藥品名稱

通用名稱:地諾孕素片
英文名稱:DienogestTablets

成份

本品主要成份為地諾孕素?；瘜W(xué)名稱：17-羥基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4,9-二烯-21-腈化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C20H25NO2分子量：311.42

性狀

本品為白色或類白色片

適應(yīng)癥

治療子宮內(nèi)膜異位癥。

規(guī)格

2mg

用法用量

口服，每日一片，不間斷，最好每天同一時間服用，需要時用水服藥。本品在餐后或空腹時均可服用。藥片必須連續(xù)服用，無論是否出現(xiàn)陰道出血。如服用完一盒，即開始服用下一盒，不要間斷?？捎谠陆?jīng)周期的任意一天開始使用本品治療。在開始治療前需停用任何激素避孕方法。如需避孕，應(yīng)使用非激素避孕法（如屏障避孕法）。漏服藥片的管理在漏服、嘔吐和/或腹瀉（如果在服藥后3~4小時內(nèi)發(fā)生）時，地諾孕素片療效減弱。在漏服1片或多片的情況下，一旦想起，患者應(yīng)盡快服用1片，然后應(yīng)該在第二天按既往服藥時間繼續(xù)服用。因嘔吐或腹瀉導(dǎo)致藥片未能吸收，也應(yīng)補(bǔ)服一片。

禁忌

在以下所列情況下，不應(yīng)使用地諾孕素片，這些內(nèi)容部分來自其他孕激素制劑的信息資料。如果在使用地諾孕素片的過程中，出現(xiàn)任何下述情況，則須馬上停藥。●活動性靜脈血栓栓塞疾病●當(dāng)前或既往動脈及心血管疾病（如心肌梗死、腦血管意外、缺血性心臟?。癯霈F(xiàn)血管病變的糖尿病●當(dāng)前或既往有肝功能值未恢復(fù)正常的重度肝病●當(dāng)前或既往肝腫瘤（良性或惡性）●已知或疑似性激素依賴性惡性腫瘤●原因不明的陰道出血●對活性物質(zhì)或輔料過敏者●對于當(dāng)前或既往患有重度肝臟疾病的患者，禁用地諾孕素片。●對于腎功能損害的患者，無數(shù)據(jù)提示需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

注意事項(xiàng)

