通用名稱

脯氨酸恒格列凈片

商品名稱

瑞沁

成份

本品活性成份為脯氨酸恒格列凈?；瘜W(xué)名稱：1,6-脫水-1-C-{4-氯-3-[（3-氟-4-乙氧苯基）甲基]苯基}-5-C-（羥甲基）-β-L-艾杜吡喃糖L-脯氨酸一水復(fù)合物分子式：C22H24ClFO7?C5H9NO2?H20分子量：588.02

適應(yīng)癥

本品適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥：本品單藥可配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用：在單獨(dú)使用鹽酸二甲胍血糖控制不佳時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。用藥限制：本品不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。

規(guī)格

按C22H24ClFO7計(jì)

10mg

用法用量

推薦劑量推薦起始劑量為5mg，每日一次，建議晨服，不受進(jìn)食限制。對(duì)于需要加強(qiáng)血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，本品劑量可增加至10mg每日一次。對(duì)血容量不足的患者，建議開(kāi)始使用本品前先糾正這種情況（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。腎功能不全開(kāi)始使用本品前建議評(píng)估腎功能，之后應(yīng)定期評(píng)估。預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）高于或等于30mL/min/1.73m2的患者不需要調(diào)整劑量。尚未在eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者中開(kāi)展臨床研究，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者不推薦使用本品。肝功能不全開(kāi)始使用本品前建議評(píng)估肝功能，之后應(yīng)定期評(píng)估。輕度肝功能不全（Child-PughA級(jí)）的患者不需要調(diào)整劑量。中度與重度肝功能不全（Child-PughB級(jí)與C級(jí)）患者本品的暴露量增加，本品的推薦劑量應(yīng)降低至5mg，每日一次，并應(yīng)謹(jǐn)慎加量（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)由于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件各異，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，并且可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。本品共完成了21項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總共1486例受試者至少服用了一次本品。以下安全性數(shù)據(jù)來(lái)源于2項(xiàng)Ⅱ期和2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總分析。匯總4項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中本品5mg和10mg的數(shù)據(jù)（匯總）匯總的數(shù)據(jù)來(lái)源于4項(xiàng)為期12周或24周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，包括2項(xiàng)本品單藥治療和2項(xiàng)本品與二甲雙胍聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了792例2型糖尿病受試者接受本品5mg或10mg平均約21周的暴露情況。受試者接受本品5mg（N=399）、本品10mg（N=393）或安慰劑（N=400），每日一次。該人群的平均年齡為54歲，16％的患者超過(guò)65歲，62％為男性，97％為漢族?；€時(shí)糖尿病的平均病程為4.4年，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均為8.6％?