藥品名稱

通用名稱:琥珀酸索利那新片
英文名稱:SolifenacinSuccinateTablets 商品名稱:衛(wèi)喜康

成分

(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基（1S）-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2（1H）-羧酸酯單琥珀酸鹽 分子式：C23H26N2O2?C4H6O4 分子量：480.55 輔料：乳糖單水合物、玉米淀粉、輕丙甲纖維素、硬脂酸鎂、歐巴代黃色03F12967

性狀

淺黃色薄膜衣片，刻有公司標(biāo)識(shí)和“150”字樣。

適應(yīng)癥

用于膀胱過度活動(dòng)癥患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急癥狀的治療。

規(guī)格

5mg

用法用量

本品的推薦劑量為每日一次，每次一片（5mg)，必要時(shí)可增至每日一次，每次兩片（10mg)。本品必須整片用水送服，餐前或餐后均可服用。 腎功能障礙患者 輕、中度腎功能障礙患者（肌酐清除率>30ml/min)用藥劑量不需要調(diào)整。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率≤30ml/min)應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，劑量不超過每日5mg。 肝功能障礙患者 輕度肝功能障礙患者用藥劑量不需要調(diào)整。中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7至9分）患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，劑量不超過每日一次5mg。 強(qiáng)力的細(xì)胞色素P4503A4抑制劑 與酮康唑或治療劑量的其它強(qiáng)力CYP3A4抑制劑例如利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑同時(shí)用藥時(shí)，本品的最大劑量不超過5mg。

不良反應(yīng)

由于索利那新的藥理作用，本品可能引起抗膽堿副作用，通常為輕、中度，其發(fā)生頻率與劑量有關(guān)。 本品被報(bào)告最常見的不良反應(yīng)是口干。5mg每日一次治療患者的發(fā)生率為11％，10mg每日一次的發(fā)生率為22％，而安慰劑治療的發(fā)生率為4％。通?？诟傻某潭葹檩p度，偶見患者需中斷治療?？傮w而言，藥物治療的依從性非常高（約99％)，約90％用本品治療的患者完成了為期12周的研究。 不良反應(yīng)列表*上市后觀察到的不良反應(yīng)

禁忌

尿潴留、嚴(yán)重胃腸道疾?。òㄖ卸拘跃藿Y(jié)腸）、重癥肌無力或狹角性青光眼的患者，或處于下述風(fēng)險(xiǎn)情況的患者禁止服用本品。 ? 對本品活性成份或輔料過敏的患者； ? 進(jìn)行血液透析的患者； ? 嚴(yán)重肝功能障礙的患者； ? 正在使用酮康唑等強(qiáng)力CYP3A4抑制劑的重度腎功能障礙或中度肝功能障礙患者。

注意事項(xiàng)

使用本品治療前應(yīng)確認(rèn)引起尿頻的其它原因（心力衰竭或腎臟疾病）。若存在尿路感染，應(yīng)開始適當(dāng)?shù)目咕委煛?下列患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用： ? 臨床明顯的下尿路梗阻，有尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)； ? 胃腸道梗阻性疾?。?? 有胃腸蠕動(dòng)減弱的危險(xiǎn)； ? 嚴(yán)重腎功能障礙（肌酐清除率≤30ml/min；參見用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)），這些患者用藥時(shí)劑量不超過5mg每日一次； ? 中度肝功能障礙（Child-Pugh評分7至9分；參見用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)），這些患者用藥時(shí)劑量不超過5mg每日一次； ? 同時(shí)使用酮康唑等強(qiáng)力細(xì)胞色素P4503A4抑制劑；參見用法用量和藥物相互作用； ? 食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的藥物（例如二磷酸鹽化合物）； ? 自主神經(jīng)疾病。 在存在危險(xiǎn)因素（如：預(yù)先存在長QT綜合征和低血鉀）的患者中觀察到QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。 神經(jīng)原性逼尿肌過度活動(dòng)患者的用藥安全性和有效性尚未確立。 罕見的遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應(yīng)使用本品。 據(jù)報(bào)道一些患者使用本品后出現(xiàn)了血管性水腫伴氣道阻塞。若出現(xiàn)血管性水腫，應(yīng)停用本品，并采取適當(dāng)?shù)闹委熀?或措施。 據(jù)報(bào)道一些患者使用琥珀酸索利那新后出現(xiàn)了過敏性反應(yīng)。在產(chǎn)生過敏性反應(yīng)的患者中，應(yīng)停用琥珀酸索利那新，并采取適當(dāng)?shù)闹委熀?或措施。 最早可在服藥4周后確定本品的最大療效。 對駕駛和操作機(jī)械的影響：像其它抗膽堿能藥物一樣，索利那新可能引起視物模糊、嗜睡和疲乏（少見）（參見不良反應(yīng)），可能對駕駛和機(jī)械操作有負(fù)面影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠-無妊娠期女性服用索利那新的臨床數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未顯示本品對生育力、胚胎/胎兒發(fā)育或分娩的直接有害影響。對人體的潛在危險(xiǎn)未知，對妊娠期女性處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 哺乳-無索利那新在人乳中分泌的數(shù)據(jù)。在小鼠的乳汁中可檢測到索利那新和/或其代謝物，引起新生幼仔劑量依賴性的發(fā)育停滯。因此，哺乳期婦女應(yīng)避免使用本品。