因?yàn)榈刂Z孕素片是一種單一孕激素制劑,所以可以推測,針對其他單一孕激素制劑的警告及使用注意事項(xiàng),對于地諾孕素片同樣適用，但并非所有的警告及注意事項(xiàng)都以地諾孕素片相應(yīng)臨床研究結(jié)果為依據(jù)。如果存在以下疾病/風(fēng)險因素或其惡化，應(yīng)評估患者的風(fēng)險獲益，才可開始或繼續(xù)使用地諾孕素片。嚴(yán)重子宮出血例如，在患子宮腺肌病或子宮平滑肌瘤的婦女中，子宮出血可能在使用地諾孕素片時加重。如果出血量大或連續(xù)不斷，可能導(dǎo)致貧血（有些病例發(fā)生重度貧血）。在發(fā)生貧血時，應(yīng)考慮停用地諾孕素片。出血模式的改變大部分地諾孕素片治療患者出現(xiàn)了月經(jīng)出血模式的改變（參見[不良反應(yīng)]）。循環(huán)系統(tǒng)疾病根據(jù)流行病學(xué)研究，很少有證據(jù)證明單一孕激素制劑和心肌梗死或腦血栓栓塞風(fēng)險升高之間存在關(guān)聯(lián)。然而，心血管及腦血管事件的風(fēng)險與年齡增長、高血壓及吸煙有明顯關(guān)聯(lián)。高血壓婦女中，單一孕激素藥物可略微增加中風(fēng)的風(fēng)險。部分研究表明，單一孕激素藥物的使用合并靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓形成、肺栓塞）的風(fēng)險略微升高，但其升高不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險因素包括：有個人史或家族史（兄弟姐妹或父母相對年輕時發(fā)生靜脈血栓栓塞）、年齡、肥胖、長期制動、重大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷。在長期制動情況下，最好停止使用地諾孕素片（如要進(jìn)行擇期手術(shù)，至少提前4周停藥），而且完全重新活動2周后才可恢復(fù)使用。必須考慮到產(chǎn)褥期血栓栓塞風(fēng)險升高。如已有或疑似動脈或靜脈血栓形成癥狀，應(yīng)立即停止治療。腫瘤54項(xiàng)流行病學(xué)研究的薈萃分析報(bào)告指出，目前正在使用口服避孕藥（OCs）（主要是雌-孕激素復(fù)方制劑）的婦女患乳腺癌的相對風(fēng)險略有升高（RR=1.24）。這一升高的風(fēng)險在停用復(fù)方口服避孕藥（COC）后的10年間逐漸消失。因?yàn)槿橄侔┰?0歲以下婦女中較罕見，所以，相對于乳腺癌的總體風(fēng)險，目前正在使用及近期使用過COC的婦女患乳腺癌的人數(shù)增加幅度實(shí)際上并不大。單一孕激素藥物使用者診斷乳腺癌的風(fēng)險度，可能與COC使用相關(guān)乳腺癌風(fēng)險相似。但是，單一孕激素藥物的證據(jù)，是以小樣本人群為依據(jù)，因此，不如COCs的證據(jù)確鑿。這些研究并未提供因果關(guān)系判斷的證據(jù)。所觀察到的風(fēng)險增加，其原因可能在于：OC使用者乳腺癌診斷的更早、OC或COC的生物學(xué)效應(yīng)。臨床上，OC使用者中診斷出乳腺癌的分期較未曾使用OC的患者中診斷出的癌癥有更為早期的趨勢。激素類藥物（如地諾孕素片所含物質(zhì)）使用者中報(bào)告過罕見的肝臟良性腫瘤病例，肝臟惡性腫瘤病例則更罕見。在個別案例中，這些腫瘤會引發(fā)危及生命的腹內(nèi)出血。服用地諾孕素片的婦女出現(xiàn)重度上腹痛、肝臟腫大或腹內(nèi)出血體征時，在辨證診斷中需考慮是否存在肝腫瘤。骨質(zhì)疏松癥骨密度（BMD）的變化在一項(xiàng)非對照的臨床試驗(yàn)中，111名青少年女性患者（12-18歲）服用地諾孕素片，在12個月的治療期中，腰椎骨礦物質(zhì)密度（BMD）降低。從基線至治療結(jié)束,腰椎（L2-L4）骨密度平均降低1.2％，變化范圍介于-6％至+5％之間（95％置信區(qū)間：-1.70％~-0.78％,n=103.）