通用名稱

鹽酸文拉法辛緩釋片

警示語(yǔ)

自殺傾向和抗抑郁藥物對(duì)抑郁癥(MDD)和其它精神障礙的短期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了兒童、青少年和青年(＜24歲)患者自殺的想法和實(shí)施自殺行為(自殺傾向)的風(fēng)險(xiǎn)。任何人如果考慮將鹽酸文拉法辛緩釋片或其它抗抑郁藥物用于兒童、青少年或青年(＜24歲)，都必須在其風(fēng)險(xiǎn)和臨床需求之間進(jìn)行權(quán)衡。短期的臨床試驗(yàn)沒有顯示出，與安慰劑相比年齡大于24歲的成年人使用抗抑郁藥物會(huì)增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)；而在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)有所降低。抑郁和某些精神障礙本身與自殺風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，必須密切觀察所有年齡患者使用抗抑郁藥物治療開始后的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應(yīng)建議家屬和看護(hù)者必須密切觀察并與醫(yī)生進(jìn)行溝通。鹽酸文拉法辛緩釋片未被批準(zhǔn)用于兒童患者(見[注意事項(xiàng)]-警告，臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)，[注意事項(xiàng)]-患者用藥信息，和[兒童用藥])。

成份

本品主要成份：鹽酸文拉法辛化學(xué)名稱：(±)–1–[2–(二甲胺基)–1–(4–甲氧苯基)乙基]–環(huán)己醇鹽酸鹽。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療各種類型抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥）及廣泛性焦慮癥。

規(guī)格

75mg(以文拉法辛計(jì))

用法用量

鹽酸文拉法辛緩釋片應(yīng)該在早晨或晚間一個(gè)相對(duì)固定時(shí)間和食物同時(shí)服用，每日一次，用水送服。應(yīng)該整體服下避免掰開、壓碎、咀嚼或泡于水中。初始治療各種類型抑郁癥對(duì)于多數(shù)患者，推薦鹽酸文拉法辛緩釋片的起始劑量為每天75毫克，單次服藥。對(duì)某些新發(fā)病患者，在調(diào)整劑量增至每日75毫克前，可能更適于每日37.5毫克起始治療4至7天。雖然劑量和抗抑郁作用的關(guān)系未能充分探討，但一些患者對(duì)每天75毫克的劑量無效時(shí)可能在劑量提高到最大約每天225毫克有效，因?yàn)樵诖蟛糠只颊咧形睦ㄐ梁椭饕x產(chǎn)物到第4天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，如果必要可以在4天以上的間隔，以增量可達(dá)75毫克/日的幅度加量。在評(píng)估療效的研究中，允許在2周以上的間隔進(jìn)行藥物的加量，平均劑量約為每天140～180毫克。尚不知對(duì)較嚴(yán)重的抑郁癥患者是否應(yīng)使用高于每天225毫克劑量的鹽酸文拉法辛緩釋片，目前尚缺乏鹽酸文拉法辛緩釋片劑量高于每天225毫克的經(jīng)驗(yàn)(見[注意事項(xiàng)]-用于有伴發(fā)疾病的患者)。廣泛性焦慮癥（GAD）對(duì)于多數(shù)患者，推薦鹽酸文拉法辛緩釋片的起始劑量為每天75毫克，單次服藥。對(duì)某些新發(fā)病患者，在調(diào)整劑量增至每日75毫克前，可能更適于每日37.5毫克起始治療4至7天。雖然在固定劑量的研究中未能明確證實(shí)治療GAD的量效關(guān)系，但一些患者對(duì)每天75毫克的劑量無效時(shí)，可能在劑量提高到最大劑量約每天225毫克有效，如果必要可以在4天以上的間隔,以增量可達(dá)75毫克/日的幅度加量。(見[注意事項(xiàng)]-用于有伴發(fā)疾病的患者)。從鹽酸文拉法辛普通制劑換用緩釋制劑當(dāng)前應(yīng)用鹽酸文拉法辛普通制劑治療的抑郁癥患者可以換用每日治療量幾乎等同的緩釋片，如服用25毫克文拉法辛每日三次，可換用為75毫克緩釋片，每日一次。必要時(shí)需要根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整。特殊人群對(duì)孕期后3個(gè)月的孕婦的治療在第7孕月以后暴露于鹽酸文拉法辛緩釋片、其它5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的新生兒，其需要呼吸支持、胃管喂養(yǎng)和延長(zhǎng)住院等并發(fā)癥的發(fā)生率增加(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。在孕期的后3個(gè)月使用鹽酸文拉法辛緩釋片時(shí)醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，需要考慮減量。肝功能不全患者肝硬化和輕至中度肝功能不全的患者與健康者相比，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛(ODV)的清除半衰期延長(zhǎng)、清除率下降(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，對(duì)于輕度至中度肝功能不全的患者每日總劑量必須減少50％。對(duì)于有些患者，甚至有必要將劑量減少50％以上。因?yàn)楦斡不颊叩乃幬锴宄视休^大個(gè)體差異，個(gè)體化用藥較合適。腎功能不全患者腎功能不全患者(GFR=10-70mL/min)與健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延長(zhǎng)(見[藥代動(dòng)力學(xué)])，每日總劑量必須減少25％～50％。接受透析治療的患者,每日總劑量必須減少50％。因?yàn)槟I功能不全患者的藥物清除率有較大個(gè)體差異，對(duì)于某些患者應(yīng)當(dāng)個(gè)體化用藥。兒童尚無18歲以下患者適用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。老年患者老年患者無需因?yàn)槟挲g調(diào)整劑量。然而如同用于抑郁癥和GAD的其它藥物，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，劑量應(yīng)個(gè)體化,如果需要增加劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者情況。維持治療尚無來自于對(duì)照研究肯定的依據(jù)表明鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療抑郁癥和GAD時(shí)需要多長(zhǎng)時(shí)間。一般認(rèn)為在治療抑郁癥的急性癥狀有效后，需要藥物鞏固治療數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間。在1項(xiàng)研究中，鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療8周有效的患者，隨機(jī)分為安慰劑治療組、與先前治療劑量相同的鹽酸文拉法辛緩釋制劑(每天上午75、150或225毫克)治療組，維持治療26周證實(shí)了鹽酸文拉法辛緩釋制劑的長(zhǎng)期療效。根據(jù)這些有限的資料，還不知道鹽酸文拉法辛緩釋制劑維持治療的劑量是否應(yīng)等于初始治療的有效劑量。治療中應(yīng)定期重新評(píng)估維持治療的必要性和合適的劑量。鹽酸文拉法辛緩釋制劑在為期6個(gè)月的臨床研究中顯示對(duì)于GAD患者的治療有效。對(duì)于鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療有效的GAD患者繼續(xù)用藥的必要性應(yīng)該定期重新評(píng)估。停用鹽酸文拉法辛緩釋片和鹽酸文拉法辛緩釋制劑、其它SNRIs和SSRIs停藥相關(guān)的癥狀已有報(bào)道(見[注意事項(xiàng)])。當(dāng)患者停藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)這些癥狀，盡可能推薦逐漸減量而不是突然停藥。如果使用文拉法辛超過6周，建議逐漸減量的時(shí)間最少要多于兩周。如果在減藥或停藥過程中出現(xiàn)不能耐受的反應(yīng)，可以考慮恢復(fù)至先前的處方劑量，以后醫(yī)生可以再以更慢的速度減藥。在鹽酸文拉法辛緩釋制劑的臨床研究中常以每1周減少日劑量75毫克逐漸減藥，臨床上可依據(jù)劑量、療程和患者個(gè)體差異決定逐漸減量的時(shí)間。與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)換用至少停用MAOI14天以后才能開始使用鹽酸文拉法辛緩釋片，另外，至少停用鹽酸文拉法辛緩釋片7天以后才能開始MAOI的治療(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]-警告)。

