警示語

會(huì)增高癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時(shí),死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。對(duì)在患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(平均眾數(shù)治療時(shí)間為10周)的分析顯示，藥物治療組患者死亡的危險(xiǎn)性為安慰劑對(duì)照組的1.6-1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率為4.5％，安慰劑對(duì)照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但大多數(shù)死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。本品未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者(參見[注意事項(xiàng)])。

藥品名稱

通用名稱:帕利哌酮緩釋片商品名稱:芮達(dá)
英文名稱:PalipenidoneExtended-ReleaseTablets
漢語拼音:PalipaitongHuanshiPian

成份

活性成份:帕利哌酮化學(xué)名稱:(+)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異嚅唑3-基)-1_哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-9_羥基-2-甲基4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶4-酮。輔料:第一藥物層:聚氧乙烯200K、氯化鈉(粉末)、聚維酮(K29-32)、硬脂酸(粉末)、丁羥甲苯第二藥物層:聚氧乙烯200K、聚維酮(K29-32)、硬脂酸(粉末)、丁羥甲苯、黃氧化鐵、紅氧化鐵、黑氧化鐵.推動(dòng)層:聚氧乙烯7000K、氯化鈉(粉末)、聚維酮(K29-32)、硬脂酸(粉末)、丁羥甲苯、紅氧化鐵內(nèi)包衣層:羥乙纖維素、聚乙二醇3350釋放速度控制層:醋酸纖維素(398-10)、聚乙二醇3350顏色包衣層:羥丙甲纖維素(HPMC)29106cP、羥丙甲纖維素(HPMC)291015cP、二氧化鈦、聚乙二醇400、乳糖、三醋酸甘油酯、黃氧化鐵、紅氧化鐵、巴西棕櫚蠟(粉末)印字油墨層:羥丙甲基纖維素(HPMC)29106cP、黑氧化鐵、異丙醇、丙二醇

