藥品名稱

通用名稱:恩格列凈片
英文名稱:EmpagliflozinTablets
漢語(yǔ)拼音:EngeliejingPian

成分

活性成份:恩格列凈 化學(xué)名稱:(1S)-1,5-無(wú)水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇 輔料：乳糖、微晶纖維素(102)、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)

性狀

本品為淡黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

(1)2型糖尿病 本品適用于治療2型糖尿病。 單藥治療 本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用 當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 (2)心力衰竭(10mg) 用于癥狀性慢性心力衰竭成人患者，降低因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。 (3)用藥限制 本品不建議用于1型糖尿病患者。這可能會(huì)增加這些患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)]。 不建議恩格列凈用于改善eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成人患者的血糖控制。根據(jù)其作用機(jī)制，在這種情況下恩格列凈可能無(wú)降糖療效。

規(guī)格

10mg

用法用量

(1)開(kāi)始使用本品前 在血容量不足的患者中，建議開(kāi)始使用本品前對(duì)血容量不足進(jìn)行糾正(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 開(kāi)始使用恩格列凈前建議評(píng)估腎功能，之后應(yīng)定期評(píng)估。 (2)推薦的劑量 2型糖尿病 本品的推薦劑量是早晨10mg，每日一次，空腹或進(jìn)食后給藥。在耐受本品并需要進(jìn)一步控制血糖的患者中，劑量可以增加至25mg。 心力衰竭 本品的推薦劑量是早晨10mg，每日一次，空腹或進(jìn)食后給藥。 腎損傷患者 表1基于患者腎功能的給藥建議 (5)肝損傷患者 肝損害患者不需要調(diào)整劑量。重度肝損害患者的恩格列凈暴露增加。重度肝損害患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此，重度肝損傷患者不推薦使用本品。

不良反應(yīng)