不良反應(yīng)

按CIOMS不良反應(yīng)發(fā)生率的分類，對(duì)不良反應(yīng)列表如下：常見：≥1％少見：≥0.1％和＜1％罕見：≥0.01％和＜0.1％非常罕見：＜0.01％身體各系統(tǒng):不良反應(yīng)全身癥狀常見：虛弱/疲倦；少見：光過敏反應(yīng)；非常罕見：過敏；心血管系統(tǒng)常見：高血壓，血管擴(kuò)張(多為潮紅)；少見：低血壓，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過速；非常罕見：QT間期延長(zhǎng)，心室纖維性顫動(dòng)，室性心動(dòng)過速(包括torsadedepointes綜合征)；消化系統(tǒng)常見：食欲下降，便秘，惡心，嘔吐；少見：夜間磨牙，腹瀉；非常罕見：胰腺炎；血液和淋巴系統(tǒng)少見：瘀斑，粘膜出血；罕見：出血時(shí)間延長(zhǎng)，血小板減少癥；非常罕見：血惡液質(zhì)(包括粒細(xì)胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細(xì)胞減少癥和全血細(xì)胞減少)；代謝和營(yíng)養(yǎng)常見：血清膽固醇增高，體重減輕；少見：肝功能檢測(cè)異常，低鈉血癥，體重增加；罕見：肝炎，異?？估蚣に胤置?；非常罕見：催乳素增加；肌肉骨骼非常罕見：橫紋肌溶解；神經(jīng)系統(tǒng)常見：夢(mèng)境異常，性欲下降，眩暈，口干，肌肉痙攣，失眠，緊張不安，感覺異常，鎮(zhèn)靜，震顫；少見：情感淡漠，幻覺，肌陣攣，激越，協(xié)調(diào)和平衡障礙；罕見：靜坐不能，驚厥，躁狂發(fā)作，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，5-羥色胺綜合征；非常罕見：妄想；錐體外系反應(yīng)(包括肌張力障礙，運(yùn)動(dòng)障礙)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；呼吸系統(tǒng)常見：呵欠；非常罕見：肺嗜酸紅細(xì)胞增多；皮膚常見：出汗(包括夜汗)；少見：皮疹，脫發(fā)；非常罕見：多形性紅斑，StevensJohnson綜合征，瘙癢，蕁麻疹；未知發(fā)生率：中毒性表皮壞死松解癥特殊感覺常見：眼調(diào)節(jié)異常，瞳孔擴(kuò)大，視覺失調(diào)；少見：味覺改變，耳鳴；非常罕見：閉角型青光眼；泌尿生殖系統(tǒng)常見：射精異常/異常高潮(男性)，性感喪失，勃起功能障礙，排尿功能受損(多為排尿困難)；少見：異常高潮(女性)，月經(jīng)過多，尿潴留；文拉法辛被突然停用、劑量降低或逐漸減少時(shí)，有報(bào)道以下的癥狀：輕躁狂、焦慮、激越、緊張不安、精神混亂、失眠或其它睡眠干擾、疲勞、嗜睡、感覺異常、頭昏、驚厥、眩暈、頭痛、耳鳴、協(xié)調(diào)和平衡障礙、震顫、發(fā)汗、口干、厭食、腹瀉、惡心或嘔吐。在上市前的研究中，絕大多數(shù)的停藥反應(yīng)是輕度的并且無需治療即可恢復(fù)。兒童患者總體而言，文拉法辛在兒童/青少年(6-17歲)中的不良反應(yīng)與成人相似。例如：可出現(xiàn)食欲下降、體重減輕、血壓升高和膽固醇升高。在對(duì)兒童(尤其是抑郁癥患者)進(jìn)行的臨床研究中，有關(guān)敵意和自殺相關(guān)的不良事件(如自殺觀念和自傷)的報(bào)告增多。特別地，還可見以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、瘀斑、鼻出血和肌痛。

禁忌

禁用于對(duì)鹽酸文拉法辛或任何賦形劑過敏的患者。禁用于同時(shí)服用MAOIs的患者。

注意事項(xiàng)