性狀

本品為白色薄膜衣片(規(guī)格:3mg/片),或淺褐色薄膜衣片(規(guī)格:6mg/片),或粉紅色薄膜衣片(規(guī)格:9mg/片)。

適應(yīng)癥

帕利哌酮緩釋片適用于成人及12-17歲青少年（體重≥29Kg）精神分裂癥的治療。

規(guī)格

3mg、6mg、9mg

用法用量

本品推薦劑量為6mg，一日一次，早上服用。起始劑量不需要進(jìn)行滴定。雖然沒有系統(tǒng)性地確立6mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，劑量越高療效越大，但也須權(quán)衡副作用的因素，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)隨劑量增加也會(huì)相應(yīng)增多。因此，某些患者可能從最高12mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3mg/天的較低劑量已經(jīng)足夠。僅在經(jīng)過臨床評(píng)價(jià)后方可將劑量增加到6mg/天以上，而且間隔時(shí)間通常應(yīng)大于5天。當(dāng)提示需要增加劑量時(shí)，推薦采用每次3mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12mg/天。 在一項(xiàng)更長期的臨床研究中，本品可以有效延遲使用本品穩(wěn)定期達(dá)到6周的患者的復(fù)發(fā)時(shí)間(參見[臨床試驗(yàn)])。在治療維持期時(shí)，應(yīng)以最低有效劑量處方本品，并且醫(yī)生應(yīng)對(duì)每位患者的長期使用進(jìn)行定期再評(píng)估。12-17歲青少年(體重>29Ke)本品用于12-17歲(體重229Kg)的青少年精神分裂癥的治療，推薦劑量是3mg,一日一次，早上服用。起始劑量不需要進(jìn)行滴定。僅在經(jīng)過臨床評(píng)價(jià)后方可增加劑量，并且應(yīng)采用每:次3mg/天的增量增加，間隔時(shí)間應(yīng)大于5天。處方醫(yī)師應(yīng)注意的是，在青少年精神分裂癥的研究中，沒有明確的結(jié)果顯示較高劑量(例如:體重低于51kg的受試者使用6mg,體重為51kg或以上的受試者使用12mg)可增強(qiáng)藥效，但不良事件卻隨劑量的增加而增多。用藥說明可在進(jìn)食或不進(jìn)食的情況下服用本品。在不考慮用餐時(shí)間的情況下于受試者中進(jìn)行了確立本品安全性和療效的臨床試驗(yàn)。本品必須在液體幫助下整片吞服。不應(yīng)咀嚼、掰開或壓碎片劑。該藥包含在一個(gè)設(shè)計(jì)用于以可控的速度釋放藥物的非吸收性外殼內(nèi)。片劑外殼以及不可溶解的核心成分均會(huì)從體內(nèi)排出，患者如果偶爾觀察到糞便中出現(xiàn)某些藥片狀物，不必?fù)?dān)心。與利培酮聯(lián)合使用還沒有對(duì)本品和利培酮聯(lián)合使用進(jìn)行研究。由于帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝物，因此應(yīng)考慮到，如果將利培酮與本品同時(shí)使用，可能會(huì)出現(xiàn)帕利哌酮暴露量的累積。特殊人群劑量腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整。對(duì)于輕度腎損害的患者來說(肌酐清除率:50mL/min至<80mL/min)，推薦起始劑量是3mg，一日-次，隨后可基于臨床療效和耐受情況增加至最大劑量6mg，一日一次。對(duì)于中重度腎損害患者而言(肌酐清除率:10mL/min至<50mL/min),推薦起始劑量為3mg隔日給藥，進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)后可增加至3mg每日一次。因?yàn)楸酒飞形丛诩◆宄?10mL/min的患者中進(jìn)行研究，因此不推薦此類患者使用本品。肝損害患者輕中度肝損害患者(Child-Pugh分類為A和B)不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整(參見藥代動(dòng)力學(xué)])。未在嚴(yán)重肝損害患者中對(duì)本晶進(jìn)行研究。老年人由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能下降,有時(shí)可能需要根據(jù)其腎功能情況調(diào)整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對(duì)于中重度腎損害患者而言(肌酐清除率:10mL/min至<50mL/min)，推薦起始劑量為3mg隔日給藥，進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)后可增加至3mg每日一次。因?yàn)楸酒飞形丛诩◆宄?10mL/min的患者中進(jìn)行研究，因此不推薦此類患者使用本品。(參見上文的腎損害患者)。青少年和兒童本品在年齡<12歲的精神分裂癥患者中的安全性和有效性尚不明確(參見[兒童用藥I)。.