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告 以下重要不良反應(yīng)同時(shí)請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]： ?酮癥酸中毒 ?血容量不足 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎 ?合用胰島素和胰島素分泌促進(jìn)劑相關(guān)低血糖 ?會(huì)陰部壞死性筋膜炎(Fournier‘s壞疽) ?生殖器真菌感染 ?超敏反應(yīng) 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同情況下開(kāi)展的，因此無(wú)法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，它們可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)恩格列凈。恩格列凈的總體安全性特征在研究適應(yīng)癥中基本一致。 2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn) 評(píng)價(jià)恩格列凈10mg和25mg用于血糖控制的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總 表2中的數(shù)據(jù)來(lái)自2型糖尿病患者中的多項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總。試驗(yàn)中，恩格列凈用作單藥治療或用作添加治療(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。 這些數(shù)據(jù)反映了1976例患者的恩格列凈暴露，平均暴露持續(xù)時(shí)間大約為23周?；颊呓邮馨参縿?N=995)、恩格列凈10mg(N=999)或恩格列凈25mg(N=977)每日一次。該人群的平均年齡為56歲，3％的患者年齡大于75歲。人群中一半以上患者(55％)為男性，46％為白人，50％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人。基線時(shí)，57％的人群患糖尿病5年以上，平均血紅蛋白A1c(HbA1c)為8％。基線時(shí)確診的糖尿病微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎病(7％)、視網(wǎng)膜病變(8％)或神經(jīng)病變(16％)。91％的患者基線腎功能正?；蜉p度損害，9％的患者為中度損害(平均eGFR86.8mL/min/1.73m2)。 表2顯示了恩格列凈使用相關(guān)常見(jiàn)不良反應(yīng)(不包括低血糖)。即基線時(shí)未見(jiàn)，但服用恩格列凈后發(fā)生率≥2％且相高于安慰劑的不良反應(yīng)。 血容量不足 本品可導(dǎo)致滲透性利尿，而滲透性利尿可能導(dǎo)致血容量下降和血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)。在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.3％、0.5％和0.3％報(bào)告血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)(如，血壓(動(dòng)態(tài))下降、收縮壓下降、脫水、低血壓、低血容量、體位性低血壓和昏厥)。在有血容量下降風(fēng)險(xiǎn)的患者中，本品可能增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 排尿增多 在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受本品的患者較接受安慰劑的患者更常見(jiàn)排尿增多不良反應(yīng)(如，多尿、尿頻和夜尿)(見(jiàn)表1)。尤其是夜尿，在接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.4％、0.3％和0.8％的人群報(bào)告率。 低血糖 各研究中低血糖的發(fā)生率可見(jiàn)表3。同時(shí)給予本品與胰島素或磺脲類藥物時(shí)，低血糖的發(fā)生率增加(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 生殖器真菌感染 在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者生殖器真菌感染(如，陰道真菌感染、陰道感染、生殖器真菌感染、外陰陰道念珠菌病和外陰炎)的發(fā)生率增加，隨機(jī)分配至安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的患者中分別有0.9％、4.1％和3.7％發(fā)生此類事件。0％的安慰劑治療患者和0.2％的恩格列凈10mg或25mg治療患者因生殖器感染而退出研究。 女性患者中生殖器真菌感染較男性患者更常見(jiàn)(見(jiàn)表2)。 接受恩格列凈10mg(小于0.1％)和恩格列凈25mg(0.1％)治療的男性患者中包莖感染較接受安慰劑患者(0％)更常見(jiàn)。 尿路感染 在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者尿路感染(如，尿路感染、無(wú)癥狀細(xì)菌尿和膀胱炎)的發(fā)生率增加(見(jiàn)表1)。有慢性或復(fù)發(fā)性尿路感染病史的患者更可能發(fā)生尿路感染。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組分別有0.1％、0.2％和0.1％的患者因尿路感染而停止治療。 女性患者中尿路感染更常見(jiàn)。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的女性患者中尿路感染的發(fā)生率分別為16.6％、18.4％和17.0％，而男性患者中尿路感染的發(fā)生率分別為3.2％、3.6％和4.1％(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 血清肌酐升高和eGFR降低 使用本品與血清肌酐升高和eGFR降低有關(guān)。血清肌酐和eGFR的這些變化通常發(fā)生在開(kāi)始治療后數(shù)周內(nèi)，然后穩(wěn)定。在一個(gè)中度腎損傷患者的研究中，觀察到較大的平均值變化。eGFR的急性變化在治療中斷后可逆，提示急性血流動(dòng)力學(xué)的改變?cè)诙鞲窳袃糁委熞鸬哪I功能變化中發(fā)揮了作用。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 在接受本品治療的患者中曾觀察到劑量相關(guān)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者LDL-C分別升高2.3％、4.6％和6.5％(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。治療組間基線平均LDL-C水平的范圍是90.3mg/dL至90.6mg/dL。 紅細(xì)胞壓積升高 在安慰劑對(duì)照研究的匯總分析中，安慰劑治療患者的中位紅細(xì)胞壓積降低1.3％，恩格列凈10mg治療患者升高2.8％，恩格列凈25mg治療患者升高2.8％。安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組內(nèi)紅細(xì)胞壓積最初在參考范圍內(nèi)的患者中，治療結(jié)束時(shí)分別有0.6％、2.7％和3.5％的患者數(shù)值高于參考范圍上限。 EMPEROR-Reduced心力衰竭研究 EMPEROR-Reduced研究納入3730名射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，接受恩格列凈10mg或安慰劑治療。大約一半的患者伴有2型糖尿病。僅在糖尿病患者中觀察到重度低血糖。安慰劑和恩格列凈10mg治療患者分別有9.9％和10.6％報(bào)告血容量不足(包括低血壓、體位性低血壓、循環(huán)衰竭、低血容量性休克、暈厥、暈厥前期、脫水、低血容量和血壓降低)。EMPEROR-Reduced心力衰竭研究中未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。 上市后經(jīng)驗(yàn) 本品批準(zhǔn)后使用期間還發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是規(guī)模不確定的人群自愿報(bào)告的，因此基本不太可能可靠估計(jì)其頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 ?胃腸道功能紊亂：便秘 ?感染：會(huì)陰部壞死性筋膜炎(Fournier‘s壞疽)、尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) ?代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)：酮癥酸中毒 ?腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。杭毙阅I損傷 ?皮膚和皮下組織疾?。貉苄运[、皮膚反應(yīng)（如皮疹、蕁麻疹）

禁忌

?對(duì)本品的活性成份或任何輔料過(guò)敏 ?重度腎損傷(eGFR＜30mL/min/1.73m2)或透析患者

注意事項(xiàng)