警告：臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風(fēng)險(xiǎn)一直會(huì)持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時(shí)為止。已知抑郁和某些精神障礙與自殺風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并且這些精神障礙本身為自殺的最強(qiáng)的預(yù)兆。然而，長(zhǎng)期以來一直有這些擔(dān)憂：在某些患者的治療早期，抗抑郁藥物可能起著誘導(dǎo)抑郁癥狀惡化，以及產(chǎn)生自殺意念、行為的作用?？挂钟羲幬?SSRIs和其他)短期安慰劑對(duì)照研究匯總分析顯示，在患有抑郁癥(MDD)和其它精神障礙的兒童、青少年和青年(18-24歲)中，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了產(chǎn)生自殺想法和實(shí)施自殺行為(自殺意念、行為)的風(fēng)險(xiǎn)。但短期的臨床試驗(yàn)沒有顯示，在年齡大于24歲的成年人中，與安慰劑相比，使用抗抑郁藥物會(huì)增加自殺意念、行為的風(fēng)險(xiǎn)；在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺意念、行為的風(fēng)險(xiǎn)有所降低。在患有抑郁癥、強(qiáng)迫癥(OCD)或其它精神障礙的兒童和青少年中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(共計(jì)24項(xiàng)短期臨床試驗(yàn)，9種抗抑郁藥物，包括愈4400例患者)和在患有抑郁癥或其它精神障礙的成年患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(共計(jì)295項(xiàng)短期臨床試驗(yàn)(中位持續(xù)時(shí)間為2個(gè)月)，11種抗抑郁藥物，愈77000例患者)，各種藥物引起的自殺意念、行為的風(fēng)險(xiǎn)有很大的差異，但是大部分的藥物研究顯現(xiàn)出較年輕患者自殺意念、行為風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。在各個(gè)不同的適應(yīng)癥中，自殺意念、行為的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不同，在抑郁癥中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高。雖然在各個(gè)適應(yīng)癥中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有所不同(藥物和安慰劑相比)，但是，在不同適應(yīng)癥的年齡層中的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)穩(wěn)定。表1提供了風(fēng)險(xiǎn)差異(每1000名患者中藥物和安慰劑治療產(chǎn)生的自殺意念、行為風(fēng)險(xiǎn)差異的例數(shù))。表1在兒童臨床試驗(yàn)中沒有自殺事件發(fā)生。在成人臨床試驗(yàn)中有自殺事件的發(fā)生，但是發(fā)生的數(shù)量不足以對(duì)藥物在自殺中的影響做出結(jié)論。自殺意念、行為的風(fēng)險(xiǎn)在長(zhǎng)期用藥過程中(如幾個(gè)月后)是否會(huì)延續(xù)尚不可知。但是,在成年抑郁癥患者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照的維持治療臨床試驗(yàn)的證據(jù)充分顯示，使用抗抑郁藥物可以延緩抑郁癥的復(fù)發(fā)。無論治療哪種適應(yīng)癥，對(duì)接受抗抑郁藥物治療的所有患者，都應(yīng)當(dāng)適當(dāng)監(jiān)察和密切觀察其臨床癥狀惡化、自殺傾向以及行為變化異常情況。尤其在藥物最初治療的數(shù)月內(nèi)，及增加或減少劑量的時(shí)候。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其它精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時(shí)，可以出現(xiàn)下列癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)以及輕癥躁狂和躁狂。雖然尚未建立這些癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和/或自殺沖動(dòng)的產(chǎn)生之間的因果關(guān)系，但注意到了這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺傾向的先兆。當(dāng)患者的抑郁癥狀持續(xù)惡化，出現(xiàn)自殺傾向，或出現(xiàn)可能是抑郁癥狀惡化或自殺傾向的先兆癥狀時(shí)，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮包括可能中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整。如果這些癥狀是嚴(yán)重的、突發(fā)的、或與患者當(dāng)前癥狀不符合時(shí)更應(yīng)如此。如果決定中止治療，劑量應(yīng)當(dāng)盡快遞減，但需意識(shí)到突然停藥可能會(huì)引起某些癥狀(參見[注意事項(xiàng)]和[用法用量],停止鹽酸文拉法辛緩釋片治療中的風(fēng)險(xiǎn)描述)。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥或其它精神病性或非精神病性障礙的兒童患者時(shí)。應(yīng)當(dāng)提醒家屬以及看護(hù)者有必要監(jiān)察患者是否出現(xiàn)激動(dòng)、易怒、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺傾向的情況。一旦出現(xiàn),立即向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士匯報(bào)這些癥狀。家屬以及看護(hù)者應(yīng)當(dāng)每日對(duì)患者進(jìn)行以上監(jiān)察。使用鹽酸文拉法辛緩釋片時(shí)，處方應(yīng)當(dāng)從最小量開始，并配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險(xiǎn)。雙相情感障礙患者的篩查：抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。一般認(rèn)為(雖然未通過對(duì)照試驗(yàn)明確)，單用抗抑郁藥物治療這類發(fā)作可能增加具有雙相情感障礙危險(xiǎn)患者的混合型/躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。然而,在用抗抑郁藥物開始治療之前，應(yīng)當(dāng)對(duì)有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的危險(xiǎn)；該篩查應(yīng)當(dāng)包括自殺家族史，雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)詳細(xì)的精神病史。應(yīng)當(dāng)注意鹽酸文拉法辛緩釋片未經(jīng)批準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙的抑郁發(fā)作。與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)的潛在相互作用如果停用MAOIs不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOIs治療，可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)、有時(shí)甚至是嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于惡性綜合征的高熱、癲癇發(fā)作、以至死亡。已有關(guān)于藥理作用類似于鹽酸文拉法辛的其它抗抑郁藥合并MAOIs產(chǎn)生嚴(yán)重、甚至致死性的不良反應(yīng)報(bào)道。如MAOIs合并SSRIs類藥物，這些不良反應(yīng)還包括：高熱、強(qiáng)直、肌痙攣和生命體征不穩(wěn)定、精神狀態(tài)的改變(包括極度的激越，逐漸進(jìn)展為譫妄和昏迷)。有報(bào)道在三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)合并MAOIs治療的一些病例中出現(xiàn)惡性綜合征(嚴(yán)重高熱、癲癇發(fā)作)，有時(shí)可以致命。在停用TCAs后很快使用MAOIs治療的患者中也有類似報(bào)道。尚無合并使用文拉法辛和MAOIs的人體和動(dòng)物研究，因?yàn)槲睦ㄐ镣瑫r(shí)抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，因此鹽酸文拉法辛緩釋片不能與MAOIs同時(shí)服用，在至少停用MAOIs14天后，才能使用本品，或者至少停用本品7天后，才能使用MAOIs。5-羥色胺綜合征使用鹽酸文拉法辛緩釋片治療時(shí)，可能發(fā)生一種潛在生命威脅的5-羥色胺綜合征，尤其是在與以下藥物合并使用時(shí)：作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物(包括SSRIs、SNRIs和曲坦)和損害5-羥色胺代謝的藥物，如MAOIs。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態(tài)的改變(例如，激動(dòng)、幻覺、昏迷)、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如，心動(dòng)過速、血壓變化、過熱)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)失調(diào)(例如，反射亢進(jìn)、動(dòng)作失調(diào))和/或胃腸道癥狀(例如，惡心、嘔吐、腹瀉)(見[藥物相互作用])。禁止鹽酸文拉法辛緩釋片與MAIOs合用治療抑郁癥(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]-警告。與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)潛在的相互作用)。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某種SSRI、SNRI或5-羥色胺受體激動(dòng)劑(曲坦)，建議密切觀察患者情況，尤其在治療初期和增加劑量時(shí)(見[藥物相互作用])。不推薦合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體物質(zhì)(如：色氨酸補(bǔ)充劑)(見[藥物相互作用])。持續(xù)性高血壓文拉法辛的治療與部分患者持續(xù)的血壓升高有關(guān)(定義為臥位舒張壓(SDBP)≥90mmHg，并且連續(xù)3次血壓監(jiān)測(cè)高于基線血壓10mmHg,見表2)。在對(duì)符合持續(xù)性高血壓標(biāo)準(zhǔn)的服用鹽酸文拉法辛普通制劑患者的分析顯示，使用鹽酸文拉法辛普通制劑發(fā)生持續(xù)性高血壓的幾率與劑量增加有關(guān)(見表3)。為了充分評(píng)價(jià)在高劑量下的血壓持續(xù)性升高的發(fā)生率，進(jìn)行了接受平均劑量大于300mg/天鹽酸文拉法辛緩釋制劑的研究，但病例數(shù)較少。表2.鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)上市前根據(jù)不同的適應(yīng)癥劃分，發(fā)生臥位舒張壓(SDBP)持續(xù)升高的數(shù)目(％)上市前鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療抑郁癥患者的研究中，有0.7％(5/705)的患者由于血壓的升高而中止治療，其中大部分患者是中度的血壓升高（SDBP升高12到16mmHg)。在治療GAD的2項(xiàng)研究中，在8周或6個(gè)月的隨訪期內(nèi)分別有0.7％(10/1381)和1.3％(7/535)的患者由于血壓的升高而中止，其中大部分患者是中度的血壓升高(8周時(shí)SDBP升高12到25mmHg，6個(gè)月時(shí)升高8到28mmHg)。持續(xù)的SDBP升高會(huì)產(chǎn)生不利的后果，在上市后的研究中，有報(bào)道需要立刻治療的高血壓發(fā)生，在使用文拉法辛進(jìn)行治療前，必須對(duì)已有的高血壓進(jìn)行控制。推薦在使用鹽酸文拉法辛緩釋片治療的患者中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓。對(duì)于使用文拉法辛治療后出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高的患者，應(yīng)考慮減藥或停止治療。收縮壓和舒張壓升高在安慰劑對(duì)照的上市前研究中，平均血壓的變化見表4(仰臥位收縮壓和舒張壓的平均變化)。