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)會(huì)在說明書的其他部分進(jìn)行更為詳細(xì)的討論(參見[注意事項(xiàng)]):●會(huì)增高癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率●腦血管不良反應(yīng)，包括中風(fēng)(見于癡呆相關(guān)性精神病老年患者)●惡性綜合征●QT間期延長●遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙●高血糖和糖尿病●高催乳素血癥●胃腸梗阻的可能性●直立性低血壓和暈厥●可能的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙●驚厥發(fā)作●吞咽困難●自殺●陰莖異常勃起●血栓性血小板減少性紫癜(TTP)●體溫調(diào)節(jié)功能破壞.●止吐作用●帕金森病或存在路易體癡呆患者的敏感性增高●影響代謝或血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的疾病或病癥臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)(在任何劑量組中,接受本品治療受試者的報(bào)告率需達(dá)到5％或更高，至少是安慰劑組報(bào)告率的兩倍)是靜坐不能和錐體外系障礙。與受試者退出臨床試驗(yàn)相關(guān)的最常見不良反應(yīng)(導(dǎo)致本品治療組2％的受試者退出)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本品的安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)來自三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周、雙盲臨床試驗(yàn)中的1205例精神分裂癥的受試者，試驗(yàn)中,850名受試者以固定劑量接受本品治療，劑量范圍在3mg~12mg之間，一日一次。以下所列信息來自這三項(xiàng)試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)。同時(shí)包括來自長期維持治療研究中的安慰劑對(duì)照期的其他安全信息,該類研究中,受試者接受本品的日劑量范圍在3mg~15mg(n=104)。研究治療暴露期間出現(xiàn)的不良事件以一般詢問的方式獲得，由臨床研究者用他們自己的術(shù)語記錄。因此,為提供有意義的不良事件發(fā)生個(gè)體比例估計(jì)，將事件按照MedDRA術(shù)語中的標(biāo)準(zhǔn)分類進(jìn)行分組。本部分中顯示了報(bào)告的不良反應(yīng)。其中不良反應(yīng)(藥物不良反應(yīng))是根據(jù)可用的不良事件信息綜合評(píng)價(jià)，認(rèn)為與本品使用具有合理相關(guān)性的不良事件。在個(gè)體病例中，通常無法確切地確定事件與本品的因果關(guān)系。此外，由于臨床研究執(zhí)行的條件存在廣泛的變化，因此，某-藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率也不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較，可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。臨床試驗(yàn)中經(jīng)常觀察到的不良反應(yīng)成人成年人臨床試驗(yàn)中最常報(bào)告的藥物不良反應(yīng)(ADRs)包括頭痛、失眠、鎮(zhèn)靜/嗜睡、帕金森癥、靜坐不能、心動(dòng)過速、震顫、肌張力障礙、上呼吸道感染、焦慮、頭暈、體重增加、惡心、躁動(dòng)、便秘、嘔吐、疲勞、抑郁、消化不良、腹瀉、吁、牙痛、肌肉骨骼疼痛、高血壓、乏力、背痛、心電圖QT延長以及咳嗽。青少年在12歲及12歲以上患有精神分裂癥的青少年中進(jìn)行的帕利哌酮緩釋片的一項(xiàng)短期研究和2項(xiàng)較長期研究中，帕利哌酮的總體安全性與在成人中觀察到的結(jié)果類似。在合并的暴露于本品的精神分裂癥青少年人群中(12歲以及12歲以上，N=545)，除下列ADRs在接受本品治療的青少年中的報(bào)告頻率高于成年人(并且高于安慰劑組)外，其余不良反應(yīng)的發(fā)生率和類型均與成年人中相似:鎮(zhèn)靜/嗜睡、帕金森癥、體重增加、上呼吸道感染、靜坐不能以及震顫在青少年中十分常見(21/10);腹痛、溢乳、男性乳腺發(fā)育、痙瘡、構(gòu)音不良、胃腸炎、鼻衄、耳部感染、血甘油三酯升高以及眩暈在青少年中常見(≥1/100，<1/10)。表2列出了-項(xiàng)固定劑量、安慰劑對(duì)照研究中2％接受本品治療的12-17歲青少年精神分裂癥受試者報(bào)告的不良反應(yīng)。因不良反應(yīng)導(dǎo)致的研究退出在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究中，因不良反應(yīng)退出研究的受試者百分比在本品治療組和安慰劑組分別為3％和1％。