低血壓 本品可引起血容量下降。使用本品后可能發(fā)生癥狀性低血壓(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])，尤其是腎損傷患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開(kāi)始使用本品前，應(yīng)評(píng)估血容量下降情況，如有血容量下降，應(yīng)糾正容量狀態(tài)。開(kāi)始治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓的體征和癥狀，如遇預(yù)期可發(fā)生血容量下降的臨床情況，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)。 酮癥酸中毒 在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(SGLT2)抑制劑(包括恩格列凈)的1型和2型糖尿病患者的上市后監(jiān)測(cè)中曾報(bào)告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病。服用本品的患者中已有報(bào)告酮癥酸中毒致死性病例。本品不適用于治療1型糖尿病患者。 接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估酮癥酸中毒情況。因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，本品相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)及時(shí)開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和糖類置換。 在許多上市后報(bào)告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因?yàn)槠溲撬降陀谔悄虿⊥Y酸中毒通常預(yù)期的血糖水平(通常低于250mg/dL)。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認(rèn)了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾病(如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史)和酗酒。 開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。 對(duì)于有手術(shù)計(jì)劃的患者，請(qǐng)考慮在手術(shù)前至少3天暫時(shí)中止接受本品治療。 在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況(如，因急性疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食)，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒情況，并暫時(shí)停用本品。重新接受本品的治療之前，請(qǐng)確保解決了酮癥酸中毒的危險(xiǎn)因素。 指導(dǎo)患者觀察酮癥酸中毒的體征和癥狀，并指示患者如出現(xiàn)體征和癥狀時(shí)立即中止接受本品的治療，并立即就醫(yī)。 急性腎損傷及腎功能損害 本品可引起血容量下降，并可能引起腎功能損害(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)上市后報(bào)告過(guò)患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報(bào)告為65歲以下的患者。 在開(kāi)始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥(利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID)。若經(jīng)口攝入減少(例如急性疾病或禁食)或存在液體丟失(例如胃腸道疾病或高溫暴曬)，須考慮暫時(shí)停用本品；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，則立即停用本品，并開(kāi)始治療。 本品可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出現(xiàn)這些改變。在開(kāi)始使用本品后，可能出現(xiàn)腎功能異常(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。開(kāi)始使用本品前應(yīng)評(píng)價(jià)腎功能，之后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。建議對(duì)eGFR小于60mL/min/1.73m2的患者進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測(cè)。eGFR持續(xù)小于45mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用本品，eGFR小于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品(參見(jiàn)[用法用量]，[禁忌])。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)監(jiān)測(cè)中已經(jīng)有報(bào)告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，應(yīng)評(píng)價(jià)患者尿路感染的體征和癥狀，及時(shí)給予治療(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 聯(lián)合胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖 已知胰島素和胰島素促泌劑可導(dǎo)致低血糖。當(dāng)本品與胰島素促泌劑(如，磺脲類藥物)或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合使用時(shí)，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 會(huì)陰部壞死性筋膜炎(Fournier‘s壞疽) 在服用SGLT2抑制劑(包括恩格列凈)治療的糖尿病患者中，有報(bào)告會(huì)陰部壞死性筋膜炎(也稱為Fournier‘s壞疽)的病例。這是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)。女性和男性中均有報(bào)告。嚴(yán)重后果包括可導(dǎo)致住院治療、多次手術(shù)和死亡。 接受本品治療的患者，如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會(huì)陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應(yīng)進(jìn)行壞死性筋膜炎評(píng)估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即使用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)。同時(shí)停止服用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并采用適當(dāng)?shù)奶娲煼刂蒲恰?生殖器真菌感染 本品可增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。有慢性或復(fù)發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生真菌性生殖器感染。根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療。 超敏反應(yīng) 本品上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告(如血管性水腫)。如發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)立即服用本品。按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療方案積極采取措施，并應(yīng)密切觀察直至癥狀消失。恩格列凈禁止用于對(duì)本品的活性成分或任何輔料有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史的患者(參見(jiàn)[禁忌])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示存在腎臟不良反應(yīng)，不建議在妊娠中期及晚期使用本品。 妊娠婦女使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定與藥物相關(guān)的重大出生缺陷及流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)對(duì)母親及胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)。 在HbA1c＞7％的孕前糖尿病女性患者中，估計(jì)重大出生缺陷背景風(fēng)險(xiǎn)為6-10％，在HbA1c＞10％的女性中高達(dá)20-25％。適用人群的估計(jì)流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)未知。在美國(guó)普通人群中，臨床認(rèn)識(shí)到的妊娠中估計(jì)重大出生缺陷及流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)分別約為2-4％和15-20％。 疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)：妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)增加母體出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)及分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳會(huì)增加胎兒出現(xiàn)重大出生缺陷、死產(chǎn)及巨大兒相關(guān)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳期 本品是否會(huì)隨人類乳汁分泌、本品對(duì)哺乳期嬰兒的影響或?qū)θ橹傻挠绊懙男畔ⅰ６鞲窳袃艨呻S哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人類腎臟成熟是在子宮內(nèi)和生后前2年內(nèi)(可能發(fā)生哺乳期暴露)完成的，因此可能對(duì)人類腎臟發(fā)育造成風(fēng)險(xiǎn)。 由于接受本品的哺乳期嬰兒有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)告知患者，不建議在哺乳期使用本品。

