核準(zhǔn)日期

2019年12月18日

藥品名稱

通用名稱：索磷維伏片 商品名稱：沃士韋?Vosevi?
英文名稱：Sofosbuvir,VelpatasvirandVoxilaprevirTablets
漢語拼音：SuolinweifuPian

成份

本品為復(fù)方制劑，每片含400mg索磷布韋、100mg維帕他韋和100mg伏西瑞韋。

性狀

本品為黃棕色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻一正方形內(nèi)有數(shù)字“3”；除去包衣后顯白色或類白色或黃褐色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療既往接受過含直接抗病毒藥物（DAA）方案、無肝硬化或伴代償性肝硬化（Child-PughA）的成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染（參見[用法用量]、[注意事項]和[藥理毒理]）。

規(guī)格

每片含400mg索磷布韋、100mg維帕他韋和100mg伏西瑞韋。

用法用量

應(yīng)由在HCV感染管理方面經(jīng)驗豐富的醫(yī)生發(fā)起治療并進(jìn)行監(jiān)測。 劑量 本品的推薦劑量為每日一次，每次口服一片，隨食物服用（參見[藥代動力學(xué)]）。 基于患者人群推薦的治療方案和療程見表1。 表1索磷維伏片針對所有HCV基因型的推薦療程 患者人群無肝硬化或伴代償性肝硬化的DAA*經(jīng)治患者療程12周 *在臨床試驗中，接受過DAA治療的患者暴露于含以下任一藥物的聯(lián)合用藥方案：達(dá)拉他韋、達(dá)塞布韋、艾爾巴韋、格拉瑞韋、來迪派韋、奧比他韋、帕立瑞韋、索磷布韋、維帕他韋、伏西瑞韋（與索磷布韋和維帕他韋聯(lián)合給藥少于12周） 漏服劑量 如果漏服一劑藥物但仍在正常服藥時間后18小時內(nèi)，則患者應(yīng)盡快服用該片藥物，之后患者應(yīng)在平常用藥時間進(jìn)行下一次服藥。若已超過18小時，患者應(yīng)等至平常用藥時間服用下一劑藥物?；颊卟豢煞脙杀秳┝俊?如果在服藥后4小時內(nèi)發(fā)生嘔吐，則應(yīng)補服一粒藥片。如果在給藥超過4小時后發(fā)生嘔吐，則無需補服（參見[藥理毒理]）。 老年人 對于老年患者，無需調(diào)整劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。 腎功能損害 對于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整索磷維伏片劑量。對于重度腎功能損害患者（腎小球濾過率估計值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評估索磷維伏片的安全性和療效（參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。 肝功能損害 對于輕度肝功能損害（Child-PughA）患者，無需調(diào)整索磷維伏片劑量。不建議在中度或重度肝功能損害（Child-PughB或C）患者中使用索磷維伏片（參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。 兒童人群 尚未確定索磷維伏片在18歲以下兒童和青少年中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。 給藥方式 口服。患者應(yīng)隨食物將藥片整粒吞下（參見[藥代動力學(xué)]）。由于味苦，建議不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。

不良反應(yīng)