；€腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為125mL/min/1.73m2）。表1列出了與本品有關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，包括基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，但受試者接受本品5mg或10mg治療后，發(fā)生率≥2％且高于安慰劑的不良反應(yīng)。匯總的分析人群中，本品比安慰劑更常見(jiàn)的其他重要不良反應(yīng)包括：·血容量不足本品可引起滲透性利尿，可能導(dǎo)致血容量下降和血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)。安慰劑組和本品5mg、本品10mg組分別有0％、0.5％（2例）、0.5％（2例）的受試者報(bào)告血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)（包括低血壓、血壓降低）。在有血容量下降風(fēng)險(xiǎn)的患者中，本品可能增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）?！づ拍蛟黾优c安慰劑比較，接受本品治療的受試者更常發(fā)生排尿增加的不良反應(yīng)。接受安慰劑、本品5mg和本品10mg治療的受試者分別有0.3％（1例）、0.8％（3例）和0.5％（2例）報(bào)告排尿增加（均為尿頻）?！つI功能損害安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組腎功能損害相關(guān)不良反應(yīng)（包括eGFR降低、血肌酐升高）的發(fā)生率分別為0.3％（1例）、1.3％（5例）、0.3％（1例）（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。使用本品早期會(huì)出現(xiàn)血肌酐一過(guò)性升高和eGFR一過(guò)性下降，在接受治療第4周時(shí)出現(xiàn)，第24周時(shí)已經(jīng)恢復(fù)到接近基線值·低血糖安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組低血糖的不良事件發(fā)生率分別為1.5％（6例）、1.8％（7例）、2.5％（10例），均為輕度，未報(bào)告中重度低血糖不良事件。·生殖器感染安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組生殖器感染相關(guān)不良反應(yīng)（包括龜頭包皮炎、陰道感染、萎縮性外陰陰道炎、外陰炎）的發(fā)生率分別為0.3％（1例）、0.8％（3例）、0.8％（3例）（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）?！こ舴磻?yīng)本品10mg組超敏反應(yīng)（均為皮膚過(guò)敏）的發(fā)生率為0.5％（2例），安慰劑組和本品5mg組未報(bào)告。未報(bào)告嚴(yán)重超敏反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)·紅細(xì)胞壓積升高治療第24周，安慰劑組的紅細(xì)胞壓積較基線平均降低0.4％，本品5mg組和10mg組較基線分別升高1.5％?！ぱt蛋白升高治療第24周，安慰劑組、本品5mg組和本品10mg組的血紅蛋白較基線變化的平均百分比分別為-1.0％、2.7％和2.6％?！ぱ辶咨咧委煹?4周，安慰劑組、本品5mg組和本品10mg組的血清磷較基線變化的平均百分比分別為2.3％、6.0％和6.1％。同時(shí)，本品的2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在24周核心期治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行了28周的延伸期治療，這兩項(xiàng)研究共有631例2型糖尿病受試者接受本品5mg或10mg的暴露情況。本品5mg組和本品10mg組常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率與表1結(jié)果相似，其中糖尿病酮癥的發(fā)生率分別為3.5％和11.5％，尿路感染的發(fā)生率分別為4.7％和3.2％。

