(chǔ)上添加其他藥物(見[不良反應(yīng)])。 監(jiān)測(cè)患者的腹瀉情況，并按需使用額外的止瀉藥進(jìn)行治療。發(fā)生重度腹瀉伴脫水時(shí)，可按需補(bǔ)充液體和電解質(zhì)、中斷奈拉替尼、減少后續(xù)的奈拉替尼給藥劑量(見[用法用量]劑量調(diào)整)。3級(jí)/4級(jí)腹瀉或任何等級(jí)的出現(xiàn)并發(fā)癥(脫水、發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少癥)的腹瀉，應(yīng)根據(jù)臨床指征行糞便培養(yǎng)，以排除感染性因素。 肝臟毒性 奈拉替尼與肝臟毒性(特征為肝酶升高)有關(guān)。在ExteNET研究中，9.7％的患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高≥2×ULN，5.1％的患者發(fā)生天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高≥2×ULN，1.7％的患者發(fā)生AST或ALT升高＞5×ULN(≥3級(jí))。由于肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致停藥的患者為1.7％。 開始治療后的前3個(gè)月應(yīng)每月監(jiān)測(cè)總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，然后在治療期間每3個(gè)月監(jiān)測(cè)總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，并結(jié)合臨床指征。在發(fā)生3級(jí)腹瀉或有肝臟毒性體征或癥狀(如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多)的患者中也應(yīng)檢測(cè)這些指標(biāo)(見[用法用量]劑量調(diào)整及[不良反應(yīng)])。 胚胎-胎兒毒性 基于動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制，給予妊娠女性奈拉替尼治療可能引起胎兒傷害。在動(dòng)物生殖研究的器官發(fā)生過(guò)程中將奈拉替尼給予妊娠兔，在母體AUC約為接受臨床推薦劑量的患者AUC的0.2倍時(shí)可導(dǎo)致流產(chǎn)、胚胎-胎仔死亡和胎仔異常。應(yīng)告知妊娠女性奈拉替尼對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議育齡女性在治療期間和最后一劑給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施；如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。 (見[孕婦及哺乳期婦女用藥]及[藥理毒理])。 肝臟損害 對(duì)于輕度至中度肝臟功能損害(ChildPughA或B)的患者無(wú)需調(diào)整劑量?；加兄囟雀闻K功能損傷(ChildPughC類)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax和AUC增加，因此對(duì)于此類患者應(yīng)該降低奈拉替尼的劑量(見[用法用量]及[藥理毒理])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕措施 育齡女性在開始奈拉替尼治療之前應(yīng)進(jìn)行一次妊娠檢查，在奈拉替尼治療期間和最后一劑給藥后至少1個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。 孕婦 基于動(dòng)物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性接受奈拉替尼治療可能導(dǎo)致胎兒傷害，應(yīng)告知妊娠女性本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本品適應(yīng)癥人群的顯著出生缺陷和流產(chǎn)尚不清楚，然而，報(bào)道的中國(guó)人群顯著出生缺陷率為5.6％，自然流產(chǎn)率為9.8％。 哺乳期婦女 沒有關(guān)于人乳中檢出奈拉替尼或其代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)、或人母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的影響或?qū)θ橹捎杏绊懙臄?shù)據(jù)。由于奈拉替尼用藥可能導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂養(yǎng)，直至最后一次用藥之后至少1個(gè)月。

兒童用藥

尚不明確奈拉替尼在兒童患者中的安全性和療效。

老年用藥

在ExteNET研究中，奈拉替尼組平均年齡為52歲；1236名患者＜65歲，172名患者≥65歲，其中25名患者75歲或以上。 ≥65歲組和＜65歲組中因不良反應(yīng)導(dǎo)致奈拉替尼治療終止的比例分別為44.8％和25.2％，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為9.9％和7.0％，其中≥65歲組中最常報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括嘔吐(2.3％)、腹瀉(1.7％)、腎衰(1.7％)和脫水(1.2％)。