臨床試驗經(jīng)驗 由于臨床試驗是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此，不能直接對在藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率與另一種藥物的臨床試驗中的發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能無法反映在實踐中觀察到的發(fā)生率。 無肝硬化或代償性肝硬化的HCV感染受試者的不良反應(yīng)索磷維伏片的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來自兩項3期臨床試驗（POLARIS-1和POLARIS-4），這兩項試驗評價了總共445例感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6、無肝硬化或代償性肝硬化（Child-PughA）且接受VOSEVI治療12周的受試者。在安慰劑和活性藥物對照（索磷布韋/維帕他韋）試驗中對VOSEVI進(jìn)行了研究（參見[臨床試驗]）。 對于接受索磷維伏片治療12周的受試者，因不良事件而永久停止治療的受試者比例為0.2％。 接受索磷維伏片治療12周的受試者中最常見的不良反應(yīng)（研究者評估為有因果關(guān)系且發(fā)生率至少為10％的不良事件）是頭痛、疲勞、腹瀉和惡心。 表2列出了在3期臨床試驗中接受索磷維伏片治療12周的至少5％的受試者中觀察到的不良反應(yīng)（研究者評估為有因果關(guān)系的不良事件，所有級別）。并排列表是為了簡化演示；由于試驗設(shè)計不同，不應(yīng)對所有試驗進(jìn)行直接比較。 表2在POLARIS-1和POLARIS-4中接受索磷維伏片治療的≥5％的無肝硬化或代償性肝硬化受試者中報告的不良反應(yīng)（所有級別） 在POLARIS-1中接受VOSEVI治療并且出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者中，99％的嚴(yán)重程度為輕度或中度（1級或2級）。在POLARIS-4中接受VOSEVI治療并且出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者中，所有報告的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度均為輕度或中度（1級或2級）。 在臨床試驗中報告的不常見不良反應(yīng)在接受索磷維伏片治療12周的受試者中，有小于5％的無肝硬化或代償性肝硬化受試者出現(xiàn)以下不良反應(yīng)，并且由于潛在因果關(guān)系而被納入。 皮疹：在POLARIS-1和POLARIS-4試驗中，分別有小于1％和2％的索磷維伏片治療組患者出現(xiàn)皮疹。在POLARIS-1中接受安慰劑治療的受試者中有1％報告皮疹，而在POLARIS-4中接受索磷布韋/維帕他韋的任何受試者均未報告皮疹。未出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹不良反應(yīng)，并且所有皮疹的嚴(yán)重程度均為輕度或中度。 抑郁：在POLARIS-1和POLARIS-4試驗中，分別有小于1％和1％的索磷維伏片治療組受試者出現(xiàn)抑郁情緒。在POLARIS-1中接受安慰劑的任何受試者均未報告抑郁情緒，而在POLARIS-4中接受索磷布韋/維帕他韋的受試者中有1％報告了抑郁情緒。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)抑郁情緒，所有事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度。 實驗室異常 脂肪酶升高：在POLARIS-1中，在2％的VOSEVI治療組受試者和3％的安慰劑組受試者中觀察到孤立的、無癥狀性脂肪酶升高大于3×ULN，在POLARIS-4中，在2％的索磷維伏片治療組受試者和小于1％的索磷布韋/維帕他韋治療組受試者中觀察到此異常。 肌酸激酶：在POLARIS-1中，在1％的VOSEVI治療組受試者和1％的安慰劑組受試者中觀察到孤立的、無癥狀性肌酸激酶升高大于或等于10×ULN，在POLARIS-4中，在小于1％的VOSEVI治療組受試者中觀察到此異常，而在索磷布韋/維帕他韋治療組受試者中未觀察到此異常。 總膽紅素：由于維帕他韋對OATP1B1和OATP1B3的抑制，在VOSEVI治療組受試者中觀察到總膽紅素的增加小于或等于1.5×ULN：在POLARIS-1和POLARIS-4中分別為4％和6％的無肝硬化受試者；在POLARIS-1和POLARIS-4中分別為7％和13％的代償性肝硬化受試者。完成VOSEVI治療后，沒有受試者出現(xiàn)黃疸和總膽紅素水平降低。 上市后經(jīng)驗在已批準(zhǔn)使用含索磷布韋的方案后發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)。由于上市后反應(yīng)是由樣本量不確定的人群自發(fā)報告的，因此并不總是能夠可靠地估計其頻率或確立與藥物暴露的因果關(guān)系。 心臟疾病 據(jù)報道，接受胺碘酮并且開始接受含索磷布韋方案治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀性 心動過緩（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。 皮膚和皮下組織疾病 皮疹，有時伴有水皰或血管性水腫樣腫脹 血管性水腫 肝膽疾病 含NS3/4A蛋白酶抑制劑治療方案引起的肝功能失代償、肝功能衰竭。（參見[注意事項]）。 疑似不良反應(yīng)的報告 藥品被批準(zhǔn)上市后疑似不良反應(yīng)的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的獲益/風(fēng)險平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應(yīng)。

禁忌

對本產(chǎn)品所含活性成分或任一賦形劑產(chǎn)生超敏反應(yīng)者禁用。 禁止與強效P-糖蛋白(P-gp)和/或強效細(xì)胞色素P450(CYP)誘導(dǎo)劑合用（例如利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericumperforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）（參見[藥物相互作用]）。 禁止與瑞舒伐他汀或達(dá)比加群酯合用（參見[藥物相互作用]）。禁止與含炔雌醇的藥品（如復(fù)方口服避孕藥或陰道避孕環(huán)）合用（參見[藥物相互作用]）。