在治療結(jié)束后的第6個月對治療結(jié)束時骨密度降低的患者亞組進(jìn)行重新測定，顯示有恢復(fù)的趨勢（該亞組在治療結(jié)束時與基線相比平均降低2.3％，在治療結(jié)束后6個月與基線相比降低0.6％，范圍介于-9％至XxX6％之間（95％置信區(qū)間：-1.20％~0.06％,n=60)。骨密度降低是在青少年和成年期早期這個骨增長的關(guān)鍵期需要考慮的問題。尚不清楚該人群的骨密度降低是否會降低骨量峰值以及增加未來骨折的風(fēng)險。由于服用地諾孕素后內(nèi)源性雌激素水平會降低，因此對每個有骨折風(fēng)險的患者，在開具處方前醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡獲益和潛在的風(fēng)險。對于所有年齡婦女的骨健康而言，無論通過食物還是補(bǔ)充劑適當(dāng)?shù)財(cái)z入鈣及維生素D都非常重要。未觀察到地諾孕素對成年女性骨密度的影響。其他情況對有抑郁癥病史的患者，應(yīng)仔細(xì)觀察，如果抑郁癥復(fù)發(fā)到嚴(yán)重程度，則應(yīng)停藥。地諾孕素片一般不影響血壓正常婦女的血壓。但是，地諾孕素片使用過程中，發(fā)生持續(xù)的有臨床意義的高血壓時，應(yīng)停用地諾孕素片，并對高血壓進(jìn)行治療。既往發(fā)生在妊娠期間或既往使用性激素類藥物期間的膽汁淤積性黃疸和/或瘙癢，在服用地諾孕素片時復(fù)發(fā)，需停用地諾孕素片。地諾孕素片可能對外周胰島素抵抗及葡萄糖耐量有輕微影響。對于糖尿病婦女，尤其是有妊娠糖尿病病史的婦女，在使用地諾孕素片過程中，應(yīng)仔細(xì)觀察。有時可能會出現(xiàn)黃褐斑，尤其是有妊娠期黃褐斑史的婦女。有出現(xiàn)黃褐斑傾向的婦女在使用地諾孕素片的同時應(yīng)避免暴露在陽光下或紫外線輻射。使用單孕激素制劑避孕的使用者較復(fù)方口服避孕藥的使用者更可能發(fā)生異位妊娠。因此，在有異位妊娠病史或輸卵管功能損害的婦女中，僅在仔細(xì)權(quán)衡獲益風(fēng)險后才可決定是否使用地諾孕素片。地諾孕素片用藥期間，可發(fā)生持續(xù)性卵泡（常稱之為功能性卵巢囊腫）。這些卵泡大多數(shù)無癥狀，但有些伴有盆腔痛。乳糖每片地諾孕素片藥物含有62.8mg乳糖一水合物。對于有罕見遺傳性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良且接受無乳糖膳食的患者，應(yīng)考慮地諾孕素片中乳糖的含量。對駕駛和機(jī)械操作能力的影響在含地諾孕素產(chǎn)品的使用者中，未觀察到對駕駛和操縱機(jī)械能力的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥在開始服用地諾孕素片前，應(yīng)排除妊娠。目前妊娠婦女使用地諾孕素的相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。動物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害作用（見[藥理毒理]部分）。但由于妊娠期間無需治療子宮內(nèi)膜異位癥，因此妊娠婦女不應(yīng)給予地諾孕素片。哺乳期用藥建議哺乳期間不要使用地諾孕素片治療。尚不清楚地諾孕素是否會分泌入人類乳汁中。動物數(shù)據(jù)表明地諾孕素可在大鼠乳汁中分泌。必須權(quán)衡母乳喂養(yǎng)給嬰兒帶來的獲益和地諾孕素片治療給母親帶來的獲益，從而決定是否停止母乳喂養(yǎng)，或是中止/停止地諾孕素片治療。生育根據(jù)已有數(shù)據(jù)，地諾孕素片治療過程中大多數(shù)患者的排卵受到抑制。但是，地諾孕素片不是避孕藥。如果需要避孕，應(yīng)使用非激素避孕法（見[用法用量]）。根據(jù)已有數(shù)據(jù)，停止地諾孕素片治療2個月后，月經(jīng)周期恢復(fù)正常。