兒童用藥

兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。因此，兒童不應(yīng)使用本品。

老年用藥

不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。對老年志愿者（65~80歲）進(jìn)行的本品多劑量研究和在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，琥珀酸索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)沒有因?yàn)槟挲g出現(xiàn)臨床的顯著變化。在安慰劑對照臨床研究中，對老年和年輕患者給予4周到12周琥珀酸索利那新5mg或10mg的治療，在安全性方面總的差異不大。

藥物相互作用

藥理學(xué)相互作用：與其它具有抗膽喊能性質(zhì)的藥品合并使用可能引起更明顯的治療作用和副作用。在停止本品治療開始使用其它抗膽堿藥物之前，應(yīng)設(shè)置約一周的間隔。同時(shí)使用膽堿能受體激動(dòng)劑可能降低索利那新的療效。索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃腸蠕動(dòng)的藥品的作用。 藥物動(dòng)力學(xué)相互作用：體外研究證明，治療濃度時(shí)索利那新不抑制來源于人肝臟微粒體的CYP1A1/2、2C9、2C19、2D6或3A4。因此，索利那新不太可能影響通過這些CYP同工酶代謝的藥物清除率。 其它藥品對索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)的影響：索利那新由CYP3A4代謝。同時(shí)給予強(qiáng)力CYP3A4抑制劑酮康唑200mg/天，可使索利那新AUC増加兩倍；酮康唑劑量增至400mg/天，可使索利那新AUC増加三倍。因此，同時(shí)給藥酮康唑或治療劑量的利托那韋、奈非那韋和伊曲康唑等其它強(qiáng)力CYP3A4抑制劑時(shí)，本品最大劑量應(yīng)限制在5mg(參見用法用量）。 嚴(yán)重腎功能障礙患者或中度肝功能障礙患者，索利那新和強(qiáng)力CYP3A4抑制劑禁忌同時(shí)治療。 尚未研究酶誘導(dǎo)對索利那新及其代謝物藥代動(dòng)力學(xué)的作用，以及高親和力CYP3A4底物對索利那新暴露的作用。因?yàn)樗骼切掠蒀YP3A4代謝，所以可能與其它高親和力CYP3A4底物（例如維拉帕米，地爾硫卓）和CYP3A4誘導(dǎo)物（例如利福平，苯妥英，卡馬西平）發(fā)生藥物動(dòng)力學(xué)相互作用。 索利那新對其它藥品的藥物動(dòng)力學(xué)的影響 口服避孕藥：口服本品時(shí)沒有顯示索利那新對同時(shí)口服給藥的避孕藥(炔雌醇/左炔諾孕酮）有藥物動(dòng)力學(xué)上的相互作用。 華法林：口服本品時(shí)不改變R-華法林或S-華法林的藥物動(dòng)力學(xué)以及它們對凝血酶原時(shí)間的影響。 地高辛：口服本品時(shí)未顯示對地高辛的藥物動(dòng)力學(xué)的影響。