其中最常見的退出原因是神經(jīng)系統(tǒng)疾病(本品治療組和安慰劑組分別為2％和0％)。在對(duì)青少年精神分裂癥患者進(jìn)行的6周固定劑量、安慰劑對(duì)照研究中，僅肌張力障礙不良事件導(dǎo)致了研究退出(<1％的接受本品治療的受試者)。劑量相關(guān)性不良反應(yīng)根據(jù)來自三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)，在發(fā)生率大于2％本品治療受試者的不良反應(yīng)中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)隨著劑量增加而增高:嗜睡、直立性低血壓、靜坐不能、肌張力障礙、錐體外系癥狀、肌張力亢進(jìn)、帕金森癥和唾液分泌過多。多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率的增高主要見于12mg劑量組，某些病例見于9mg劑量組。.根據(jù)來自青少年精神分裂癥受試者安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究的數(shù)據(jù)，在本品治療組中發(fā)生率大于2％的不良反應(yīng)中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)隨著劑量增加而增高:心動(dòng)過速、靜坐不能、錐體外系癥狀、嗜睡和頭痛。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異對(duì)三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究中的人群亞組進(jìn)行的檢查并沒有顯示任何單獨(dú)的性別或種族不同導(dǎo)致了安全性差異的證據(jù);不同年齡人群之間也無差異(參見[老年用藥])。.錐體外系癥狀(EPs)肌張力障礙抗精神病類藥物共有的不良反應(yīng):在應(yīng)用本品開始治療的最初幾天，某些較敏感的患者可能出現(xiàn)肌張力障礙，肌群收縮異常延遲等癥狀。肌張力障礙的癥狀包括:頸部肌肉痙攣，咽部緊迫感，吞咽困難，呼吸困難，和/或舌突出。對(duì)于第-代抗精神病藥物而言，這些癥狀可在服用低劑量藥物時(shí)出現(xiàn)，在服用高效價(jià)或更高劑量時(shí)，這些癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度會(huì)更高。在男性和年輕患者群中，急性肌張力障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)提供了有關(guān)治療期間EPS的信息。多使用以下方法測量EPS:(1)Simpson-Angus全面評(píng)分(較基線的平均改變)，對(duì)帕金森癥進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià);(2)Barnes靜坐不能評(píng)定量表，全面的臨床等級(jí)評(píng)分(較基線的平均改變),用于評(píng)價(jià)靜坐不能;(3)使用抗膽堿能藥物治療緊急EPS(表3);(4)EPS自發(fā)報(bào)告的報(bào)告率(表4)。在Simpson-Angus量表、自發(fā)EPS報(bào)告和抗膽堿能藥物使用方面，在9mg和12mg劑量組觀察到劑量相關(guān)性增高。在任何EPS測量中，未在安慰劑組和本品3mg和6mg劑量組之間觀察到差異。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常三項(xiàng)成人精神分裂癥受試者的安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究的組間比較結(jié)果顯示:常規(guī)血清化學(xué)、血液學(xué)或尿液分析參數(shù)中可能出現(xiàn)臨床意義改變的受試者比例在本品和安慰劑組之間無醫(yī)學(xué)意義的差異。類似地，因血液學(xué)、尿液分析或血清化學(xué)改變退出研究的事件發(fā)生率在本品和安慰劑組之間無差異，包括空腹血糖、胰島素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測量較基線的平均改變。不過，本品可能與血催乳素增高有關(guān)(參見[注意事項(xiàng)])。體重增加在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)中，比較了達(dá)到體重增加≥7％的受試者比例，結(jié)果顯示，本品3mg和6mg(分別是7％和6％)與安慰劑組(5％)相似，而本品9mg和12mg(分別是9％和9％)組則出現(xiàn)較高的體重增加發(fā)生率。其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)帕利哌酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，因此這類化合物(包括口服和注射劑)的不良反應(yīng)特性彼此具有相關(guān)性。本部分包括帕利哌酮和/或利培酮臨床試驗(yàn)中新增的不良反應(yīng)報(bào)告。