兒童用藥

尚未建立本品在年齡小于18歲的兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 不建議根據(jù)年齡進(jìn)行本品劑量調(diào)整。在評(píng)估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例(32％)≥65歲，491例(6％)≥75歲。預(yù)期本品在腎損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.1％、2.3％和4.4％。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)分別增加至10.5％、15.7％和15.1％(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]，[不良反應(yīng)])。

藥物相互作用

表4臨床相關(guān)相互作用

藥物過(guò)量

如果發(fā)生本品用藥過(guò)量，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況，采用適當(dāng)?shù)闹С中源胧?。尚未?duì)恩格列凈是否能通過(guò)血液透析進(jìn)行研究。 藥效學(xué) 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 尿糖排泄 在2型糖尿病患者中，給予首劑恩格列凈后尿糖排泄立即增加，恩格列凈10mg每日一次給藥和恩格列凈25mg每日一次給藥在4周治療期結(jié)束時(shí)尿糖排泄分別大約為64g/天和78g/天。健康受試者單次口服恩格列凈的數(shù)據(jù)表明，給予恩格列凈10mg和25mg，尿糖排泄的升高平均約在3天回到基線水平。 尿量 在一項(xiàng)5天研究中，恩格列凈25mg每日一次治療，第1天24小時(shí)平均尿量較基線增加341mL，第5天時(shí)增加135mL。 心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、交叉研究中，30例健康受試者單次口服恩格列凈25mg、恩格列凈200mg(最大劑量的8倍)、莫西沙星和安慰劑。給予25mg或200mg恩格列凈均未觀察到QTc延長(zhǎng)。

藥代動(dòng)力學(xué)