藥物過量

癥狀：過量服用琥珀酸索利那新可能導(dǎo)致嚴(yán)重的抗膽喊能作用。單一患者偶然服用琥珀酸索利那新的最高劑量是在5小時(shí)內(nèi)服用了280mg，導(dǎo)致了精神狀況的改變，但并不需要住院治療。 治療：如果發(fā)生琥珀酸索利那新服藥過量，患者應(yīng)使用活性炭治療。在1小時(shí)內(nèi)洗胃有效，但不要誘導(dǎo)嘔吐。 至于其它抗膽堿能癥狀，可按如下方法治療： -幻覺或顯著興奮等嚴(yán)重的中樞性抗膽堿作用：用毒扁豆堿或卡巴膽堿治療； -抽搐或顯著興奮：用苯二氮卓類藥物治療；-呼吸功能不全：用人工呼吸治療； -心動(dòng)過速：用β-受體阻斷劑治療；-尿潴留：插管導(dǎo)尿； -瞳孔散大：用毛果蕓香堿眼藥水滴眼和/或讓患者到暗室休息。 與其它抗膽堿藥物一樣，萬一下述患者服藥過量應(yīng)格外注意：已知QT-間期延長（如低鉀血癥，心動(dòng)過緩和正在服用可延長QT-間期的藥物）的患者，有關(guān)先前存在的心臟病（心肌缺血，心律不齊，充血性心力衰竭）的患者。

臨床試驗(yàn)

在幾項(xiàng)以膀胱過度活動(dòng)癥男女性患者為對象實(shí)施的雙盲、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)中，研究了琥珀酸索利那新5mg每日一次和10mg每日一次的治療效 果。5mg和10mg劑量的琥珀酸索利那新同安慰劑相比都顯示了對主要和次要研究終點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。開始治療一周內(nèi)顯現(xiàn)療效，12周內(nèi)作用穩(wěn) 定。一項(xiàng)長期、開放性研究證明，療效至少可持續(xù)12個(gè)月。治療12周后，50％治療前遭受尿失禁痛苦的患者痊愈，另外35％的患者達(dá)到每天排尿次數(shù) 在8次以下的治療目的。膀胱過度活動(dòng)癥的對癥治療也帶來-些生活質(zhì)量測量指標(biāo)的改善，例如對健康的總體感受、尿失禁的影響、角色限制、身體 限制、社會(huì)限制、情緒、癥狀嚴(yán)重程度、嚴(yán)重度測量和睡眠/精力。 在一項(xiàng)以中國患者為對象實(shí)施的雙盲、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)中，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的用藥前后的組內(nèi)比較結(jié)果顯示:治療后索利那新 組的24小時(shí)平均排尿次數(shù)減少，每次排尿的平均排尿量增加，每24小時(shí)平均尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)和夜尿次數(shù)均減少，且差異均有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義，證實(shí)了索利那新減少尿頻、尿急、尿失禁、夜尿次數(shù)，增加排尿量的療效:組間比較根據(jù)95％的可信區(qū)間可得出索利那新與托特羅定效果相當(dāng)?shù)?研究結(jié)果。不良反應(yīng)的發(fā)生率索利那新組為20例次，14例(11.6％)，托特羅定組為31例次，27例(23.1％)，索利那新組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于托特 羅定組。最主要的不良反應(yīng)為口干，索利那新組低于托特羅定組(10.3％)，而且索利那新組的口干發(fā)生率較低(5.8％)。托特羅定組出現(xiàn)1例重度便 秘，而索利那新組的不良反應(yīng)均為輕中度。兩組都沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。說明索利那新以每日1次，每次5mg的劑量治療OAB患者是安全的。