在不同的適應(yīng)癥間，在鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療的患者中證實(shí)仰臥位收縮和舒張壓與劑量的增加相關(guān)。表4.安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，不同適應(yīng)癥、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和劑量組的仰臥位收縮壓和舒張壓與基線相比的平均變化1仰臥位收縮壓2仰臥位舒張壓在抑郁癥和廣泛性焦慮癥的所有臨床試驗(yàn)間，接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療的患者仰臥位舒張壓升高≥15mmHg的占1.4％(舒張壓≥105mmHg)，而安慰劑為0.9％。同樣的接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療的患者仰臥位收縮壓升高≥20mmHg的占1％(收縮壓≥180mmHg)，而安慰劑為0.3％。瞳孔擴(kuò)大有患者出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大現(xiàn)象，可能與文拉法辛的治療有關(guān)。因此對(duì)有眼壓增高或者急性窄角型青光眼(閉角型青光眼)的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。一般注意事項(xiàng)：停用鹽酸文拉法辛緩釋片對(duì)于使用文拉法辛治療的患者停藥時(shí)應(yīng)系統(tǒng)評(píng)估其停藥癥狀，包括文拉法辛治療GAD的臨床研究的前瞻性分析和治療抑郁癥的回顧性調(diào)查的結(jié)果。當(dāng)患者突然停藥或高劑量藥物減少時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些新的癥狀,出現(xiàn)的頻率隨著藥物的劑量和治療時(shí)間的增加而增高。報(bào)道的癥狀包括：激越、食欲減退、焦慮、意識(shí)模糊、協(xié)調(diào)和平衡障礙、腹瀉、頭暈、口干、情緒煩躁、肌束震顫、乏力、頭痛、輕躁狂、失眠、惡心、緊張、惡夢(mèng)、感覺異常(電擊樣感覺)、嗜睡、發(fā)汗、震顫、眩暈和嘔吐。在鹽酸文拉法辛緩釋制劑、其它SNRIs和SSRIs上市后陸續(xù)有一些停藥后不良事件的自發(fā)報(bào)道，尤其在突然停藥時(shí)?？梢姡呵榫w煩躁、易怒、激越、頭昏、感覺異常(如電擊感)、焦慮、意識(shí)模糊、頭痛、懶散、情緒不穩(wěn)定、失眠、輕躁狂、耳鳴和癲癇發(fā)作等。以上表現(xiàn)一般為自限性，也有嚴(yán)重停藥反應(yīng)的報(bào)道。當(dāng)患者停用鹽酸文拉法辛緩釋片時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)這些可能出現(xiàn)的停藥癥狀。推薦任一劑型的文拉法辛均應(yīng)逐漸減量，避免突然停藥，并且對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)控。如果在減藥和停藥過程中出現(xiàn)難以耐受的癥狀時(shí)，可以考慮恢復(fù)至先前治療劑量，隨后醫(yī)生再以更慢的速度減藥(見[用法用量])。失眠和緊張?jiān)邴}酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)短期治療抑郁癥和GAD時(shí)，與安慰劑相比。常引起失眠和緊張。見表5。在使用鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療抑郁癥時(shí)，患者分別由于失眠和緊張導(dǎo)致停藥的發(fā)生率均為0.9％。在鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療GAD的研究中，在治療8周以上的患者中由于失眠和緊張導(dǎo)致停藥的發(fā)生率分別為3％和2％,在治療6個(gè)月以上的患者中分別為2％和0.7％。體重的變化成年患者：臨床研究顯示有7％接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑和2％接受安慰劑治療的抑郁癥患者體重下降超過5％。因?yàn)轶w重下降而停藥的患者比例為0.1％。在與安慰劑對(duì)照治療GAD的研究中,6個(gè)月后鹽酸文拉法辛緩釋制劑組和安慰劑組分別有3％和1％的患者體重下降超過7％。隨訪至8周時(shí)有0.3％服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑的GAD患者因?yàn)轶w重下降停藥。文拉法辛合并減肥藥(如芬特明)的療效和安全性尚未明確。建議不合并使用文拉法辛和減肥藥。文拉法辛也未批準(zhǔn)單獨(dú)或合并用于降低體重的治療。兒童患者：兒童患者接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療有體重下降的報(bào)道。對(duì)于4項(xiàng)鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)雙盲、安慰劑對(duì)照可變劑量治療抑郁癥為期8周的臨床研究的匯總分析顯示，鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療的患者體重平均下降0.45kg(n=333)，安慰劑組患者的體重下降為0.77kg(n=333)。在抑郁癥和GAD的患者的治療中，鹽酸文拉法辛緩釋制劑與安慰劑相比有更多患者體重下降至少達(dá)到3.5％(鹽酸文拉法辛緩釋制劑組的18％比安慰劑組的3.6％，P＜0.001)。因治療而引起的厭食癥狀對(duì)患者體重下降的影響可能更廣，難以評(píng)價(jià)(見[注意事項(xiàng)]-食欲的變化)。在一項(xiàng)開放的兒童和青少年接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)6個(gè)月治療抑郁癥的研究中，評(píng)價(jià)藥物長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，用鹽酸文拉法辛緩釋制劑的兒童和青少年體重的增加少于那些年齡和性別匹配的兒童和青少年的預(yù)期體重增加值。這種差異在兒童中(＜12歲)比在青少年中(＞12歲)更為明顯。身高的變化兒童患者：在8周的安慰劑對(duì)照治療GAD的研究中，鹽酸文拉法辛緩釋制劑（怡諾思膠囊)治療的患者(年齡6～17歲)的身高平均增加0.3cm(n=132)，安慰劑組平均增加1.0cm(n=132),p=0.041。這種身高增加的差異在低于12歲的患者中更為明顯。在為期8周安慰劑對(duì)照治療抑郁癥的研究中，鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療的患者的身高平均增加0.8cm(n=146),安慰劑組為0.7cm(n=147)。在1項(xiàng)6個(gè)月的抑郁癥開放研究中,接受治療的兒童和青少年身高增長(zhǎng)，但低于其基于年齡和性別相匹配的預(yù)期值，年齡＜12歲的兒童的這種實(shí)際身高與預(yù)期身高的差異更大。成年患者：通過對(duì)短程、雙盲和安慰劑對(duì)照治療抑郁癥的研究的匯總分析，鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)食欲減退，分別達(dá)到8％和4％。治療抑郁癥的過程中有1％的患者因?yàn)槭秤麥p退停用鹽酸文拉法辛緩釋制劑。通過對(duì)短程、雙盲和安慰劑對(duì)照治療GAD的研究的匯總分析，在鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)食欲減退，分別達(dá)到8％和2％，在8周的治療期內(nèi)，有0.9％的GAD患者因?yàn)槭秤麥p退停用鹽酸文拉法辛緩釋制劑。兒童患者：在鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)和安慰劑對(duì)照治療GAD和抑郁癥的兒童患者中，也出現(xiàn)食欲減退。有10％的年齡在6～17歲的患者服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑過程出現(xiàn)食欲減退，安慰劑組為3％。沒有患者因?yàn)槭秤麥p退和體重下降而停用鹽酸文拉法辛緩釋制劑。誘發(fā)躁狂/輕躁狂市前的臨床研究顯示：用于治療抑郁癥時(shí)，有0.3％的服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)的患者出現(xiàn)躁狂或輕躁狂發(fā)作，安慰劑組為0％；用于治療GAD時(shí)，服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑的患者無一出現(xiàn)躁狂或輕躁狂發(fā)作，安慰劑組躁狂或輕躁狂發(fā)生率為0.2％。在所有的鹽酸文拉法辛普通制劑(怡諾思片)治療抑郁癥的研究中，服用文拉法辛的患者中有0.5％發(fā)生躁狂和輕躁狂發(fā)作，而安慰劑組卻未發(fā)生。據(jù)報(bào)道已上市的抗抑郁藥物治療抑郁癥時(shí)也有少數(shù)的患者出現(xiàn)躁狂/輕躁狂發(fā)作。和所有的抗抑郁藥物一樣，鹽酸文拉法辛緩釋片慎用于有雙相情感障礙病史或家族史的患者。攻擊性行為較小比例的曾經(jīng)接受抗抑郁藥物治療(包括文拉法辛的治療，降低劑量和中斷治療)的患者可能發(fā)生攻擊性行為。與使用其它抗抑郁藥物類似，對(duì)于具有攻擊性傾向病史的患者使用文拉法辛需要謹(jǐn)慎。低鈉血癥通常在低血容量或者脫水患者中，使用SSRIs和SNRIs藥物包括文拉法辛?xí)r可能發(fā)生低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌異常綜合征。老年患者、服用利尿劑的患者和由于其他原因?qū)е碌牡脱萘空?，有較大的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)低鈉血癥。在大多數(shù)情況下，低鈉血癥是由于抗利尿素分泌異常綜合征(SIADH)引起的。有病例報(bào)道血清鈉低于110mmol/L。對(duì)于出現(xiàn)低鈉血癥癥狀的患者應(yīng)考慮停用鹽酸文拉法辛緩釋片，并且采取合適的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施。低鈉血癥的癥狀包括頭痛、思想集中困難、記憶損傷、意識(shí)模糊、虛弱、可能導(dǎo)致跌倒的搖擺不定。嚴(yán)重或急性的癥狀包括幻覺、暈厥、驚厥、昏迷、呼吸停止和死亡。驚厥如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會(huì)引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。癲癇在上市前的臨床研究中，所有的705例接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療的抑郁癥患者和1381例GAD患者中沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在所有的鹽酸文拉法辛普通制劑(怡諾思片)上市前研究中，在接受不同劑量文拉法辛治療的患者中有0.3％（8/3082)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。和其它抗抑郁藥物一樣，鹽酸文拉法辛緩釋片應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者，當(dāng)患者癲癇發(fā)作時(shí)應(yīng)停藥。異常出血SSRIs和SNRIs，包括鹽酸文拉法辛緩釋片，可能增加出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。與阿司匹林、非甾體類的抗炎藥、華法令和其它抗凝藥合并使用可能會(huì)增加該風(fēng)險(xiǎn)。病例報(bào)告和流行病學(xué)研究(病例對(duì)照和隊(duì)列設(shè)計(jì))已經(jīng)證明干擾5-羥色胺再攝取的藥物與胃腸道出血的相關(guān)性。與使用SSRIs和SNRIs藥物相關(guān)的出血事件包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點(diǎn)和有生命危險(xiǎn)的出血。當(dāng)鹽酸文拉法辛緩釋片與非甾體性抗炎藥、阿司匹林或其他任何影響凝血的藥合用時(shí)，患者應(yīng)注意異常出血風(fēng)險(xiǎn)。抑制5-羥色胺再攝取的藥物可導(dǎo)致血小板聚集的異常。服用文拉法辛的患者皮膚及粘膜出血的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。因此。和其它5-羥色胺再攝取抑制劑一樣。有出血傾向的患者，包括使用抗凝藥及血小板抑制劑的患者應(yīng)慎用文拉法辛。血清膽固醇的升高在為期3個(gè)月以上的安慰劑對(duì)照研究中，接受文拉法辛治療的患者中有5.3％出現(xiàn)有臨床意義的血清膽固醇的升高，安慰劑組為0％。在長(zhǎng)期治療的患者中應(yīng)監(jiān)測(cè)血清膽固醇水平。間質(zhì)性肺病和嗜酸細(xì)胞性肺炎與使用文拉法辛治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病和嗜酸細(xì)胞性肺炎鮮有報(bào)道。