藥物相互作用

其他藥物對(duì)奈拉替尼的影響 表7包含了影響奈拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用。 表7：影響奈拉替尼的藥物相互作用 AUC=曲線下面積；Cmax=最大濃度 1這些實(shí)例僅是一個(gè)指南，并不是所有可能適用于此類藥物的綜合列表。 奈拉替尼對(duì)其他藥物的影響 P-糖蛋白(P-gp)的底物 奈拉替尼與地高辛(一種P-gp底物)伴隨用藥增加了地高辛濃度(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，地高辛的濃度增加可能導(dǎo)致包括心臟毒性在內(nèi)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加。請(qǐng)參閱地高辛處方信息以了解由于藥物相互作用而進(jìn)行劑量調(diào)整的推薦。奈拉替尼可抑制其他P-gp底物(例如達(dá)比加群，非索非那定)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

藥物過(guò)量

沒有特定的解毒藥，血液透析治療奈拉替尼給藥過(guò)量的獲益未知。用藥過(guò)量情況下，應(yīng)停止用藥并給予常規(guī)支持治療措施。 臨床試驗(yàn)中，只有少數(shù)患者報(bào)告了用藥過(guò)量，這些患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐和脫水，胃腸系統(tǒng)異常(腹瀉、腹痛、惡心和嘔吐)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度似乎與劑量有關(guān)。

藥理毒理

藥理作用 奈拉替尼為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR、HER2和HER4)不可逆結(jié)合。在體外，奈拉替尼可減少EGFR和HER2自體磷酸化,進(jìn)而影響下游MAPK和AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并且在表達(dá)EGFR和/或HER2的癌細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性。奈拉替尼的人體代謝產(chǎn)物M3、M6、M7和M11在體外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在體內(nèi)表達(dá)HER2和EGFR的腫瘤細(xì)胞系小鼠異種移植模型中，奈拉替尼經(jīng)口給藥可抑制腫瘤生長(zhǎng)。 毒理研究 遺傳毒性：奈拉替尼AMES試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，從交配前15天至妊娠第7天經(jīng)口給予奈拉替尼，給藥劑量達(dá)12mg/kg/天(按體表面積劑量計(jì)，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.5倍)時(shí)可見母體毒性，但未見胚胎毒性。犬39周經(jīng)口給藥重復(fù)毒性研究中，給藥劑量≥0.5mg/kg/天(暴露量約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.4倍)時(shí)可見雄性動(dòng)物的睪丸小管發(fā)育不全。 在大鼠胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，妊娠動(dòng)物在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈拉替尼，劑量達(dá)15mg/kg/天，未見對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育或生存率的影響。15mg/kg/天給藥劑量下可見明顯母體毒性，按體表面積劑量計(jì)，此劑量約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.6倍。 在兔胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，妊娠動(dòng)物在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈拉替尼，劑量達(dá)9mg/kg/天。給藥劑量≥6mg/kg/day時(shí)可見母體毒性、流產(chǎn)和胚胎-胎仔死亡(吸收增加)。給藥劑量≥3mg/kg/day時(shí)可見胎仔異常發(fā)生率增加，如大體外觀(球形頭)、軟組織(腦室擴(kuò)張和室間隔缺損)和骨骼(畸形前囟和前后囟門增大)。按體表面積劑量計(jì)，6mg/kg/天和9mg/kg/天的AUC(0-t)分別為患者最大推薦劑量240mg/天的0.5和0.8倍。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，從妊娠第7天直到哺乳第20天經(jīng)口給予奈拉替尼。給藥劑量≥10mg/kg/天(按體表面積劑量計(jì)，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.4倍)時(shí)可見母體毒性，包括體重下降、體重增長(zhǎng)下降和攝食量減少。母體給藥劑量≥5mg/kg/天(按體表面積劑量計(jì)，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.2倍)時(shí)，雄性幼仔可見長(zhǎng)期記憶力受到影響。 致癌性：在大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予奈拉替尼1、3和10mg/kg/天，當(dāng)藥物暴露量(AUC)為患者最大推薦劑量240mg/天的25倍以上時(shí)，在雌雄大鼠中均未見致癌作用。在Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠26周致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠每天經(jīng)口給予奈拉替尼，劑量分別為50mg/kg/天和125mg/kg/天，未見致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

