藥品名稱

通用名稱:利魯唑片 商品名稱:力如太
英文名稱:RiluzoleTablets
漢語拼音:LiLuZuoPian

成份

本品主要成份為利魯唑。 化學(xué)名稱:2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑 性狀 本品為異形薄膜衣片，一側(cè)刻有“RPR”字樣，除去包衣后顯類白色。

適應(yīng)癥

利魯唑適用于延長肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)患者的生命或延長其發(fā)展至需要機(jī)械通氣 支持的時(shí)間。 臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明利魯唑可延長ALS患者的存活期。存活的定義為不需插管進(jìn)行機(jī)械 通氣也未接受氣管切開的存活患者。 沒有證據(jù)表明利魯唑?qū)\(yùn)動(dòng)功能、肺功能、肌束震顫、肌力和運(yùn)動(dòng)癥狀具有治療作用。 在晚期ALS患者中利魯唑未顯示出療效。 僅在ALS中研究了利魯唑的安全性和有效性。因此，利魯唑不得用于任何其他類型的 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。

規(guī)格

50mg

用法用量

推薦劑量為每次1片，每日兩次(50mg每12小時(shí)一次)。 每日定時(shí)口服，如早晚各一片。 如漏服一次，按原計(jì)劃服用下一片。 增加每日劑量并不能顯著提高預(yù)期益處。 具有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病治療經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)師才可啟用利魯唑治療。

不良反應(yīng)

在利魯唑用于ALS患者的Ш期臨床研究中，最常見報(bào)告的不良反應(yīng)內(nèi)乏力、惡心和肝功能 檢測(cè)異常。 未知 不良反應(yīng)按照其發(fā)生率排序列出如下，使用如下約定:十分常見(1/I0)，常見(V100 <1/10)，偶見(≥1/1,000至<1/100)，罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000), 不能從已知數(shù)據(jù)評(píng)估)。 血液及淋巴系統(tǒng)疾病 偶見:貧血 未知:嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥(見注意事項(xiàng)) 免疫系統(tǒng)疾病 偶見:類速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 常見:頭疼、眩暈、口部感覺異常、嗜睡 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 偶見:間質(zhì)性肺病(見注意事項(xiàng)) 心臟器官疾病 常見:心動(dòng)過速 胃腸道疾病 十分常見:惡心 常見:腹瀉、腹痛、嘔吐 偶見:胰腺炎 肝-膽系統(tǒng)疾病 十分常見:肝功能檢測(cè)異常。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的增高通常發(fā)生于利魯唑治療的前3個(gè)月 內(nèi)，其通常為一過性，且當(dāng)治療繼續(xù)時(shí)，其水平在2至6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至低于正常上限2倍。 這些增高可伴有黃疸。在臨床試驗(yàn)中ALT升高超過正常范圍上限5倍的患者中止治療后 ALT水平在2-4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍上限2倍以下(見注意事項(xiàng))。研究數(shù)據(jù)表明亞 洲患者更易于出現(xiàn)肝功能檢測(cè)異常，亞洲患者3.2％(194/5995)和高加索患者1.8％ (100/5641)。 未知:肝炎 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 十分常見:乏力 常見:疼痛

禁忌

對(duì)本品及其任何成份過敏。 肝臟疾病或基線轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限3倍者。 妊娠及哺乳期。

注意事項(xiàng)

肝損害: 利魯唑慎用于有肝功能異常史的患者，或血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/SGPT;AST/SGOT升至正常 上限3倍)、膽紅素和/或y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平輕度增高的患者。肝功能檢測(cè)的基 線增高(特別是膽紅素升高)須禁止利魯唑的使用(見不良反應(yīng))。 因?yàn)橛懈窝椎娘L(fēng)險(xiǎn)，在利魯唑治療前和治療過程中應(yīng)該進(jìn)行血清轉(zhuǎn)氨酶，包括ALT的 檢測(cè)。在治療最初3個(gè)月，須每月檢測(cè)ALT，在第1年每3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每年一次。 在發(fā)生ALT水平增高的患者，須進(jìn)行更為頻繁的ALT水平的檢測(cè)。 如果ALT增加至5倍ULN，利魯唑須停藥，在發(fā)生ALT.增加至5倍ULN的患者 尚無減量或再飲給藥的經(jīng)驗(yàn),不推薦利魯唑在這種情況患者的再次給藥。 中性粒細(xì)胞減少癥: 須警告患者向其醫(yī)生報(bào)告所有的發(fā)熱疾為發(fā)熱疾病的報(bào)告須提醒醫(yī)生檢查白細(xì)胞計(jì) 數(shù)，在中性粒細(xì)胞減少情況下停止利魯唑的使用(見不良反應(yīng))。 間質(zhì)性肺病: 已有接受利魯唑治療報(bào)告間質(zhì)性肺病的病例，其中一部分病例為嚴(yán)重病例(見不良 反應(yīng))。如果出現(xiàn)呼吸癥狀，例如干咳和/或呼吸困難，應(yīng)進(jìn)行胸部X線檢查，如果有提示 間質(zhì)性肺炎的發(fā)現(xiàn)(例如兩側(cè)肺彌散不透明)，應(yīng)立即停用利魯唑。在大部分報(bào)告的病例中， 停藥和對(duì)癥治療后，癥狀消除。 腎損害: 在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和健康志愿者單次 口服50mg利魯唑給藥后，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無顯著差異。本品不推薦用于腎功能損害的患 者，因?yàn)樵诖巳巳荷形催M(jìn)行重復(fù)給藥的研究。 對(duì)駕車和使用機(jī)器能力的影響: 須警告患者有頭暈或眩暈的可能，并建議其當(dāng)發(fā)生這些癥狀時(shí)不要駕車或操作機(jī)器。 尚無對(duì)駕車和使用機(jī)器影響的研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