在有進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽或胸部不適癥狀的文拉法辛使用患者中，應(yīng)該考慮這些不良事件的可能性，應(yīng)該對(duì)這些患者立刻進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估，并且考慮停止使用文拉法辛治療。用于有伴發(fā)疾病的患者在上市前，文拉法辛用于伴發(fā)軀體疾病患者的經(jīng)驗(yàn)有限。鹽酸文拉法辛緩釋片用于伴有軀體疾病的患者可能會(huì)影響血液動(dòng)力學(xué)和代謝，處方時(shí)需加以注意。某些使用文拉法辛的患者據(jù)報(bào)道可發(fā)生劑量相關(guān)性的血壓升高。在上市后的臨床經(jīng)驗(yàn)中，有報(bào)道需要立即治療的血壓升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測(cè)血壓。在進(jìn)行文拉法辛治療前，應(yīng)該對(duì)先前存在的高血壓進(jìn)行控制。那些原有基礎(chǔ)疾病會(huì)因血壓升高而惡化的患者應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于近期心肌梗塞或不穩(wěn)定心臟疾病史的患者，尚缺乏應(yīng)用文拉法辛的經(jīng)驗(yàn)，故難以進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此這些患者應(yīng)慎用該藥。在上市前研究時(shí)有這些疾病的患者均已被剔除。在治療抑郁癥為期8～12周的雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中，有275例服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)的患者和220例服用安慰劑的患者，在1項(xiàng)8周雙盲、安慰劑對(duì)照治療GAD的研究中服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)的患者有610例和服用安慰劑患者有298例，通過分析上述患者的心電圖，發(fā)現(xiàn)采用鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療和安慰劑組的抑郁癥患者QT間期QTc)與基線相比有所延長(zhǎng)(服用鹽酸文拉法辛緩釋制劑者延長(zhǎng)4.7msec，安慰劑組患者縮短1.9msec)，采用鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療和安慰劑組GAD患者QT間期(QTc)與基線相比無明顯變化。在這些研究中，對(duì)于抑郁癥的治療，接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療的患者的心率相對(duì)于基線的變化明顯高于安慰劑組(鹽酸文拉法釋制劑組平均增加4次/分鐘，安慰劑組為1次/分鐘)。治療GAD的研究中，接受鹽酸文拉法辛緩釋制劑治療的患者的心率相對(duì)于基線的變化明顯高于安慰劑組(鹽酸文拉法辛緩釋制劑組平均增加3次/分鐘，安慰劑組無變化)。在1項(xiàng)可變劑量的研究中，當(dāng)鹽酸文拉法辛普通制劑(怡諾思片)的劑量達(dá)到200～375mg/天,平均劑量高于300mg/天時(shí)，服用鹽酸文拉法辛的患者的心率平均增加8.5次/分鐘，而安慰劑組平均增加1.7次/分鐘。因?yàn)辂}酸文拉法辛有加快心率的可能，應(yīng)注意可能由于心率增加會(huì)危及伴有潛在疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)、心力衰竭或近期的心肌梗塞)的患者的安全。因此，對(duì)于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者應(yīng)慎用該藥。在一項(xiàng)為期4-6周雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，對(duì)其中769例服用鹽酸文拉法辛普通制劑(怡諾思片)的患者的心電圖評(píng)估顯示，試驗(yàn)引起的傳導(dǎo)異常發(fā)生率與安慰劑相比沒有異常。在腎功能不全(GFR=10到70mL/min)和肝硬化的患者中，由于文拉法辛及其代謝產(chǎn)物的清除率減低，消除半衰期延長(zhǎng)，因此應(yīng)使用較小的劑量(見[用法用量])，鹽酸文拉法辛緩釋片和其它抗抑郁藥一樣，對(duì)這些患者應(yīng)慎用?；颊哂盟幮畔⑨t(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士應(yīng)當(dāng)告知患者、他們的家屬和他們的看護(hù)人有關(guān)使用鹽酸文拉法辛緩釋片治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并且告知他們正確的用藥方法。應(yīng)建議患者關(guān)注以下內(nèi)容，并要求他們?cè)诜名}酸文拉法辛緩釋片時(shí)出現(xiàn)這些情況時(shí)及時(shí)通知醫(yī)生。臨床癥狀的惡化及自殺風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者、他們的家屬和他們的看護(hù)者警惕下列癥狀的發(fā)生：焦慮、激動(dòng)、恐慌發(fā)作、失眠、易怒、敵意、進(jìn)攻性、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)、輕癥躁狂、躁狂、其它行為異常變化、抑郁癥狀惡化、自殺意念、尤其是在使用抗抑郁藥物治療的早期和增加或減少劑量時(shí)。由于這些變化可能是突發(fā)的，因此應(yīng)當(dāng)建議患者的家屬和看護(hù)人每天都查找這些癥狀是否出現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)向患者的醫(yī)生或醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士報(bào)告這些癥狀，尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重的、突發(fā)的或不同于患者主訴的癥狀。因?yàn)檫@些癥狀可能增加自殺意念和行為的發(fā)生率，有密切監(jiān)察和改變藥物治療的必要。對(duì)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的妨礙雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運(yùn)動(dòng)性、認(rèn)知或復(fù)雜行為的執(zhí)行能力，但是任何精神活性藥物可能損害判斷、思維和運(yùn)動(dòng)的執(zhí)行能力。因此，在明確文拉法辛不會(huì)對(duì)他們這些能力帶來負(fù)面影響前，患者在駕駛車輛和操縱危險(xiǎn)的機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。伴隨用藥因?yàn)樗幬镏g有潛在相互作用的可能，建議患者正在或準(zhǔn)備服用任何處方藥或非處方藥(包括草藥和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑)時(shí)通知醫(yī)生。患者應(yīng)該對(duì)鹽酸文拉法辛緩釋片合并下列藥物引起5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)保持謹(jǐn)慎。這些藥物包括曲坦、曲馬多、色氨酸補(bǔ)充劑和其他5-羥色胺能的藥物(見[藥物相互作用])?；颊邔?duì)于鹽酸文拉法辛緩釋片和非甾體性抗炎藥、阿司匹林、華法令或其他影響血小板凝集的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些藥物和影響5-羥色胺再攝取的精神治療藥物合用與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(見[注意事項(xiàng)]一般注意事項(xiàng)，異常出血)。酒精盡管文拉法辛不會(huì)增加酒精引起的精神和運(yùn)動(dòng)技能的損害，但建議患者服用文拉法辛?xí)r應(yīng)戒酒。過敏反應(yīng)建議當(dāng)患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹和與過敏有關(guān)的表現(xiàn)時(shí)通知他們的醫(yī)生。妊娠建議患者在治療期內(nèi)懷孕或準(zhǔn)備懷孕時(shí)通知她們的醫(yī)生。哺乳患者如果是母乳喂養(yǎng)嬰兒，應(yīng)通知她們的醫(yī)生。軀體和精神依賴體外研究顯示文拉法辛對(duì)阿片受體、苯二氮※受體、苯環(huán)己哌啶(PCP)受體和NMDA受體無親和力。文拉法辛對(duì)嚙齒類動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)無興奮作用。在對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究中，文拉法辛無明顯興奮性和鎮(zhèn)靜方面的濫用傾向。文拉法辛停藥反應(yīng)有所報(bào)道(見[用法用量])。目前尚無文拉法辛是否存在潛在濫用的系統(tǒng)性臨床研究，其它一些臨床研究中未見覓藥行為。然而對(duì)于一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性藥物而言，上市前臨床研究的經(jīng)驗(yàn)不能預(yù)示藥物上市后有無誤用和/或?yàn)E用的可能。故醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評(píng)估和密切隨訪有藥物濫用史的患者，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)他們對(duì)文拉法辛的誤用或?yàn)E用(如：耐受性增強(qiáng)、藥物的加量和覓藥行為)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠孕婦使用文拉法辛緩釋片的安全性尚未建立。如果在治療期間發(fā)生懷孕或計(jì)劃懷孕，應(yīng)告知醫(yī)師。僅當(dāng)使用文拉法辛的益處確大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，應(yīng)考慮到新生兒出現(xiàn)的停藥反應(yīng)。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生兒已有需要鼻飼、呼吸支持或延長(zhǎng)住院的并發(fā)癥的發(fā)生。這些并發(fā)癥會(huì)在新生兒出生后立即發(fā)生。致畸作用給大鼠和家兔投予鹽酸文拉法辛，劑量(以mg/m2換算)相當(dāng)于人類最大推薦劑量的2.5倍(大鼠)和4倍(家兔)，文拉法辛沒有致畸作用。然而如果在妊娠期開始使用文拉法辛直到仔鼠斷奶,當(dāng)藥物劑量相當(dāng)于人類最大推薦劑量的2.5倍時(shí)就會(huì)使大鼠仔鼠的體重下降，死胎的機(jī)會(huì)增多,同時(shí)在出生的最初5天仔鼠的死亡率也上升,死亡率上升的原因不明。當(dāng)文拉法辛的劑量相當(dāng)于人類最大推薦劑量的1/4時(shí)不會(huì)引起仔鼠死亡率的增加。在孕婦中目前尚無適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物的生殖研究的結(jié)果不一定預(yù)示人體的反應(yīng)。故除非必須，否則文拉法辛不應(yīng)用于孕婦。非致畸作用妊娠后3個(gè)月的胎兒暴露在鹽酸文拉法辛緩釋制劑、其它SNRIs(5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)或SSRIs治療的環(huán)境下，分娩后住院時(shí)間延長(zhǎng)、呼吸支持和胃管喂養(yǎng)的并發(fā)癥增多。報(bào)告的臨床表現(xiàn)還包括呼吸窘迫、紫紺、肌張力增高/降低、體溫不穩(wěn)定、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖、反射亢進(jìn)、震顫、興奮和哭泣不止等。這些表現(xiàn)與SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似，也可能是一種停藥綜合征。需要注意的是部分患者的臨床表現(xiàn)與5-HT綜合征相似(見[藥物相互作用]-中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物)。當(dāng)給孕期后3個(gè)月的孕婦使用鹽酸文拉法辛緩釋片時(shí)，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療的利弊(見[用法用量])。產(chǎn)程和分娩文拉法辛對(duì)于人類產(chǎn)程和分娩過程的作用不明。哺乳婦女報(bào)道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。因?yàn)辂}酸文拉法辛緩釋片對(duì)喂養(yǎng)的胎兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能,必須考慮母親用藥的必要性，并在停止哺乳和停藥之間作出選擇。