注意事項

基因型亞組獲益 關(guān)鍵III期臨床研究POLARIS-4結(jié)果顯示，在先前接受過不含NS5A抑制劑的索磷布韋治療的成人基因型1b、2、4、5或6患者中，未顯示出索磷維伏片相對于索磷布韋/維帕他韋的額外獲益（參見[臨床試驗]）。 重度心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯 當(dāng)索磷布韋與其他直接抗病毒藥物（DAA）聯(lián)合用藥，并合用藥物胺碘酮（加或不加其他降低心率的藥物），觀察到重度心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯情況。尚未確定機制。 在索磷布韋聯(lián)合DAA的臨床研發(fā)過程中，合并使用胺碘酮的病例數(shù)量非常有限。由于上述情況可能會危及生命，因此僅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才可對接受索磷維伏片治療的患者使用胺碘酮。 如果認(rèn)為必須合用胺碘酮，建議在索磷維伏片治療時對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。對確定存在心動過緩高風(fēng)險的患者，應(yīng)在適宜的臨床環(huán)境中進(jìn)行48小時的持續(xù)監(jiān)測。 由于胺碘酮的半衰期長，因此對于在過去幾個月內(nèi)停用胺碘酮并且即將開始索磷維伏片治療的患者，也要進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。 另外，還應(yīng)提醒所有接受索磷維伏片與胺碘酮聯(lián)合給藥（加或不加其他降低心率的藥品）的患者，注意有無心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的癥狀，并建議患者一旦出現(xiàn)此類癥狀須立即就醫(yī)尋求醫(yī)療建議。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 尚無在HCV/HBV合并感染患者中使用索磷維伏片的數(shù)據(jù)。已有在DAA治療期間或治療結(jié)束后HBV再激活的病例報告，其中包括一些致死病例。在開始治療之前，應(yīng)首先對所有患者進(jìn)行HBV篩查。HCV/HBV合并感染患者存在HBV再激活的風(fēng)險，因此應(yīng)按照現(xiàn)行臨床指南進(jìn)行監(jiān)測和管理。 進(jìn)展期肝病患者發(fā)生肝功能失代償/衰竭的風(fēng)險 在包括索磷維伏片在內(nèi)的含NS3/4A蛋白酶抑制劑治療的HCV患者中，已有肝功能失代償/衰竭的上市后病例報告，包括具有致命結(jié)局的病例。報告的病例在基線時，伴有肝硬化、伴有或者不伴有中重度肝功能損害（Child-PughB或C）。由于這些事件是從人數(shù)不確定的人群中自發(fā)報告的，因此并不總能可靠地估計其發(fā)生頻率或者建立藥物暴露因果關(guān)系。 對于伴有代償性肝硬化（Child-PughA）或有進(jìn)展期肝病（如門脈高壓）證據(jù)的患者，須按照臨床指示進(jìn)行肝臟實驗室檢測；并監(jiān)測肝功能失代償?shù)陌Y狀和體征，如黃疸、腹水、肝性腦病和靜脈曲張出血。對出現(xiàn)肝功能失代償/衰竭證據(jù)的患者停止索磷維伏片治療。 不建議將索磷維伏片用于中度至重度肝功能損害（Child-PughB或C）或既往有肝功能失代償?shù)幕颊撸▍⒁奫用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。 肝移植患者 尚未評估肝移植后HCV感染患者使用索磷維伏片治療的安全性和療效。應(yīng)評估個體患者潛在獲益和風(fēng)險，根據(jù)推薦劑量（參見[用法用量]）進(jìn)行索磷維伏片治療。 與中度P-gp誘導(dǎo)劑或中度CYP誘導(dǎo)劑合用 中度P-gp或中度CYP誘導(dǎo)劑類藥品（例如奧卡西平、利福噴丁、莫達(dá)非尼或依非韋倫）可能會降低索磷布韋、維帕他韋和/或伏西瑞韋的血藥濃度，從而導(dǎo)致索磷維伏片的療效降低。不建議此類藥品與索磷維伏片合用（參見[藥物相互作用]）。 與強效OATP1B抑制劑合用 強效OATP1B抑制劑類藥品（例如環(huán)孢素）可能會顯著增加伏西瑞韋的血藥濃度，尚未確定其安全性。不建議強效OATP1B抑制劑與索磷維伏片合用（參見[藥物相互作用]）。 與特定的HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案合用已證明索磷維伏片可增加替諾福韋暴露量。尤其是在與含富馬酸替諾福韋二吡呋酯和一種藥代動力學(xué)增強劑（利托那韋或考比司他）的HIV治療方案合用時。尚未確定富馬酸替諾福韋二吡呋酯在使用索磷維伏片與藥代動力學(xué)增強劑背景下的安全性。應(yīng)考慮索磷維伏片與含艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復(fù)方片劑或富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合增強型HIV蛋白酶抑制劑（例如達(dá)蘆那韋）合用時的潛在風(fēng)險和獲益，尤其是對于腎功能不全風(fēng)險增加的患者。應(yīng)對接受索磷維伏片與艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用或與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合增強型HIV蛋白酶抑制劑合用的患者進(jìn)行監(jiān)測，以確定是否存在與替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)。請參考富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯或艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方信息，了解關(guān)于腎臟安全監(jiān)測的建議。 賦形劑 索磷維伏片含有乳糖。因此，患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應(yīng)服用此藥品。 對駕駛及操作機械能力的影響索磷維伏片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無孕婦使用索磷布韋、維帕他韋、伏西瑞韋或索磷維伏片的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結(jié)局）。妊娠期間不建議使用索磷維伏片作為一種預(yù)防措施。 索磷布韋關(guān)于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見[藥理毒理]）。尚無法充分估計索磷布韋在大鼠中所達(dá)到的暴露量相對于推薦臨床劑量下在人體中暴露量的邊界比（參見[藥理毒理]）。 維帕他韋 動物研究已表明可能與生殖毒性相關(guān)（參見[藥理毒理]）。 伏西瑞韋 關(guān)于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見[藥理毒理]）。 哺乳 尚不清楚索磷布韋、索磷布韋代謝產(chǎn)物、維帕他韋或伏西瑞韋是否會分泌到人乳汁中。 動物實驗所得藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示維帕他韋和索磷布韋的代謝產(chǎn)物可通過乳汁排出。在哺乳期大鼠中給藥時，在哺乳期幼仔的血漿中檢測到伏西瑞韋。 不能排除對于新生兒/嬰兒的風(fēng)險。因此，母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用索磷維伏片。 生育力 尚無關(guān)于索磷維伏片對人類生育力影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。動物研究未表明索磷布韋、維帕他韋或伏西瑞韋對生育力產(chǎn)生有害影響。