禁忌

1、對(duì)本品活性成份或任何輔料過(guò)敏者禁用。2、重度腎損害、終末期腎病或需要透析的患者禁用（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。

注意事項(xiàng)

血容量不足使用本品后可能發(fā)生與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)（參見(jiàn)不良反應(yīng)），如癥狀性低血壓等，尤其是老年人、腎功能不全、收縮壓較低和接受利尿劑的患者。開(kāi)始使用本品前，應(yīng)評(píng)估血容量情況，如有血容量不足，應(yīng)糾正血容量狀態(tài)。開(kāi)始本品治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)血容量不足的體征和癥狀（如低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、脫水），如遇預(yù)期可發(fā)生血容量不足的臨床情況，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)并及時(shí)糾正。酮癥酸中毒酮癥酸中毒是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病，其體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品臨床試驗(yàn)中未報(bào)告酮癥酸中毒的不良反應(yīng)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑同類藥物上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，使用該類藥物治療的糖尿病患者中，已有酮癥酸中毒報(bào)告，并報(bào)告了酮癥酸中毒致死事件，因此在使用本品過(guò)程中，應(yīng)特別關(guān)注酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素分泌不足（如胰腺炎或胰腺手術(shù)史等）、胰島素劑量降低、熱量限制（如急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少等）和酗酒。接受本品治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡撬降陀?3.9mmol/L，本品相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在。在接受本品治療的患者中，若發(fā)生已知易導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床情況（如因急性疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒情況，并暫時(shí)停用本品。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)及時(shí)開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物的補(bǔ)充。急性腎損傷及腎功能損害本品臨床試驗(yàn)中未報(bào)告急性腎損傷的不良反應(yīng)。SGLT2抑制劑同類藥物上市后報(bào)告顯示，有患者發(fā)生急性腎損傷，有些患者需要住院及透析。在開(kāi)始使用本品之前，應(yīng)考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括但不限于低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]、非甾體抗炎藥[NSAID]）。若發(fā)生進(jìn)食減少（如急性疾病或禁食）或體液丟失（如胃腸道疾病或高溫暴曬）等情況，應(yīng)考慮暫時(shí)停用本品，并監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用本品，并采取相應(yīng)治療。本品使用的早期階段可能會(huì)使血肌酐升高、eGFR下降（參見(jiàn)不良反應(yīng)），在低血容量患者中可能更容易出現(xiàn)。開(kāi)始使用本品前應(yīng)評(píng)估腎功能狀態(tài)，之后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)（如每6個(gè)月）。eGFR持續(xù)小于30mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用本品（參見(jiàn)用法用量）。尿路感染SGLT2抑制劑可能增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。本品臨床試驗(yàn)中，尿路感染的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相比未見(jiàn)明顯增加（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。SGLCT2抑制劑同類藥物上市后監(jiān)測(cè)中，已有報(bào)告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。如有指征，應(yīng)評(píng)價(jià)患者尿路感染的體征和癥狀，及時(shí)給予治療。下肢截肢在使用其它SGLT2抑制劑進(jìn)行的臨床研究中已經(jīng)觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)上升（主要為腳趾及足中部）。目前尚不清楚這是否構(gòu)成SGLCT2抑制劑這一類藥物的類效應(yīng)。本品臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)下肢截肢相關(guān)不良事件，開(kāi)始本品治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發(fā)截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經(jīng)病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理。監(jiān)測(cè)正在接受本品治療的患者是否出現(xiàn)下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，則立即停用本品。會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）上市后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，在使用其他SGLT2抑制劑的糖尿病患者中出現(xiàn)了會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報(bào)道。福尼爾壞疽是一種罕見(jiàn)但是嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術(shù)。男女患者均有報(bào)道。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。本品臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）相關(guān)不良反應(yīng)。當(dāng)接受本品治療患者的生殖器或者會(huì)陰區(qū)出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發(fā)燒或不適時(shí)，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應(yīng)立刻開(kāi)始使用廣譜抗生素，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)，停止服用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并采用適當(dāng)?shù)难强刂铺娲煼?。生殖器感染本品可增加生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。有生殖器感染史的患者更可能出現(xiàn)生殖器感染復(fù)發(fā)。根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療。尿糖試驗(yàn)陽(yáng)性SGLT2抑制劑可以增加尿糖排泄，并將導(dǎo)致尿糖試驗(yàn)陽(yáng)性。不建議接受本品治療的患者通過(guò)尿糖試驗(yàn)監(jiān)測(cè)血糖控制情況。建議使用其他方法監(jiān)測(cè)血糖。心血管影響尚未開(kāi)展長(zhǎng)期服用本品對(duì)心血管安全性影響的臨床研究和評(píng)估。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期本品尚未在妊娠婦女中進(jìn)行充分的和對(duì)照良好的臨床研究。不建議在妊娠期使用本品。哺乳尚無(wú)本品及其代謝物是否會(huì)經(jīng)人乳汁分泌的數(shù)據(jù)。不建議在哺乳期使用本品。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。

老年用藥

不建議按年齡調(diào)整本品給藥劑量。本品2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，年齡超過(guò)65歲的受試者占15％，未觀察到老年受試者與年輕受試者在安全性和有效性方面的總體差別。但是，不能排除某些老年患者對(duì)本品具有更強(qiáng)的敏感性。