兒童用藥

鹽酸文拉法辛緩釋片用于兒童(18歲以下)的療效和安全性尚未證實(shí)(見[注意事項(xiàng)]-警告，臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn))。盡管有2項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中的766例抑郁癥兒童和2項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中的793例兒童GAD患者使用鹽酸文拉法辛緩釋制劑，但以上數(shù)據(jù)尚不足以支持該藥適用于兒童患者。在對(duì)兒童(尤其是抑郁癥患者)進(jìn)行的臨床研究中，有關(guān)敵意，尤其是重性抑郁病人，和自殺相關(guān)不良事件(如自殺觀念和自傷)的報(bào)告增多。任何人考慮給兒童和青少年使用鹽酸文拉法辛緩釋片時(shí)必須權(quán)衡臨床需求和潛在風(fēng)險(xiǎn)。盡管尚無研究直接評(píng)估鹽酸文拉法辛緩釋片對(duì)兒童和青少年生長(zhǎng)、發(fā)育和成熟的影響，但先前的研究提示鹽酸文拉法辛緩釋制劑可能對(duì)身高和體重帶來負(fù)面的影響(見[注意事項(xiàng)]-身高和體重的改變)。當(dāng)決定給兒童患者使用鹽酸文拉法辛緩釋片，尤其是長(zhǎng)期用藥時(shí)，建議定期監(jiān)測(cè)身高和體重。對(duì)兒童患者連續(xù)使用鹽酸文拉法辛緩釋片治療超過6個(gè)月的安全性尚缺乏系統(tǒng)性地評(píng)估。與成年患者相似，兒童和青少年患者(6-17歲)中觀察到食欲下降、體重減輕，血壓升高和膽固醇水平升高。如果兒童/青少年使用文拉法辛，建議定期測(cè)查體重和血壓。如果有持續(xù)血壓升高，應(yīng)該停用文拉法辛。兒童/青少年長(zhǎng)期應(yīng)用文拉法辛，應(yīng)測(cè)查血清膽固醇。故對(duì)成年患者的警示也適用于兒童患者。(見[注意事項(xiàng)]-持續(xù)性高血壓和[注意事項(xiàng)]-血清膽固醇升高)。6歲以下兒童的安全性尚未評(píng)估。

老年用藥

大約分別有4％(14/357)和6％(77/1381)的參加上市前鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)與安慰劑對(duì)照治療抑郁癥和GAD的患者的年齡高于65歲。參加鹽酸文拉法辛普通制劑(怡諾思片)治療抑郁癥上市前研究的2897例患者中，12％(357)的患者年齡高于65歲。未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者在療效、安全性方面有根本的差異，在其它報(bào)道中，臨床療效方面也沒有差異。老年患者使用SSRIs、SNRIs包括鹽酸文拉法辛緩釋制劑與臨床上的低鈉血癥的發(fā)生有關(guān)，并且發(fā)生該不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高(見[注意事項(xiàng)]-一般注意事項(xiàng)，低鈉血癥)。老年患者的文拉法辛和ODV的藥動(dòng)學(xué)無本質(zhì)的變化(見[藥代動(dòng)力學(xué)])。無需根據(jù)患者的年齡調(diào)整藥物的劑量，當(dāng)然在有其它常見于老年人的臨床狀況如腎功能或肝功能不全時(shí)。應(yīng)適當(dāng)減量(見[用法用量])。