兒童用藥

尚未確定索磷維伏片在不滿18歲的兒童及青少年中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

老年用藥

對于老年患者，無需調(diào)整劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。

藥物相互作用

由于索磷維伏片含索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋，單獨使用這些活性成分時發(fā)現(xiàn)的任何相互作用均可能在使用索磷維伏片時發(fā)生。 藥代動力學(xué)相互作用 索磷維伏片影響其他藥品的可能性 維帕他韋和伏西瑞韋是藥物轉(zhuǎn)運體P-gp、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制劑。索磷維伏片與這些轉(zhuǎn)運體的底物類藥品合用時，可能會增加此類藥品的暴露量。禁用屬于這些轉(zhuǎn)運體的敏感底物且血漿水平升高會導(dǎo)致嚴(yán)重事件的藥品（參見表3）。禁用達(dá)比加群酯（P-gp底物）和瑞舒伐他汀（OATP1B和BCRP底物）（參見[禁忌]和表3）。 其他藥品影響索磷維伏片的可能性 索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋是藥物轉(zhuǎn)運體P-gp和BCRP的底物。維帕他韋和伏西瑞韋還是藥物轉(zhuǎn)運體OATP1B1和OATP1B3的底物。在體外，觀察到維帕他韋主要通過CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4進(jìn)行緩慢代謝轉(zhuǎn)化，伏西瑞韋主要通過CYP3A4進(jìn)行緩慢代謝轉(zhuǎn)化。 可能會降低索磷維伏片血漿暴露量的藥品 P-gp強效誘導(dǎo)劑或CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4強效誘導(dǎo)劑類藥品（例如利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）可能會降低索磷布韋、維帕他韋和/或伏西瑞韋的血藥濃度，從而導(dǎo)致索磷維伏片的療效降低。禁止此類藥品與索磷維伏片合用（參見[禁忌]和表3）。 中度P-gp誘導(dǎo)劑或中度CYP誘導(dǎo)劑類藥品（例如奧卡西平、利福噴丁、莫達(dá)非尼或依非韋倫）可能會降低索磷布韋、維帕他韋和/或伏西瑞韋的血藥濃度，從而導(dǎo)致索磷維伏片的療效降低。不建議此類藥品與索磷維伏片合用（參見[注意事項]和表3）。 可能會增加索磷維伏片血漿暴露量的藥品 與抑制P-gp或BCRP的藥品合用可能會增加索磷布韋、維帕他韋或伏西瑞韋的血漿濃度。對OATP1B、CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4有抑制作用的藥品可能會增加維帕他韋或伏西瑞韋的血藥濃度。不建議OATP1B強效抑制劑（例如環(huán)孢素）與索磷維伏片合用（參見[注意事項]和表3）。預(yù)計索磷維伏片與其它藥品不會發(fā)生由P-gp、BCRP和CYP抑制劑介導(dǎo)的具有臨床意義的藥物相互作用。索磷維伏片可與P-gp、BCRP和CYP抑制劑合用。 藥效學(xué)相互作用接受維生素K拮抗劑治療的患者 由于在索磷維伏片治療期間肝功能可能會有變化，因此建議對國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)進(jìn)行密切監(jiān)測。 接受含炔雌醇的藥品治療的患者與含炔雌醇的藥物合用可能增加丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的風(fēng)險，因此禁止合用（參見[禁忌]和表3）。 索磷維伏片與其他藥品之間的相互作用表3提供了已經(jīng)確定的或者可能具有臨床意義的藥品相互作用列表（其中最小二乘法幾何平均值[GLSM]比的90％置信區(qū)間[CI]標(biāo)示如下：在預(yù)先確定的相互作用界限范圍之內(nèi)“?”，高于此范圍“↑”或低于此范圍“↓”）。所述藥品相互作用基于使用索磷維伏片、其組分（索磷布韋、維帕他韋和/或伏西瑞韋）開展的研究得出，或者其是使用索磷維伏片時可能發(fā)生的預(yù)計藥物相互作用。此表并未包含全部。 表3索磷維伏片與其他藥品之間的相互作用

藥物過量

索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋的最高紀(jì)錄劑量分別為單次給藥1,200mg、500mg和900mg。索磷布韋和維帕他韋在健康受試者的研究中，未在這些劑量水平下觀察到不良作用，且不良事件的報告頻率和嚴(yán)重程度與安慰劑組相似。接受伏西瑞韋900mg治療的患者中最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(34％)、惡心(17％)和頭痛(9％)。 索磷維伏片藥物過量無特定解毒劑。如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象。索磷維伏片藥物過量的治療需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。血液透析可以有效地清除索磷布韋的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS-331007，提取率為53％。由于維帕他韋和伏西瑞韋與血漿蛋白的結(jié)合率較高，因此血液透析不太可能顯著清除維帕他韋或伏西瑞韋。