奈拉替尼顯示非線性PK曲線，在每日40至400mg范圍內(nèi)，AUC的增加比例小于劑量增加的比例。 吸收 奈拉替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物M3、M6和M7在口服給藥后2至8小時(shí)范圍內(nèi)達(dá)到峰濃度。 食物影響 食物影響的評(píng)估在空腹和高脂肪食物(約55％脂肪、31％碳水化合物和14％蛋白質(zhì))或標(biāo)準(zhǔn)早餐(約50％碳水化合物，35％脂肪和15％的蛋白質(zhì))條件下進(jìn)行，在給予了奈拉替尼240mg的健康志愿者中評(píng)價(jià)了食物的影響。高脂肪飲食后可導(dǎo)致奈拉替尼Cmax和AUCinf分別增加1.7倍(90％CI：1.1-2.7)和2.2倍(90％CI：1.4-3.5)。標(biāo)準(zhǔn)早餐后Cmax和AUCinf分別增加1.2倍(90％CI：0.97-1.42)和1.1倍(90％CI：1.02-1.24)。 分布 在患者中，奈拉替尼多次給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均(％CV)表觀分布容積(Vss/F)為6433(19％)升。人血漿中奈拉替尼的體外蛋白質(zhì)結(jié)合率大于99％并且與濃度無(wú)關(guān)。奈拉替尼主要與人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白結(jié)合。 消除 在健康受試者每天口服240mg奈拉替尼連續(xù)7天后，奈拉替尼、M3、M6和M7的平均(％CV)血漿半衰期分別為14.6(38％)、21.6(77％)、13.8(50％)和10.4(33％)小時(shí)?；颊邌未慰诜?，奈拉替尼的平均消除半衰期范圍是7小時(shí)至17小時(shí)。在癌癥患者每天一次240mg的奈拉替尼多次給藥后，第一劑給藥后和穩(wěn)態(tài)(第21天)時(shí)的平均(％CV)CL/F分別為216(34％)和281(40％)升/小時(shí)。 代謝 奈拉替尼主要在肝臟由CYP3A4代謝，小部分由含黃素單加氧酶(FMO)代謝。 口服奈拉替尼后，奈拉替尼主要存在于血漿中。在一項(xiàng)健康受試者研究中(n=25)，受試者每天口服240mg的奈拉替尼，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)其活性代謝產(chǎn)物M3、M6、M7和M11的全身暴露量(AUC)分別為奈拉替尼全身暴露量(AUC)的15％、33％、22％和4％。 排泄 放射性標(biāo)記的奈拉替尼口服制劑200mg(批準(zhǔn)推薦劑量的0.83倍)經(jīng)口服后，其糞便排泄量約占總劑量的97.1％，尿液排泄量占總劑量的1.13％。96小時(shí)內(nèi)放射性標(biāo)記的奈拉替尼的回收率為61％，10天后回收率達(dá)到98％。 特殊人群 年齡、性別、人種和腎功能對(duì)奈拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒有具有臨床意義的影響。 肝臟損害患者 奈拉替尼主要經(jīng)肝臟代謝。在患有慢性肝臟損害的非癌癥患者(在ChildPughA、B和C類中各6名)和具有正常肝功能的健康受試者(n=9)中評(píng)價(jià)了120mg奈拉替尼單次給藥的情況。ChildPughA級(jí)(輕度損害)和ChildPughB級(jí)(中度損害)患者中奈拉替尼的暴露量與正常健康志愿者相似。與正常肝功能對(duì)照相比，伴有重度肝臟損害(ChildPughC級(jí))的患者奈拉替尼的Cmax和AUC分別增加至273％和281％(見[用法用量])。

貯藏

密封不超過(guò)25℃保存。

包裝

包裝于口服固體藥用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統(tǒng)中，內(nèi)裝含2個(gè)1g固體藥用高密度聚乙烯筒裝硅膠干燥劑。180片/瓶。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH13882024

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20244222

生產(chǎn)企業(yè)

藥源生物科技（啟東）有限公司

上市許可持有人

甫康（上海）健康科技有限責(zé)任公司