藥物相互作用

通過復(fù)雜的作用機(jī)制，文拉法辛有可能和其它藥物產(chǎn)生潛在的相互作用。酒精15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/天后單次攝入酒精(0.5g/kg)，未對(duì)文拉法辛和ODV的藥動(dòng)學(xué)帶來影響。另外，在上述人群中規(guī)則服用文拉法辛未加劇酒精引起的精神運(yùn)動(dòng)和心理測(cè)定的改變。但是服用文拉法辛期間應(yīng)建議患者避免飲酒。西咪替丁在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁會(huì)抑制文拉法辛的首過代謝?？诜睦ㄐ恋那宄式档图s43％,藥物的AUC和Cmax增加約60％,但合并使用西咪替丁對(duì)ODV的代謝沒有影響，因?yàn)镺DV在血循環(huán)中的量遠(yuǎn)多于文拉法辛,因此文拉法辛和ODV相加的藥理作用僅有輕度增強(qiáng)，對(duì)于大多數(shù)成人不必調(diào)整藥物的劑量。但對(duì)于先前有高血壓、老年人和肝功能不全的患者來說,文拉法辛與西咪替丁的相互作用可能會(huì)更顯著,應(yīng)該慎用。地西泮18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛達(dá)到穩(wěn)態(tài)的條件下，單次服用10mg的地西泮對(duì)文拉法辛和ODV的藥動(dòng)學(xué)均無影響。文拉法辛對(duì)地西泮及其活性代謝產(chǎn)物的代謝也無任何影響，對(duì)地西泮引起的精神運(yùn)動(dòng)和心理測(cè)定的改變也無影響。氟哌啶醇與氟哌啶醇進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇的總口服清除率降低42％。AUC增加70％，最大血藥濃度增加88％，但是氟哌啶醇的消除半衰期沒有變化，目前仍不明這種變化的機(jī)制。酮康唑在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，給予酮康唑后再給予文拉法辛，受試者[CYP2D6的加快代謝反應(yīng)(EM)型或減慢代謝反應(yīng)(PM)型]的文拉法辛和ODV的血藥濃度都升高。對(duì)于加快代謝反應(yīng)(EM)的受試者，文拉法辛Cmax升高26％；而對(duì)于減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者,文拉法辛Cmax升高48％。對(duì)于加快代謝反應(yīng)(EM)和減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者，ODV的Cmax分別升高14％和29％。對(duì)于加快代謝反應(yīng)(EM)的受試者，文拉法辛AUC值升高21％；而對(duì)于減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者,文拉法辛AUC值升高70％。對(duì)于加快代謝反應(yīng)(EM)和減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者，ODV的AUC值分別升高23％和141％。美托洛爾一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中,同時(shí)給予健康志愿者文拉法辛(每8小時(shí)給予50mg連續(xù)5天)和美托洛爾[每24小時(shí)給予100mg連續(xù)5天)，顯示美托洛爾的血藥濃度升高約30-40％，而其活性代謝產(chǎn)物α-羥基美托洛爾的血藥濃度沒有受到影響。在該研究中,文拉法辛似乎減弱了美托洛爾在健康志愿者中的作用，而降低了血壓。對(duì)于高血壓患者的相關(guān)臨床意義尚不明確。美托洛爾不改變文拉法辛或其活性代謝產(chǎn)物ODV的藥代動(dòng)力學(xué)特性。當(dāng)合并使用美托洛爾和文拉法辛?xí)r應(yīng)謹(jǐn)慎。在某些患者中，文拉法辛治療與血壓升高呈劑量相關(guān)性。建議患者在服用鹽酸文拉法辛緩釋片時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓(見[注意事項(xiàng)]警告)。鋰鹽12名健康志愿者口服單劑量600mg的鋰鹽時(shí)，對(duì)服用文拉法辛150mg/天并達(dá)到穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)不產(chǎn)生影響，鋰鹽對(duì)ODV的代謝也無影響。文拉法辛對(duì)鋰鹽的代謝也無影響(另見中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物)。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物文拉法辛是一個(gè)蛋白結(jié)臺(tái)率較低的藥物，因此，鹽酸文拉法辛緩釋片不可能使其它蛋白結(jié)合率高的藥物的游離濃度升高。干擾凝血的藥物(例如非甾體性抗炎藥、阿司匹林和華法令)血小板5-羥色胺釋放在凝血過程中起了重要的作用。病例對(duì)照和組群設(shè)計(jì)的流行病學(xué)研究證明這些藥物與精神治療藥物聯(lián)合使用可以干擾5-羥色胺的再攝取，并且上胃腸道出血的發(fā)生顯示非甾體性抗炎藥或阿司匹林與精神藥物合并使用可能產(chǎn)生出血的風(fēng)險(xiǎn)。在SSRIs和SNRIs藥物與華法令合并使用時(shí)，有報(bào)道改變抗凝效應(yīng)，包括出血的增加。使用華法令的患者開始或中斷鹽酸文拉法辛緩釋片治療時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。其他可能影響文拉法辛的藥物文拉法辛的代謝通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由細(xì)胞色素P450CYP2D6酶代謝為活性的代謝產(chǎn)物--ODV。相對(duì)于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代謝過程中是次要通路。CYP2D6抑制劑：體外和在體的研究證實(shí)文拉法辛主要由CYP2D6酶代謝為有活性的代謝產(chǎn)物ODV，CYP2D6酶對(duì)多種抗抑郁藥的代謝活性決定于基因多態(tài)性。當(dāng)文拉法辛和CYP2D6抑制劑合用時(shí)，可能會(huì)降低文拉法辛代謝成為ODV，結(jié)果導(dǎo)致文拉法辛血藥濃度升高，ODV的濃度降低。這種作用與CYP2D6酶低活性的人群代謝特征相似(見[藥代動(dòng)力學(xué)]-代謝和排泄)。由于文拉法辛和ODV均具有藥理活性，因此當(dāng)文拉法辛和抑制CYP2D6的藥物合用時(shí)無需調(diào)整劑量。CYP3A4抑制劑：合并使用CYP3A4抑制劑和文拉法辛可能會(huì)升高文拉法辛和ODV水平(見[藥物相互作用]-酮康唑)。因此，當(dāng)合并使用CYP3A4抑制劑和文拉法辛?xí)r應(yīng)謹(jǐn)慎。CYP2D6和CYP3A4雙重抑制劑：文拉法辛主要的代謝酶是CYP2D6和CYP3A4，尚無文拉法辛與同時(shí)抑制CYP2D6和CYP3A4酶的藥物合用的研究。但可以預(yù)見如合用會(huì)使文拉法辛血藥濃度升高。因此，當(dāng)文拉法辛與這些CYP2D6和CYP3A4雙重抑制劑合并使用時(shí)需謹(jǐn)慎。經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物CYP2D6：體外研究顯示文拉法辛對(duì)CYP2D6的抑制作用較弱，這在文拉法辛和氟西汀對(duì)經(jīng)CYP2D6酶代謝的藥物美沙芬的代謝影響的對(duì)照研究中也得到證實(shí)。丙咪嗪：文拉法辛對(duì)丙瞇嗪和2-羥丙咪嗪的藥動(dòng)學(xué)沒有影響。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高約35％。2-羥地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙瞇嗪不影響文拉法辛和ODV的代謝。2-羥地昔帕明濃度升高的臨床意義尚不明。利培酮：口服文拉法辛150mg/天達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)輕度抑制由CYP2D6酶代謝的利培酮(單次口服1mg)代謝為活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，導(dǎo)致利培酮的AUC增加約32％。但是合用文拉法辛對(duì)總體活性部分(利培酮和9-羥利培酮)的藥物動(dòng)力學(xué)特征無明顯影響。CYP3A4：在體外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。這在人體的藥物相互作用研究中得到證實(shí)，文拉法辛不抑制阿普唑侖、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代謝。印地那韋：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150mg/天達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，文拉法辛使單次口服800mg的印地那韋的AUC下降28％，使Cmax減低36％。印地那韋不影響文拉法辛和ODV的代謝。臨床意義不明。CYP1A2：在體外文拉法辛不抑制CYP1A2。這在人體的藥物相互作用研究中得以證實(shí)，文拉法辛不抑制咖啡因(一種CYP1A2底物)的代謝。CYP2C9：在體外文拉法辛不抑制CYP2C9。在體內(nèi)，口服文拉法辛(75mg，q12h，連服1月)不影響單劑量500mg的甲苯磺丁脲或4-羥甲苯磺丁脲的代謝。CYP2C19：文拉法辛不影響主要由CYP2C19代謝的地西泮的代謝(見地西泮)。MAOIs如果停用MAOIs不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOIs治療，會(huì)發(fā)生不良的、有時(shí)甚至是嚴(yán)重的反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征特征的高熱、癲癇發(fā)作、以至死亡。(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]-警告)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物除了前文提到的有關(guān)藥物外，文拉法辛和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物合用的風(fēng)險(xiǎn)缺乏系統(tǒng)地評(píng)估。因此，當(dāng)文拉法辛和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物合并使用時(shí)應(yīng)慎重。根據(jù)文拉法辛的作用機(jī)制，該藥有引起5–HT綜合征的可能，應(yīng)注意文拉法辛和其它作用于5–HT系統(tǒng)的藥物(如阿米替林、SSRIs和鋰鹽)合用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。5-羥色胺綜合征類似其它5-羥色胺能藥物，使用文拉法辛治療時(shí)，可能發(fā)生5-羥色胺綜合征(一種有潛在生命威脅的情況)，尤其是在與以下藥物合并使用時(shí)：其它作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物(包括曲坦、SSRIs、其它SNRIs、鋰鹽、西布曲明、曲馬多或圣約翰草[金絲桃屬植物提取物])，損害5-羥色胺代謝的藥物如MAOIs，包括利奈唑胺[一種抗生素，是可逆性、非選擇性的MAOI見[禁忌])，或5-羥色胺前體(如：色氨酸補(bǔ)充劑)。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態(tài)的改變、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)失調(diào)和/或胃腸道癥狀(見[注意事項(xiàng)])。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某種SSRI、SNRI或5-羥色胺受體激動(dòng)劑(曲坦)，建議密切觀察患者情況，尤其在治療初期和增加劑量時(shí)。不推薦合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體物質(zhì)(如：色氨酸補(bǔ)充劑)(見[注意事項(xiàng)])。曲坦：合并使用SSRI和曲坦引起的5-羥色胺綜合征上市后報(bào)道罕見。如果臨床上需要同時(shí)使用鹽酸文拉法辛緩釋片和曲坦，建議仔細(xì)觀察患者，尤其在治療初期和增加劑量時(shí)(見[注意事項(xiàng)])。電抽搐治療目前尚無臨床資料提示鹽酸文拉法辛緩釋片合并電抽搐治療的益處。上市后自發(fā)的藥物相互作用報(bào)告見[不良反應(yīng)]。