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 吸收 恩格列凈在健康志愿者和2型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征未觀察到具有臨床意義的差異。口服給藥后1.5小時(shí)達(dá)到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對(duì)緩慢的終末相。穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為1870nmol·h/L和259nmol/L(10mg恩格列凈每日一次治療)和4740nmol·h/L和687nmol/L(25mg恩格列凈每日一次治療)。在治療劑量范圍內(nèi)，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給藥和穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，提示藥代動(dòng)力學(xué)隨時(shí)間推移呈線性。 與空腹?fàn)顟B(tài)相比，進(jìn)食高脂肪和高熱量餐后給予25mg恩格列凈導(dǎo)致暴露稍低，AUC降低大約16％，Cmax降低大約37％。認(rèn)為觀察到的食物對(duì)恩格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒(méi)有臨床意義，恩格列凈可以在進(jìn)食后或空腹時(shí)給予。 分布 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析估計(jì)表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為73.8L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細(xì)胞分區(qū)大約有36.8％，血漿蛋白結(jié)合為86.2％。 代謝 人類血漿中沒(méi)有檢測(cè)到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物(2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸)。各代謝物的全身暴露不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的10％。體外研究表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過(guò)尿苷5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A9進(jìn)行葡萄糖醛酸反應(yīng)。 消除 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，估計(jì)恩格列凈的表觀終末消除半衰期為12.4小時(shí)，表觀口服清除率為10.6L/小時(shí)。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到相對(duì)于血漿AUC，累積高達(dá)22％，這與恩格列凈的半衰期一致。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約95.6％的藥物相關(guān)放射性隨糞便(41.2％)或尿液(54.4％)消除。糞便中回收的絕大多數(shù)藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型。 特殊人群 腎損害 在輕度(eGFR：60mL/min/1.73m2至＜90mL/min/1.73m2)、中度(eGFR：30mL/min/1.73m2至＜60mL/min/1.73m2)和重度(eGFR：＜30mL/min/1.73m2)腎損害患者和腎衰竭受試者/終末期腎臟病(ESRD)患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別升高大約18％、20％、66％和48％。中度腎損害和腎衰竭/ESRD受試者與腎功能正常患者的恩格列凈血漿峰水平相似。輕度和重度腎損害受試者恩格列凈的血漿峰水平比腎功能正常受試者大約高20％。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，恩格列凈的表觀口服清除率降低，同時(shí)伴隨eGFR的降低，會(huì)導(dǎo)致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的藥物原型恩格列凈百分比和尿糖排泄隨eGFR降低而下降。 肝損害 根據(jù)Child-Pugh分級(jí)，輕度、中度和重度肝損害受試者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別增加大約23％、47％和75％，Cmax分別增加大約4％、23％和48％。 年齡、體重指數(shù)、性別和人種的影響 根據(jù)群體PK分析，年齡、體重指數(shù)(BMI)、性別和人種(亞洲人與主要白人)對(duì)恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床顯著影響。 兒童 目前尚未通過(guò)研究來(lái)分析恩格列凈在兒科患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 藥物相互作用 藥物相互作用的體外評(píng)估 恩格列凈不會(huì)抑制、滅活或誘導(dǎo)CYP450同工型。體外數(shù)據(jù)表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過(guò)尿苷5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7進(jìn)行葡萄糖醛酸反應(yīng)。恩格列凈不會(huì)抑制UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7。因此，預(yù)計(jì)恩格列凈不會(huì)對(duì)同時(shí)給予的主要CYP450同工型或UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7底物產(chǎn)生影響。目前尚未評(píng)價(jià)UGT誘導(dǎo)(如，通過(guò)利福平或任何其他UGT酶誘導(dǎo)物進(jìn)行誘導(dǎo))對(duì)恩格列凈暴露的影響。 恩格列凈是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)底物，但在治療劑量下不會(huì)抑制這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體。基于體外研究，認(rèn)為恩格列凈不太可能與P-gp底物藥物發(fā)生相互作用。恩格列凈是人攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3、OATP1B1和OATP1B3底物，但不是OAT1和OCT2底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列凈不會(huì)抑制這些人攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的任何一種，預(yù)計(jì)恩格列凈不會(huì)對(duì)同時(shí)給予的上述攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物產(chǎn)生效應(yīng)。 藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估 根據(jù)所述的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，當(dāng)本品與常用處方藥品聯(lián)合給藥時(shí)，不建議調(diào)整劑量。在健康志愿者中(無(wú)論是否與二甲雙胍、格列美脲等糖尿病藥物，及華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀聯(lián)合給藥)和在2型糖尿病患者中(無(wú)論是否與氫氯噻嗪和托塞米聯(lián)合給藥)，恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)相似(見(jiàn)圖1)。與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯(lián)合給藥后觀察到恩格列凈的整體暴露(AUC)增加，但沒(méi)有臨床意義。 在腎功能正常的受試者中，恩格列凈與丙磺舒聯(lián)合給藥導(dǎo)致隨尿液排泄的恩格列凈百分比降低30％，對(duì)24小時(shí)尿糖排泄沒(méi)有影響。該觀察結(jié)果對(duì)腎損害患者的意義尚不清楚。

藥理毒理

藥理作用 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT-2)是將腎小球?yàn)V液中的葡萄糖重吸收進(jìn)入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液排出。 毒理研究 遺傳毒性 恩格列凈Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍)下未見(jiàn)對(duì)雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。 在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，恩格列凈在300mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍)下未見(jiàn)致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍)下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見(jiàn)大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第6天至離乳(哺乳第20天)給予恩格列凈100mg/kg/日(按AUC計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的16倍)未見(jiàn)母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/日劑量下(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍)可導(dǎo)致大鼠子代體重減輕。 幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/日，在100mg/kg/日劑量下(按AUC計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的13倍)可見(jiàn)腎重量增加、腎小管和腎盂擴(kuò)張，停藥13周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。 恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。 致癌性 在小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在1000mg/kg/日劑量下(按暴露量計(jì)算，雌性和雄性小鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍)，雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見(jiàn)增加，但雄性小鼠可見(jiàn)腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關(guān)。 在大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在700mg/kg/日劑量下(按暴露量計(jì)算，雌性和雄性大鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍)，雌性大鼠腫瘤發(fā)生率未見(jiàn)明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。

貯藏

密閉，不超過(guò)25℃保存。

包裝

藥品包裝用鋁箔、聚氯乙烯固體藥用硬片，10片/板×1板/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH13392023

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20234216

藥品上市許可持有人

通化東寶藥業(yè)股份有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

通化東寶藥業(yè)股份有限公司