藥理毒理

藥理作用：索利那新是競爭性毒蕈堿受體拮抗劑，對膀胱的選擇性高于唾液腺。毒蕈堿M3受體在一些主要由膽堿能介導(dǎo)的功能中起著重要作用，包括收縮膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。琥珀酸索利那新通過阻滯膀胱平滑肌的毒蕈堿M3受體來抑制逼尿肌的過度活動(dòng)，從而緩解膀胱過度活動(dòng)癥伴隨的急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀。 毒理研究 常規(guī)的安全藥學(xué)研究、重復(fù)給藥毒性研究遺傳毒性研究、生育力研究、胚胎發(fā)育研究，致 癌性研究和生殖毒性研究等獲得的臨床前安全性數(shù)據(jù)顯示人類使用索利那新沒有特殊危險(xiǎn)。小鼠出生前和出生后的發(fā)育研究中，給予哺乳期母鼠索利那新，在臨床相關(guān)水平引起了劑量依賴性的產(chǎn)后生存率下降、幼仔體重降低。生理發(fā)育減緩的癥狀。在幼鼠出生第10天或第21天后給予了可達(dá)到藥理學(xué)作用的劑量，可見劑量相關(guān)的死亡率增加，兩 組的死亡率均高于成年小鼠，但未見明顯生長發(fā)育毒性。幼鼠從出生后第10天起給藥;血漿暴露量高于成年小鼠;從出生后第21天起給藥，全身暴露量與成年小鼠相當(dāng)。尚不清楚幼鼠死亡率增加的臨床意義。

藥代動(dòng)力學(xué)

一般特征 吸收：口服本品后，索利那新最大血漿濃度（Cmax)在3至8小時(shí)后達(dá)到，tmax與給藥劑量無關(guān)。在5至40mg劑量之間，Cmax和曲線下面積（AUC)與給藥劑量成比例增加。絕對生物利用度約為90％。進(jìn)食不影響索利那新的Cmax和AUC。 分布：靜脈給藥后索利那新的表觀分布容積大約為600L。索利那新很大程度上與血漿蛋白結(jié)合（約98％)，主要是α1-酸性糖蛋白。 代謝：索利那新在肝臟中廣泛代謝，主要代謝酶是細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)。不過也存在另一個(gè)代謝途徑，可幫助索利那新的代謝。索利那新的全身清除率大約是每小時(shí)9.5L，終末半衰期大約是45~68小時(shí)?？诜蟪丝蓹z測到索利那新外，還可在血漿中發(fā)現(xiàn)一種有藥理學(xué)活性的代謝物（4R-羥基索利那新）和三種無活性的代謝物（N-葡糖苷酸結(jié)合物，索利那新N-氧化物和4R-羥基索利那新-N-氧化物）。 排泄：單次給藥14C標(biāo)記的索利那新10mg后，26天內(nèi)在尿中檢測到約70％放射性，在糞便中檢測到約23％放射性。在尿中回收的放射性約11％來自未變化的原形藥物，約18％為N-氧化代謝物，9％為4R-羥基-N-氧化代謝物，8％為4R-羥基代謝物（活性代謝產(chǎn)物）。 劑量比例：在治療量范圍內(nèi)，藥物動(dòng)力學(xué)呈線性。 患者特征年齡：不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在老年群體進(jìn)行的研究顯示，琥珀酸索利那新（5mg和10mg每日一次）給藥后，健康老年受試者（年齡65~80歲）索利那新暴露量，以AUC表示，與健康年輕受試者（年齡55歲以下）相似。在老年人群中，表現(xiàn)為tmax的平均吸收速度稍慢，終末半衰期長約20％。這些不大的差異被認(rèn)為沒有臨床意義。兒童和青少年中索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)尚未確立。 性別：索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)不受性別影響。 種族：索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)不受種族影響。 腎功能障礙：索利那新在輕、中度腎功能障礙的患者中的AUC和Cmax與健康志愿者比較無顯著差異。在重度腎功能障礙（肌酐清除率≤30ml/min)的患者，索利那新暴露量與對照組比較顯著增加，表現(xiàn)為Cmax增加約30％，AUC增加100％以上，t1/2增加60％以上。肌酐清除率和索利那新清除率之間可見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系。 未研究正在進(jìn)行血液透析的患者中索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)。 肝功能障礙：在中度肝功能障礙(Child-Pugh評分7至9分）患者，Cmax不受影響，AUC增加60％，t1/2增加一倍。未研究重度肝功能障礙患者中索利那新的藥物動(dòng)力學(xué)。

貯藏

密封、室溫（10~30℃）保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，10片/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20180214

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字HJ20140209

生產(chǎn)企業(yè)

AstellasPharmaEuropeB.V.（分裝企業(yè)：安斯泰來制藥(中國)有限公司）