禁忌

已經(jīng)在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫。本品(帕利哌酮)屬于利培酮的代謝產(chǎn)物，因此禁用于已知對(duì)帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者。

注意事項(xiàng)

老年癡呆相關(guān)精神障礙患者死亡率升高與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療的癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡危險(xiǎn)性會(huì)增高。本品未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病。腦血管不良反應(yīng)，包括中風(fēng)，癡呆相關(guān)性精神病老年患者在使用利培酮、阿立哌唑和奧氮平對(duì)老年癡呆受試者進(jìn)行的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，出現(xiàn)腦血管不良反應(yīng)(腦血管意外和一過性缺血發(fā)作)的發(fā)生率高于接受安慰劑治療的受試者，包括死亡。研究進(jìn)行時(shí)，本品還沒有上市。本品未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者。惡性綜合征已有報(bào)告指出，使用包括帕利哌酮在內(nèi)的抗精神病藥物的患者出現(xiàn)過具有死亡可能的綜合征，即惡性綜合征(NMS)。NMS的臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強(qiáng)直、意識(shí)狀態(tài)改變以及自主神經(jīng)紊亂(脈搏或血壓不規(guī)律、心動(dòng)過速、出汗和心律失常)。其他體征還可能包括血肌酸磷酸激酶水平升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎衰。出現(xiàn)該綜合征患者的診斷評(píng)價(jià)較為復(fù)雜。診斷時(shí)重要的一點(diǎn)是鑒別那些臨床表現(xiàn)同時(shí)涉及嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾病(如肺炎、全身感染等)和未經(jīng)過治療或未充分治療的錐體外系體征和癥狀(EPS)的病例。其他在鑒別診斷需要重點(diǎn)考慮的事項(xiàng)包括:中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥物熱和主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織病理學(xué)檢查。NMS的處理應(yīng)包括:(1)立即停止使用抗精神病藥物和其他對(duì)目前治療不重要的藥物;(2)給予強(qiáng)化對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測;(3)在特殊治療能夠?qū)嵤┑臈l件下，對(duì)任何合并的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題進(jìn)行治療。對(duì)于不復(fù)雜的NMS，目前還沒有一致的特異性藥理學(xué)治療方案。如果患者顯示在NMS康復(fù)后需要抗精神病藥物治療，可重新引入藥物治療，但需要密切監(jiān)測，因?yàn)橐呀?jīng)報(bào)告出現(xiàn)NMS復(fù)發(fā)情況。QT間期延長帕利哌酮會(huì)引起-定程度的校正QT(QTc)間期延長。帕利哌酮使用時(shí)應(yīng)避免與其他已知會(huì)延長QTc的藥物聯(lián)合使用，包括1A類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或I類(如胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥抗精神病藥物(如氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪)、抗生素(如加替沙星、莫西沙星),或其他類型己知會(huì)延長QTc間期的藥物。同時(shí)應(yīng)避免在存在先天性QT間期延長綜合征的患者中以及具有心律不齊病史的患者中使用帕利哌酮。特定環(huán)境可能會(huì)增加與延長QTc間期藥物使用相關(guān)的扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和/或猝死的發(fā)生危險(xiǎn)，包括:(1)心動(dòng)過緩;(2)低血鉀或低鎂血癥;(3)合并使用其他可延長QTc間期的藥物;(4)存在先天性QT間期延長。在成年精神分裂癥患者和分裂情感性障礙患者中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、活性藥物一對(duì)照物(單劑莫西沙星400mg)、多中心QT研究中就帕利哌酮對(duì)QT間期的作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，另在三項(xiàng)于成年精神分裂癥患者中進(jìn)行的安慰劑和活性藥物一對(duì)照物6周、固定劑量療效試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。在QT研究(n=141)中，8mg劑量的速釋口服帕利哌酮片(n=50)組，第8天用藥后1.5小時(shí)，QTcLD與基線差值比安慰劑組高12.3msec(90％CI:89;15.6)。