臨床試驗

在DAA經(jīng)治患者中進(jìn)行的研究 在POLARIS-1（參見表7）中接受12周索磷維伏片治療的263名NS5A抑制劑經(jīng)治的患者中，7/263名(3％)患者（2名基因型1患者、4名基因型3患者和1名基因型4患者）未實現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)，并符合耐藥性分析要求；6名復(fù)發(fā)，1名出現(xiàn)病毒學(xué)突破，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)與依從性不良一致?；蛐?a且出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者出現(xiàn)了NS5ARAVL31M和Y93H。一名復(fù)發(fā)的基因型4d患者出現(xiàn)NS5ARAVY93H。在其他5名復(fù)發(fā)患者中未出現(xiàn)NS3、NS5A或NS5B核苷抑制劑(NI)RAV。 在POLARIS-4（參見表8）中接受12周索磷維伏片治療的182名DAA經(jīng)治的患者中，1/182名(1％)患者復(fù)發(fā)并符合耐藥性分析要求。在該名感染基因型1aHCV的患者中未出現(xiàn)NS3、NS5A或NS5BNIRAV。 基線HCV耐藥性相關(guān)變異對治療結(jié)果的影響 對POLARIS-1和POLARIS-4研究進(jìn)行了分析，以探索接受12周索磷維伏片治療的DAA經(jīng)治患者的預(yù)存基線NS3和NS5ARAV與治療結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。相關(guān)信息見表4。 表4按研究列出的存在或不存在基線NS3或NS5ARAV的DAA經(jīng)治患者中的SVR12 在POLARIS-1中存在基線NS5BNIRAV的18/19名患者(95％)實現(xiàn)了SVR12，包括在基線時存在攜帶NS5ARAV以及S282TNS5BNIRAV病毒的2名患者。在POLARIS-4中，總計14名患者在基線時具有攜帶NS5BNIRAV的病毒，且均實現(xiàn)SVR12。 臨床療效 2項在DAA經(jīng)治患者中進(jìn)行的III期研究，評估了索磷維伏片（索磷布韋[SOF]/維帕他韋[VEL]/伏西瑞韋[VOX]）治療感染基因型1至6、無肝硬化或伴有代償性肝硬化、DAA經(jīng)治患者的療效，總結(jié)見表5。所有研究的人口統(tǒng)計學(xué)信息和基線特征詳見表6。 表5使用索磷維伏片進(jìn)行的研究 表6入組POLARIS-1、-4的患者的人口統(tǒng)計學(xué)信息和基線特征 臨床研究期間使用COBASAmpliPrep/COBASTaqmanHCV檢測（2.0版）測定了血清HCVRNA值，定量下限(LLOQ)為15IU/mL。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)是確定HCV治愈率的主要終點，其定義為停止治療后12周時HCVRNA低于LLOQ。 接受過NS5A抑制劑治療的成人(POLARIS-1) 表7按HCV基因型列出了POLARIS-1試驗的SVR12。對于入組POLARIS-1的患者，既往DAA治療失敗與索磷維伏片首次給藥之間的中位時間為39周（范圍：11至299周）。安慰劑組中無患者實現(xiàn)SVR4。 表7研究POLARIS-1中按HCV基因型列出的接受過NS5A抑制劑治療的患者的SVR12* 表8按HCV基因型和病毒學(xué)結(jié)果列出了POLARIS-4試驗的SVR12。對于入組POLARIS-4的患者，既往DAA治療失敗與索磷維伏片或索磷布韋/維帕他韋首次給藥之間的中位時間為76周（范圍：10至549周）。 表8研究POLARIS-4中按HCV基因型和病毒學(xué)結(jié)果列出的SVR12 先前接受過含索磷布韋/維帕他韋方案治療的成人 在先前接受過含索磷布韋/維帕他韋方案治療的患者中評估了采用索磷維伏片治療12周。至再治療的中位時間為414天（范圍198-1271）。在入組的31名患者中，74％(23/31)為男性，81％(25/31)為白人，71％(22/31)的基線身體質(zhì)量指數(shù)<30kg/m2，48％(15/31)患有代償性肝硬化，58％(18/31)先前接受過索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋，42％(13/31)先前接受過索磷布韋和維帕他韋。大多數(shù)受試者存在基因型1(61％(19/31)[1a,48％(15/31);1b,13％(4/31)])或基因型3(26％(8/31))HCV感染。總體SVR12率為100％(31/31)。 老年人 索磷維伏片的臨床研究入組了189名年齡為65歲及以上的患者（占II期和III期臨床研究中患者總?cè)藬?shù)的17％）。在各治療組間，≥65歲的患者的應(yīng)答率與<65歲患者的應(yīng)答率相似。 兒童人群 歐洲藥品管理局已允許推遲遞交索磷維伏片在治療慢性丙型肝炎的一個或多個兒童群體亞組的研究結(jié)果（有關(guān)兒童用藥的信息，參見[用法用量]）。