藥理作用

藥理作用地諾孕素是19-去甲睪酮衍生物,不具有雄激素活性,但具有抗雄激素活性,其活性約為醋酸環(huán)丙孕酮的`三分之一。地諾孕素與人體子宮孕激素受體結(jié)合的親和力僅為孕酮的10％,雖然其與孕激素受體的親和力低,但在體內(nèi)具有強(qiáng)效的孕激素作用。地諾孕素在體內(nèi)無明顯的雄激素、鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素活性。地諾孕素通過減少雌二醇內(nèi)源性生成,從而抑制雌二醇對正常位置及異位的子宮內(nèi)膜的^刺激作用,對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)揮作用。當(dāng)連續(xù)給藥時,地諾孕素導(dǎo)致低雌激素、高孕激素的內(nèi)分泌環(huán)境,引起子宮內(nèi)膜組織蛻膜化,進(jìn)而使子宮內(nèi)膜異位病灶縮小。毒理研究遺傳毒性地諾孕素Ames試驗(yàn)、中國倉鼠肺細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中,雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天給予地諾孕素0.3、1.0、3.0mg/kg/天,3.0mg/kg/天劑量時雌性大鼠生育力指數(shù)降低、平均著床數(shù)降低和著床后丟失率升高。大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,地諾孕素劑量達(dá)3.0mg/kg/天時未見胚胎毒性和致畸性;兔胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,地諾孕素劑量達(dá)3.0mg/kg天未見致畸性,3.0mg/kg/天劑量時著床后丟失率升高,1.0mg/kg/天劑量時未見明顯影響。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,地諾孕素1mg/kg/天劑量時可致F1代發(fā)情頻率、交配指數(shù)、生育力指數(shù)降低,并伴有著床數(shù)和F2代數(shù)量的減少,0.3mg/kg/天劑量時未見明顯影響。以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延長的結(jié)果與地諾孕素的孕激素活性有關(guān)。*致癌性*小鼠104周致癌試驗(yàn)中,小鼠經(jīng)口給予地諾孕素5、15、50mg/kg/天(雄性)和10、30、100mg/kg/天(雌性),雌性小鼠的暴露量相當(dāng)于婦女給予3mg時暴露量的1.1、3.5、10.6倍,100mg/kg劑量時雌性小鼠的子宮間質(zhì)息肉發(fā)生率升高。大鼠104周致癌性試驗(yàn)中,雌性大鼠經(jīng)口給予地諾孕素1、3、10mg/kg天,相當(dāng)于婦女給予3mg時暴露量的0.2、14、6.1倍,未見致癌性。需謹(jǐn)記性類固醇可促進(jìn)某些激素依賴性組織與腫瘤的生長。

藥代動力學(xué)

吸收口服給/藥后,地諾孕素快速且?guī)缀跬耆匚諉未谓o藥約1.5小時后血清濃度達(dá)到峰值(47ng/mL)。生物利用度約為91％地`諾孕素的藥代動力學(xué)特性在1-8mg劑量范圍內(nèi)與劑量成比例關(guān)系。分布地諾孕素與血清白蛋白相結(jié)合,而不是與性激素結(jié)合蛋白(SHBG或腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白(CBG)相結(jié)合。10％的總血清藥物濃度以游離類固醇形式存在,90％與白蛋白非特異性結(jié)合。地諾孕素表觀分布容積(Vd/F)為40L。代謝地諾孕素通過已知的類固醇代^謝途徑完全代謝,主要形成無內(nèi)分泌學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。基于體外和體內(nèi)研究,CYP34為參與地諾孕素代謝的主要代謝酶。代謝物排泄非常迅速,因此血漿中主要為原形地諾孕素。根據(jù)血清CL/F判定的代謝清除率為64mL/分。消除地諾孕素血清水平下降分兩個時期。終末消除相的半衰期約為9~10小時。地諾孕素以0.1mg/kg口服給藥后,其代謝產(chǎn)物在尿液和糞便中排泄的比例為3:1。尿代謝產(chǎn)物排泄的半衰期為14小時?？诜o藥后,服用劑量的86％約在6天內(nèi)清除,其中大部分在24小時內(nèi)主要隨尿液排泄。穩(wěn)態(tài)地諾孕素的藥代動力學(xué)不受SHBG水平的影響。每天服藥后,藥物的血清濃度水平升高大約1.24倍,治療4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)可根據(jù)單次給藥藥代動力學(xué),預(yù)計(jì)出地諾孕素片反復(fù)給藥后地諾孕素的藥代動力學(xué)特征。特殊人群中的藥代動力學(xué)尚未在腎損害受試者中對地諾孕素片進(jìn)行專門研究尚未在肝損害受試者中對地諾孕素片進(jìn)行研究。地諾孕素達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的系統(tǒng)暴露量在亞洲中國及韓國及高加索女性不存在具有臨床意義的差異。

貯藏

遮光，密封保存

包裝

本品采用鋁塑泡罩包裝，包裝規(guī)格為14片/板，1板/盒，14片/板，2板/盒

有效期

24個月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20213439

藥品上市許可持有人

名稱：上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司注冊地址：泰州市健康大道801號28幢

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：南京白敬宇制藥有限公司生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠中路1號