藥物過量

人類經(jīng)驗(yàn)在上市前以鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療抑郁癥的研究中,有2例報(bào)告急性藥物過量(或單用本品或與其它藥物合用)。其中1例患者服用6g鹽酸文拉法辛緩釋制劑和2.5mg勞拉西泮，被收住入院，進(jìn)行對(duì)癥治療后康復(fù)，沒有進(jìn)一步的影響。另1例患者服用2.85g鹽酸文拉法辛緩釋制劑，四肢出現(xiàn)感覺異常，恢復(fù)后未留下后遺癥。在上市前以鹽酸文拉法辛緩釋制劑(怡諾思膠囊)治療GAD的研究中，有2例報(bào)告急性藥物過量(或單用本品或與其它藥物合用)。其中1例患者服用0.75g鹽酸文拉法辛緩釋制劑、200mg的帕羅西汀和50mg的唑吡坦，患者意識(shí)清醒?？梢越徽劇⑤p度嗜睡，被收住入院，使用活性碳治療后康復(fù)，沒有進(jìn)一步的影響。另1例患者服用1.2g鹽酸文拉法辛緩釋制劑，表現(xiàn)中度的頭暈、惡心、手腳麻木和時(shí)冷時(shí)熱5天，癥狀在1周后恢復(fù)，未見其它特殊情況。包括鹽酸文拉法辛普通制劑(怡諾思片)上市前的研究在內(nèi)，共有14例急性文拉法辛(單用或與其它藥物或酒精合用)過量的報(bào)道。大部分的病例服用文拉法辛的劑量不高于數(shù)倍的常用劑量，服藥量最大的3例患者約口服6.75g、2.75g和2.5g的文拉法辛,后2例患者的文拉法辛血藥峰濃度分別達(dá)到6.24和2.35μg/mL。未得到服用6.75g藥物患者的藥物濃度。所有的14例患者均康復(fù)無后遺癥。大部分患者無癥狀，余下的患者中，嗜睡是最多見的癥壯。觀察到服用2.75g文拉法辛的患者有2次全身的抽搐和QTc與基線相比延長(zhǎng)至500ms。在其他患者中有2例竇性心動(dòng)過速的報(bào)道。在文拉法辛上市后的使用中，文拉法辛藥物過量多與其它藥物/酒精合用。藥物過量最常報(bào)告的事件包括心動(dòng)過速、意識(shí)水平改變(從嗜睡到昏迷)、瞳孔擴(kuò)大、驚厥和嘔吐。報(bào)告的其它事件包括心電圖變化(例如，QT間期延長(zhǎng)、束支性傳導(dǎo)阻滯和QRS延長(zhǎng))、室性心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、低血壓、橫紋肌溶解、眩暈、肝壞死、5-羥色胺綜合征和死亡。公開發(fā)表的回顧性研究報(bào)告指出，與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥中觀察到的相比，文拉法辛過量可能與致死風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)，但其過量引起的致死風(fēng)險(xiǎn)較三環(huán)類抗抑郁藥低。流行病學(xué)研究顯示，與使用SSRI的患者相比，使用文拉法辛的患者存在較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)因素。文拉法辛過量導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加歸咎于文拉法辛過量所產(chǎn)生的毒性以及使用文拉法辛的患者群的某些特質(zhì)，但其程度尚不清楚。醫(yī)生在處方文拉法辛?xí)r應(yīng)給予最小包裝量(即盒數(shù))的藥物，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行有效管理，以減少文拉法辛過量的危險(xiǎn)。藥物過量的處理一般處理措施與其它抗抑郁藥過量相似，保證氣道通暢和適當(dāng)?shù)奈鹾蛽Q氣，監(jiān)測(cè)心率和生命體征，采用一般性的支持和對(duì)癥治療。不推薦采用催吐，對(duì)于出現(xiàn)癥狀或服藥不久的患者可進(jìn)行洗胃，洗胃時(shí)保持呼吸道通暢?？煽紤]使用活性碳(可限制藥物的吸收)。因?yàn)樗幬镉休^大的分布容積，強(qiáng)利尿、透析、血液灌注以及換血療法可能療效不大。目前尚無特殊的解毒藥。處理藥物過量時(shí)。應(yīng)考慮到同時(shí)服用多種藥物的可能。醫(yī)生應(yīng)聯(lián)系毒物控制中心獲取進(jìn)一步的信息。

貯藏

不超過25℃密封保存

包裝

30片/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH14542020

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203741

生產(chǎn)企業(yè)

合肥思普瑞藥業(yè)有限公司