藥理毒理

藥理作用 本品為索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋組成的復(fù)方制劑。索磷布韋是丙肝非結(jié)構(gòu)蛋白5B依賴性RNA聚合酶抑制劑，是一種核苷酸藥物前體。代謝產(chǎn)物GS-461203（尿苷類似物三磷酸鹽）被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA而終止復(fù)制，GS-461203既不是人類DNA和RNA聚合酶抑制劑，也不是線粒體RNA聚合酶抑制劑。 維帕他韋是丙肝非結(jié)構(gòu)蛋白5A依賴性RNA聚合酶抑制劑，體外耐藥性選擇和交叉耐藥性研究提示，維帕他韋的作用機制為靶標(biāo)NS5A。 伏西瑞韋是丙肝非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A蛋白酶的一種泛基因型抑制劑。伏西瑞韋作為NS3/4A蛋白酶的非共價、可逆抑制劑發(fā)揮作用。 抗病毒活性索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋對實驗室分離株中編碼NS5B、NS5A和NS3蛋白酶序列的全長或嵌合復(fù)制子的50％有效濃度(EC50)值見下表。 表9索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋對全長或嵌合實驗室復(fù)制子的活性 表10索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋對臨床分離株的復(fù)制子EC50值 40％的人血清對索磷布韋的抗HCV活性無影響，但是會使維帕他韋和伏西瑞韋抗基因型1aHCV復(fù)制子的抗HCV活性分別下降13倍和6.8倍。索磷布韋與維帕他韋聯(lián)用的評估顯示，在降低復(fù)制子細(xì)胞HCVRNA水平方面無拮抗作用。 毒理研究 索磷布韋 遺傳毒性：索磷布韋Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：索磷布韋在劑量為20、100、500mg/kg/日時，對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育或生育力未見影響，500mg/kg/日劑量下主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的8倍。索磷布韋對大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未見致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔體內(nèi)的暴露量隨給藥時間的增加而增加，分別相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通過乳汁分泌，對胎仔未見影響。 致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雌、雄小鼠給予索磷布韋劑量分別達(dá)600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的給藥劑量750mg/kg/日，未見致癌性。GS-331007在小鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的3倍（雄）和15倍（雌），在大鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人給藥劑量下暴露量的7倍（雄）和9倍（雌）。 維帕他韋 遺傳毒性：維帕他韋Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：維帕他韋在劑量為20、60、200mg/kg/日時，對大鼠交配和生育力未見影響。在小鼠和大鼠發(fā)育毒性研究中，當(dāng)維帕他韋的系統(tǒng)暴露量（AUC）分別相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的約23倍和4倍時，未見致畸作用。當(dāng)維帕他韋的系統(tǒng)暴露量（AUC）相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的0.5倍時，兔可觀察到內(nèi)臟畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚與人的相關(guān)性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，當(dāng)維帕他韋的系統(tǒng)暴露量（AUC）相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的3倍時，對子代的行為、生殖和發(fā)育未見影響。維帕他韋可通過大鼠乳汁分泌。 致癌性：在大鼠進(jìn)行2年致癌性試驗和在RasH2轉(zhuǎn)基因小鼠中進(jìn)行26周致癌性試驗，結(jié)果提示給藥大鼠給予維帕他韋20、60、200mg/kg劑量未見致癌性，RasH2轉(zhuǎn)基因小鼠給予維帕他韋30、100、1000mg/kg劑量未見致癌性。 伏西瑞韋 遺傳毒性：伏西瑞韋Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：伏西瑞韋在劑量為10、30、100mg/kg/日時，對大鼠交配和生育力未見影響。在大鼠和兔發(fā)育毒性研究中，當(dāng)伏西瑞韋的系統(tǒng)暴露量（AUC）分別相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的約141倍和4倍時，未見致畸作用。在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，當(dāng)伏西瑞韋的系統(tǒng)暴露量（AUC）相當(dāng)于人臨床劑量下暴露量的238倍時，對子代的行為、生殖和發(fā)育未見影響。伏西瑞韋可通過大鼠乳汁分泌。 致癌性：尚未進(jìn)行伏西瑞韋致癌性試驗。

藥代動力學(xué)