藥物相互作用

利福平利福平可誘導(dǎo)多種參與恒格列凈代謝清除的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體，與利福平聯(lián)用，可能會(huì)降低恒格列凈療效，參見(jiàn)本節(jié)“藥物-藥物相互作用研究”。如果與利福平聯(lián)合使用，可考慮增加劑量至10mg每日一次。利尿劑本品與利尿劑聯(lián)合給藥可導(dǎo)致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。胰島素或胰島素促泌劑SGLT2抑制劑與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合給藥可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。藥物-藥物相互作用研究體外藥物相互作用體外研究顯示，治療劑量下，恒格列凈對(duì)肝臟CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4以及腸道CYP3A4不具有抑制作用；對(duì)CYP3A4不具有時(shí)間依賴性抑制作用；對(duì)肝臟CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶不具有誘導(dǎo)作用；對(duì)P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2轉(zhuǎn)運(yùn)體不具有抑制作用。恒格列凈是BCRP和P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，不是OAT、OCT、OATP轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。體內(nèi)藥物相互作用本品與利福平合用時(shí)，血漿中恒格列凈的藥-時(shí)曲線下面積AUC0-t和AUC0-∞分別降低33％和37％。與二甲雙胍、瑞格列汀、纈沙坦、格列美脲、地高辛、華法林、辛伐他汀、氫氯噻嗪、厄貝沙坦合用時(shí)，本品的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未受到明顯影響，合用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未產(chǎn)生具有臨床意義的改變；因此本品與以上藥物合用時(shí)不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物過(guò)量

在臨床試驗(yàn)中無(wú)本品藥物過(guò)量的報(bào)告。如果出現(xiàn)藥物過(guò)量情況，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員?？刹扇〕Ｒ?guī)支持治療措施（如去除胃腸道內(nèi)未吸收的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，以及根據(jù)患者臨床情況給與支持性治療）。目前尚未研究通過(guò)血液透析去除本品。

臨床試驗(yàn)

本品開(kāi)展了單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性和安全性臨床試驗(yàn)。與安慰劑相比，使用本品治療的2型糖尿病受試者的HbA1c出現(xiàn)了具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。單藥治療本品單藥治療2型糖尿病受試者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括24周核心期及28周延伸期。該試驗(yàn)共隨機(jī)入組單純飲食運(yùn)動(dòng)血糖控制不佳的受試者468例，在24周核心期分別接受本品5mg、10mg或安慰劑每日一次口服治療，完成核心期后進(jìn)入延伸期，原本品5mg、10mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者隨機(jī)分組接受本品5mg或10mg治療。第24周核心期結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，本品5mg組和本品10mg組的HbA1c相對(duì)于基線降低0.82％和0.84％（P值均<0.0001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），空腹血漿葡萄糖、餐后2h血糖降低的點(diǎn)值較對(duì)照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對(duì)照高、收縮壓和空腹體重改善的點(diǎn)值較對(duì)照高。在延伸期，本品5mg組和本品10mg組降低HbA1c的療效延續(xù)至第52周；核心期使用安慰劑的受試者改用本品（5mg或10mg）治療28周后，HbA1c明顯下降與二甲雙胍聯(lián)合治療本品與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病受試者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括24周核心期及28周延伸期。該試驗(yàn)共隨機(jī)入組二甲雙胍（劑量穩(wěn)定在≥1500mg/日超過(guò)8周）單藥治療控制不佳的受試者495例，在24周核心期分別接受本品5mg、10mg或安慰劑每日一次聯(lián)合二甲雙胍口服治療，完成核心期后進(jìn)入延伸期，原本品5mg、10mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者隨機(jī)分組接受本品5mg或10mg治療。第24周核心期結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，本品5mg組和本品10mg組的HbA1c相對(duì)于基線下降0.72％和0.77％（P值均<0.0001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），空腹血漿葡萄糖、餐后2h血糖降低的點(diǎn)值較對(duì)照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對(duì)照高、收縮壓和空腹體重改善的點(diǎn)值較對(duì)照高在延伸期，本品5mg組和本品10mg組降低HbA1c的療效延續(xù)至第52周；核心期使用安慰劑的受試者改用本品（5mg或10mg）治療28周后，HbA1c明顯下降

貯藏

密封，不超過(guò)25℃保存。

包裝

采用聚氯乙烯固體藥用硬片加藥用鋁箱，外加紙盒包裝。每板10片，每盒1板。

有效期

18個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH16602021

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20210053

生產(chǎn)企業(yè)

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司