如果在妊娠期或懷疑妊娠，不可使用本品。 服用本品期間不可喂乳。 如果認(rèn)為自己已懷孕，或準(zhǔn)備懷孕，或須母乳喂養(yǎng)，請(qǐng)咨詢醫(yī)師。

兒童用藥

在兒童中不推薦使用本品，因?yàn)槔斶驊?yīng)用于兒童或青少年口的有關(guān)神經(jīng)變性作用的 有效性及安全性尚未確立。

老年用藥

根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)資料，對(duì)老年人用本品沒有特殊說明。

藥物相互作用

尚無臨床研究以評(píng)估利魯唑與其他藥品的交互作用。 使用人肝臟微控體制度的體外研究提示CYP1A2為參與利魯唑初始氧化代謝的主要同 工酶A2的抑制劑(咖啡因,雙氯芬酸,地西泮,尼麥角林,氯米帕明,丙咪嗪,氟伏沙 明,非那西汀，茶堿，阿米替林以及喹諾酮類)可潛在降低利魯唑的清除率，而CYP1A2的誘 導(dǎo)劑(如卷煙煙氣，炭烤的食物，利福平以及奧美拉唑)可增加利魯唑的清除率。

藥物過量

在孤立病例曾觀察到神經(jīng)和精神癥狀，急性中毒性腦病伴木僵、昏迷，以及高鐵血紅 蛋白血癥。 在過量病例，行對(duì)癥和支持治療。 采用亞甲藍(lán)治療后可迅速逆轉(zhuǎn)重度高鐵血紅蛋白血癥。

藥理毒理

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，有學(xué)說認(rèn)為谷氨酸在此疾病中 是造成細(xì)胞死亡的原因之一。 利魯唑的作用機(jī)制尚不清楚，其作用可能與抑制谷氨酸釋放、穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道 的失活狀態(tài)、干擾神經(jīng)遞質(zhì)與興奮性氨基酸受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)事件有關(guān)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯 示，利魯唑能延長ALS轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的存活時(shí)間。多種神經(jīng)興奮性損傷動(dòng)物模型研究顯 示利魯唑具有神經(jīng)保護(hù)作用。體外研究顯示，利魯唑能保護(hù)培養(yǎng)的大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元免受谷 氨酸的興奮性毒性損傷，并抑制缺氧引起的皮層細(xì)胞死亡。 毒理研究: 遺傳毒性 利魯唑Ames試驗(yàn)、L5178Y細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn) 結(jié)果均為陰性:人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果意義不明確，第二次試驗(yàn)未能重復(fù)該結(jié)果 利魯唑主要活性代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和體外L5178Y細(xì)胞微核試驗(yàn) 結(jié)果陽性，L5178Y細(xì)胞HPRT基因突變?cè)囼?yàn)、Ames試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞UDS試驗(yàn)、人淋巴 細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予利魯唑15mg/kg(按mg/m2推算，約相當(dāng)于人日最大給藥劑 量的1.5倍)，未見對(duì)生育力的影響。大鼠和家兔致畸敏感期分別經(jīng)口給予利魯唑27mg/kg 和60mg/kg(按mg/m2推算，分別約相當(dāng)于人日最大給藥劑量的2.6和11.5倍)，可見母體 毒性。雄性和雌性大鼠自交配前至圍產(chǎn)期經(jīng)口給予利魯唑15mg/kg(按mg/m2推算，約相 當(dāng)于人日最大給藥劑量的1.5倍)，可見著床率降低、胚胎死亡增加，幼仔存活力降低，生 長減慢。 致癌性 小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予利魯唑20mg/kg和10mgkg(按mg/m2推算，約相當(dāng)于人日 最大給約劑量)連續(xù)2年令未見致癌性。

臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)臨床研究中，155例患者被隨機(jī)分配至利魯唑100mg/日組(每日兩次，每次50 mg)或安慰劑組，并接受12至21個(gè)月的隨訪。與接受安慰劑的患者相比，接受利魯唑治 療的患者，存活期(存活，定義參見(適應(yīng)癥)被顯著延長。利管唑組和安慰劑組的中位 存活時(shí)間分別為17.7個(gè)月和14.9個(gè)月。 在一項(xiàng)劑量探索研究中，959例患者被隨機(jī)分配至四個(gè)治療組:利魯唑50、100、200 mg/日組或安慰劑組，并接受18個(gè)月的隨訪。與安慰劑組患者相比，接受利魯唑100mg/日 治療的患者，存活期被顯著延長。利魯唑50mg/H組的治療效果較安慰劑組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異，利魯唑200mg/日組與100mg/日組治療效果相似。利魯唑100mg/day組和安慰劑組的 中位存活時(shí)間分別為16.5個(gè)月和13.5個(gè)月。 一項(xiàng)評(píng)估利魯唑在疾病晚期患者中的療效和安全性的平行組研究顯示，與安慰劑組相 比，利魯唑治療沒有顯著延長和改善患者的存活時(shí)間和運(yùn)動(dòng)功能。此研究中大部分患者的 肺活量小于60％。 在一項(xiàng)用于評(píng)估利魯唑在日本患者中的療效和安全性的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，204 例患者被隨機(jī)分配至利魯唑100mg/日組(每日兩次，每次50mg)或安慰劑組，并接受18個(gè)月的隨訪。在此研究中，以不能獨(dú)立行走、上肢功能喪失、氣管切開、需人工輔助通氣、 胃管進(jìn)食或死亡等終點(diǎn)來評(píng)價(jià)藥物的療效。與安慰劑組相比，利售唑治療組患者無需進(jìn)行 氣管切開的存活期沒有顯著差異。然而，此研究判斷治療組間差異的把握度低。納入本冊(cè)目 究和上述內(nèi)容的Meta-分析顯示，利魯唑治療與安慰劑相比對(duì)存活期的影響并不顯著，盡管 組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康男性志愿者中，通過單一劑量口服25至300mg以及每日兩次重復(fù)口服25至 100mg對(duì)利魯唑的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估。其血藥濃度水平的升高與劑量呈線性關(guān)系，其藥 代動(dòng)力學(xué)特性是非劑量依賴性的。 重復(fù)劑量給藥時(shí)(50mg利魯唑片，每日兩次，十天療程)，利魯唑原形在血漿中落積至 單一劑量的2倍，并于5日內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)期。 吸收 利魯唑口服后吸收迅速，并于60至90分鐘內(nèi)達(dá)最大血漿濃度(Cmax=173±72(sd)ng/ml)。 大約劑量的90％被吸收，絕對(duì)生物利用度為60±18％。 在高脂飲食的同時(shí)服用利魯唑，其吸收率及吸收程度下降。(Cmax降低44％,曲線下面 積降低17％). 分布 利魯唑在體內(nèi)分布廣泛，可通過血腦屏障。利魯唑的分布容積大約為245±69升(3.4升 /公斤體重)。利魯唑的蛋白結(jié)合率大約為97％，主要與血漿白蛋白及脂蛋白結(jié)合。 代謝: 利魯唑主要以原形存在于血漿中，并由細(xì)胞色素P450廣泛代謝繼而糖脂化。在體外試 驗(yàn)中利用預(yù)備的人體肝臟顯示細(xì)胞色素P4501A2為主要的利魯唑代謝有關(guān)的同功酶。在尿 中的代謝產(chǎn)物為3種階衍生物，1種脲基衍生物及原形利魯唑。 已鑒別和非結(jié)合的代謝產(chǎn)物在動(dòng)物中不顯示利魯唑的藥效特性，因此在人體中未做研 究。 排泄: 排泄半衰期范圍在9至15小時(shí)。利魯唑主要從尿液中排出。 尿中總排泄率為劑量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代謝廣物的85％以上。僅有劑量 2％的利魯唑以原形存在于尿中。 特殊人群 老年人 在老年人(>70歲)中利魯唑多次口服給藥(50毫克利魯唑每天兩次治療4.5天)的藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)不受影響。 肝損傷 利魯唑50毫克單次口服給藥后，在輕度慢性肝功能不全的患者中，AUC大約升高1.7 倍，在中度慢性肝功能不全的患者中，大約升高3倍。 腎損傷 在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10和50毫升/分鐘之間)的患者和健康 志愿者中利魯唑50毫克單次口服給藥后，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有明顯的差異。 人種 在健康的日本和高加索成年男性中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，每天兩次給藥8天后，評(píng)價(jià) 利魯唑及及代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑的藥代動(dòng)力學(xué)。在日本和高加索受試者中，沒有發(fā)現(xiàn)利 魯唑及基代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有人種間的差異。

貯藏

室溫，10-30℃保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝,56片/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JX20130084

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào): 小包裝:國藥準(zhǔn)字HJ20140172 大包裝:國藥準(zhǔn)字HJ20140173

上市許可持有人

名稱:SanofiMatureIP 注冊(cè)地址:54,rueLaBoétie,75008Paris,France

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:OpellaHealthcareInternationalSAS 生產(chǎn)地址:56,RoutedeChoisy,60200Compiègne,France

分裝企業(yè)

名稱:賽諾菲(北京)制藥有限公司 地址:北京市北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)興盛街2號(hào) 郵政編碼:100176

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱:賽諾非(中國)投資有限公司 地址:北京市朝陽區(qū)建國路112號(hào)7層 產(chǎn)品咨詢電話:800(400)820-8884