吸收 在健康成人受試者和慢性丙型肝炎患者中評估了索磷布韋、GS-331007、維帕他韋和伏西瑞韋的藥代動力學(xué)特性。 索磷布韋 索磷維伏片口服給藥后，索磷布韋被迅速吸收，并在給藥后約2小時觀察到峰值中位血漿濃度。在給藥后4小時觀測到GS-331007的中位血漿濃度峰值。基于HCV感染患者中的群體藥代動力學(xué)分析，索磷布韋(n=1038)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24和Cmax分別為1665ng?h/mL和678ng/mL；GS-331007(n=1593)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24和Cmax分別為12834ng?h/mL和744ng/mL。索磷布韋和GS-331007的AUC0-24和Cmax在健康成人受試者中與在HCV感染患者中相似。 維帕他韋 在給藥后4小時觀測到維帕他韋的中位峰值濃度。基于HCV感染患者中的群體藥代動力學(xué)分析，維帕他韋(n=1595)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24和Cmax分別為4041ng?h/mL和311ng/mL。HCV感染患者的維帕他韋AUC0-24和Cmax分別比健康受試者(n=137)低41％和39％。 伏西瑞韋 在給藥后4小時觀測到伏西瑞韋的中位峰值濃度?；贖CV感染患者中的群體藥代動力學(xué)分析，伏西瑞韋(n=1591)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24和Cmax分別為2577ng?h/mL和192ng/mL。相對于健康受試者(n=63)，HCV感染患者中的伏西瑞韋AUC0-24和Cmax均高出260％。 食物影響 當(dāng)索磷維伏片或其組分隨食物給藥時，索磷布韋AUC0-inf和Cmax分別高出64％至144％和9％至76％；維帕他韋AUC0-inf和Cmax分別高出40％至166％和37％至187％；伏西瑞韋AUC0-inf和Cmax分別高出112％至435％和147％至680％。當(dāng)索磷維伏片或其組分隨食物給藥時，GS-331007AUC0-inf未發(fā)生變化，Cmax降低19％至35％。 分布 索磷布韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為61-65％，在1μg/mL至20μg/mL的范圍內(nèi)，結(jié)合率與藥物濃度無關(guān)。在人血漿中，GS-331007的蛋白結(jié)合率極低。向健康受試者單次給予400mg[14C]-索磷布韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比約為0.7。 維帕他韋的人血漿蛋白結(jié)合率>99％，在0.09μg/mL至1.8μg/mL范圍內(nèi)，此結(jié)合率不受藥物濃度影響。向健康受試者單次給予100mg[14C]-維帕他韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比范圍為0.5至0.7。 伏西瑞韋與人血漿蛋白的結(jié)合率為約>99％。向健康受試者單次給予100mg[14C]-伏西瑞韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比范圍為0.5至0.8。 生物轉(zhuǎn)化 索磷布韋在肝臟中廣泛代謝，形成具有藥理學(xué)活性的核苷類似物三磷酸GS-461203。代謝活化途徑包括經(jīng)人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)催化的羧基酯部分的連續(xù)水解和經(jīng)組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白1(HINT1)進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷代謝產(chǎn)物GS-331007，此物質(zhì)不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗HCV活性。400mg[14C]-索磷布韋單次經(jīng)口給藥后，GS-331007約占總系統(tǒng)暴露量的90％以上。 維帕他韋主要是CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的底物，轉(zhuǎn)化緩慢。100mg[14C]-維帕他韋單次給藥后，血漿中的大部分(>98％)放射性是母體藥物。單羥基化和去甲基化維帕他韋是在人血漿中鑒別出的代謝產(chǎn)物。維帕他韋原型藥物是糞便中存在的主要形式。 伏西瑞韋主要是CYP3A4的底物，轉(zhuǎn)化緩慢。100mg[14C]-伏西瑞韋單次給藥后，血漿中的大部分（約91％）放射性是母體藥物。水解和脫氫伏西瑞韋是在人血漿中鑒別出的主要代謝產(chǎn)物。伏西瑞韋原型是糞便中存在的主要形式。 消除 單次經(jīng)口給予400mg[14C]-索磷布韋后，[14C]-放射性的平均總回收率大于92％，其中尿、糞便與呼氣中分別約回收了80％、14％與2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是GS-331007(78％)，另有3.5％以索磷布韋形式回收。這些數(shù)據(jù)表明GS-331007的主要消除途徑是腎清除。索磷維伏片給藥后，索磷布韋和GS-331007的中位終末半衰期分別為0.5和29小時。 單次經(jīng)口給予100mg[14C]-維帕他韋后，[14C]-放射性的平均總回收率為95％，其中糞便與尿中分別約回收了94％與0.4％。維帕他韋無變化藥物是糞便中的主要類型，平均占給藥劑量的77％，之后是單羥基化維帕他韋(5.9％)和去甲基化維帕他韋(3.0％)。這些數(shù)據(jù)表明母體藥物的膽汁排泄是維帕他韋的主要消除途徑。索磷維伏片給藥后，維帕他韋的中位終末半衰期約為17小時。 100mg[14C]-伏西瑞韋單次經(jīng)口給藥后，[14C]-放射性的平均總回收率為94％，所有放射性均在糞便中檢出，尿液中未檢出放射性。伏西瑞韋原型是糞便中的主要形式，平均占給藥劑量的40％。此外，在糞便中鑒別出的伏西瑞韋代謝產(chǎn)物包括在腸道內(nèi)形成的脫-[甲基環(huán)丙基磺酰胺]-伏西瑞韋(22.1％)、脫氫-伏西瑞韋(7.5％)和2種脫-[甲基環(huán)丙基磺酰胺]-氧基-伏西瑞韋代謝產(chǎn)物（5.4％和3.9％）。母體藥物的膽汁排泄是伏西瑞韋的主要消除途徑。索磷維伏片給藥后，伏西瑞韋的中位終末半衰期約為33小時。 線性/非線性 在200mg至1200mg劑量范圍內(nèi)，索磷布韋和GS-331007AUC與劑量近似成比例。在5至50mg的劑量范圍內(nèi)，維帕他韋AUC的增加比例大于劑量增加比例，而在50至 450mg的劑量范圍內(nèi)，維帕他韋AUC的增加比例小于劑量增加比例，這表明維帕他韋吸收會受到溶解度的限制。在100至900mg劑量范圍內(nèi)，伏西瑞韋（在進(jìn)食狀態(tài)下研究）AUC的增加比例大于劑量增加比例。 索磷維伏片體外藥物間相互作用可能性索磷布韋、維帕他韋和伏西瑞韋是藥物轉(zhuǎn)運體P-gp和BCRP的底物，而GS-331007 不是。伏西瑞韋和維帕他韋（程度較低）還是OATP1B1和OATP1B3的底物。在體外， 觀察到維帕他韋主要通過CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4進(jìn)行緩慢代謝轉(zhuǎn)化，伏西瑞韋主要通過CYP3A4進(jìn)行緩慢代謝轉(zhuǎn)化。 索磷布韋和GS-331007不是藥物轉(zhuǎn)運體P-gp、BCRP、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)、膽鹽輸出泵(BSEP)、OATP1B1、OATP1B3和有機陽離子轉(zhuǎn)運體(OCT)1的抑制劑，GS-331007不是OAT1、OAT3、OCT2以及多藥物和毒素排出轉(zhuǎn)運蛋白(MATE)1的抑制劑。索磷布韋和GS-331007不是CYP或尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑。 維帕他韋是藥物轉(zhuǎn)運體P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1的抑制劑，其與這些轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用主要限于吸收過程。在臨床相關(guān)濃度下，維帕他韋不是肝臟轉(zhuǎn)運體BSEP、?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運體蛋白(NTCP)、OATP1A2或OCT1、腎臟轉(zhuǎn)運體OCT2、OAT1、OAT3、MRP2或MATE1或者CYP或UGT1A1酶的抑制劑。 伏西瑞韋是藥物轉(zhuǎn)運體P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的抑制劑，其與這些轉(zhuǎn)運體的藥物相互作用主要限于吸收過程。在臨床相關(guān)濃度下，伏西瑞韋不是肝臟轉(zhuǎn)運體OCT1、腎臟轉(zhuǎn)運體OCT2、OAT1、OAT3或MATE1或者CYP或UGT1A1酶的抑制劑。 特殊人群中的藥代動力學(xué) 種族和性別 對于索磷布韋、GS-331007、維帕他韋或伏西瑞韋，未發(fā)現(xiàn)由種族或性別引起的臨床相關(guān)藥代動力學(xué)差異。 老年人 HCV感染患者的群體藥代動力學(xué)分析顯示，在所分析的年齡范圍（18至85歲）內(nèi)，年齡對索磷布韋、GS-331007、維帕他韋或伏西瑞韋暴露量無臨床相關(guān)影響。在具有可用藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的13名75至84歲患者中，伏西瑞韋的平均暴露量比18至64歲患者中觀察到的平均暴露量高出93％。 腎功能損害 在輕度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)腎功能損害以及患有ESRD且需要進(jìn)行血液透析的HCV陰性患者中，于400mg索磷布韋單次給藥后研究了索磷布韋的藥代動力學(xué)。與腎功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的患者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中，索磷布韋AUC0-inf分別高出61％、107％和171％，GS-331007AUC0-inf則分別高出55％、88％和451％。對于ESRD患者，當(dāng)在血液透析前1小時給予索磷布韋時，索磷布韋AUC0-inf高出28％；相比之下，在血液透析后1小時給予索磷布韋時，相應(yīng)值高出60％。ESRD患者在血液透析前1小時或透析后1小時接受索磷布韋給藥時，GS-331007的AUC0-inf分別至少高出10倍和20倍。GS-331007可通過血液透析有效去除，提取系數(shù)約為53％。索磷布韋400mg單次給藥后，4小時血液透析可去除18％的給藥劑量（參見[用法用量]）。 在重度腎功能損害（根據(jù)Cockcroft-Gault法得出的eGFR<30mL/min）的HCV陰性患者中研究了100mg維帕他韋單次給藥后該藥物的藥代動力學(xué)。與腎功能正常的受試者相比，重度腎功能損害受試者中維帕他韋AUCinf高出50％（參見[用法用量]）。 在重度腎功能損害（根據(jù)Cockcroft-Gault法得出的eGFR<30mL/min）的HCV陰性患者中研究了100mg伏西瑞韋單次給藥后伏西瑞韋的藥代動力學(xué)。與腎功能正常的受試者相比，重度腎功能損害受試者中伏西瑞韋AUCinf高出71％（參見[用法用量]）。 肝功能損害 在出現(xiàn)中度和重度肝功能損害（Child-PughB或C）的HCV感染患者中進(jìn)行7天400mg索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動力學(xué)。與肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能損害患者的索磷布韋AUC0-24分別高出126％和143％，而GS-331007AUC0-24則分別高出18％和9％。HCV感染患者的群體藥代動力學(xué)分析表明，肝硬化（Child-PughA）對索磷布韋和GS-331007暴露量無臨床相關(guān)影響。 在出現(xiàn)中度和重度肝功能損害（Child-PughB或C）的HCV陰性患者中研究了100mg維帕他韋單次給藥后維帕他韋的藥代動力學(xué)。中度肝功能損害、重度肝功能損害患者與肝功能正常的對照受試者的維帕他韋血漿暴露量(AUCinf)相似。HCV感染患者中的群體藥代動力學(xué)分析表明，肝硬化（Child-PughA）對維帕他韋暴露量無臨床相關(guān)影響。 在出現(xiàn)中度和重度肝功能損害（Child-PughB或C）的HCV陰性患者中研究了100mg伏西瑞韋單次給藥后伏西瑞韋的藥代動力學(xué)。與肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能損害患者的伏西瑞韋AUCinf分別高出299％和500％。在重度肝功能損害患者中，伏西瑞韋的游離濃度約是中度肝功能損害患者或肝功能正?；颊叩?倍。 HCV感染患者中的群體藥代動力學(xué)分析表明，患有肝硬化（Child-PughA）的患者的伏西瑞韋暴露量比未患肝硬化的患者的相應(yīng)值高73％（參見[用法用量]）。 體重 根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，體重對索磷布韋、維帕他韋或伏西瑞韋暴露量無具有臨床意義的影響。 兒童人群 尚未確定索磷維伏片在兒童患者中的藥代動力學(xué)（參見[用法用量]）。

貯藏

30℃以下密閉保存。

包裝

配有帶感應(yīng)活性鋁箔內(nèi)襯的聚丙烯連續(xù)螺紋防兒童開啟瓶蓋的高密度聚乙烯（HDPE）瓶，內(nèi)含28片薄膜衣片。每瓶均含硅膠干燥劑和聚酯棉塞。

有效期

36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20190218

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品注冊證號：H20190061

生產(chǎn)企業(yè)

持證商：GileadSciencesIrelandUC 持證商地址：Carrigtohill,CountyCork,T45DP77,Ireland 生產(chǎn)商：GileadSciencesIrelandUC 生產(chǎn)商地址：IDABusinessandTechnologyPark,Carrigtohill,Co.Cork,Ireland 藥品不良反應(yīng)報告 國內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)名稱：吉利德（上海）醫(yī)藥科技有限公司 國內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)地址：中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)世紀(jì)大道1198號31層 聯(lián)系電話：4008201135