8mg速釋帕利哌酮平均的穩(wěn)態(tài)峰血漿濃度較使用推薦的本品最大12mg劑量時(shí)觀察到的暴露量高出兩倍多(在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐情況下給藥時(shí)，Cuaxss分別是113ng/mL和45ng/mL)。在同一研究中,4mg劑量的速釋口服帕利哌酮片(Cmx.ss=35ng/mL)組，第2天用藥后1.5小時(shí)，QTcLD與基線差值比安慰劑組高6.8msec(90％CI:3.6;10.1)。研究中，任何時(shí)間沒有任何受試者的改變超過60ms或QTcLD超過500ms。在三項(xiàng)固定劑量的療效研究中，不同時(shí)間點(diǎn)的心電圖(ECG)檢查顯示，只有一位本品12mg治療組的受試者在第6天的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)了超過60ms的改變(增加了62ms)。在這三項(xiàng)研究中，任何時(shí)間均無接受本品的受試者出現(xiàn)QTcLD超過500ms。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和錐體外系癥狀接受抗精神病藥物治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)為潛在不可逆、不自主的運(yùn)動(dòng)障礙的綜合征。雖然該綜合征的發(fā)病率在老年人中最高，尤其是老年婦女，但仍無法具體預(yù)測哪些患者會(huì)發(fā)生該綜合征。不同的抗精神病藥物誘發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能是否有所不同仍不清楚。發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性以及出現(xiàn)不可逆反應(yīng)的可能性顯示會(huì)隨著治療時(shí)間以及所給予患者抗精神病藥物累積劑量的增加而增高，但該綜合征也可能在以較低劑量、相對(duì)較短的治療期后出現(xiàn)，不過不常見。雖然停用抗精神病藥物之后會(huì)部分或完全緩解該綜合征，但對(duì)于確定的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙還沒有明確的治療方法?？咕癫∷幬镏委煴旧頃?huì)抑制(或部分抑制)該綜合征的體征和癥狀，因此可能掩蓋潛在的過程。癥狀抑制對(duì)該綜合征的長期病程的影響還不清楚?；赺上述考慮，應(yīng)以一種最可能將遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率降至最低的方式處方使用本品。長期抗精神病藥物治療通常適用于已知對(duì)抗精神病藥物治療有效的慢性患者。對(duì)于確實(shí)需要長期治療的患者，應(yīng)尋找能夠產(chǎn)生滿意臨床反應(yīng)的最小劑量和最短治療時(shí)間。應(yīng)定期重新評(píng)價(jià)是否需要繼續(xù)治療。如果接受本品治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，則應(yīng)考慮停止使用藥物。不過，某些患者雖然出現(xiàn)該綜合征也可能仍需要繼續(xù)接受本品治療。錐體外系癥狀和精神興奮藥同時(shí)接受精神興奮藥(如哌甲酯)和帕利哌酮治療的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵趯?duì)其中--種或兩種藥物進(jìn)行調(diào)整的過程中可能會(huì)出現(xiàn)錐體外系癥狀。應(yīng)考慮逐步停用其中的一種或兩種藥物(參見[藥物相互作用])。高血糖和糖尿病在使用所有非典型抗精神病藥物治療的患者中，已經(jīng)報(bào)告某些特殊病例以及與酮癥酸中毒或高滲性昏迷或死亡相關(guān)的病例中出現(xiàn)高血糖和糖尿病。多數(shù)情況下，這些病例見于上市后臨床使用以及流行病學(xué)研究中，臨床試驗(yàn)中較少見。高血糖、糖尿病和糖尿病惡化已在本品治療使用中有過報(bào)道。而且，根據(jù)糖尿病在精神分裂癥患者中發(fā)生危險(xiǎn)增加的可能性以及糖尿病在普通人群中發(fā)生率的增加來評(píng)價(jià)非典型抗精神病藥物使用和血糖異常之間的關(guān)系比較復(fù)雜?；谶@些因素，目前還未能全面地了解非典型抗精神病藥物使用和高血糖相關(guān)性不良事件之間的關(guān)系。不過，流行病學(xué)研究提示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者發(fā)生治療期間高血糖相關(guān)性不良事件的危險(xiǎn)性增高。由于這些研究進(jìn)行時(shí)本品還沒有上市，因此還不清楚本品是否與危險(xiǎn)性增高相關(guān)。糖尿病確診患者在開始非典型抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)給予定期監(jiān)測，防止血糖控制惡化。對(duì)于存在糖尿病危險(xiǎn)因素的患者(如肥胖、糖尿病家族史),在開始非典型抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)在治療開始時(shí)檢測空腹血糖，并在治療期間定期檢測。任何接受非典型抗精神病藥物治療的患者都應(yīng)監(jiān)測是否出現(xiàn)高血糖的癥狀，包括煩渴、多飲、多尿、多食和無力。對(duì)于在使用非典型抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者，應(yīng)檢測空腹血糖。某些情況下，停止使用非典型抗精神病藥物會(huì)緩解高血糖，但是，某些患者停止使用可疑藥物后可能仍然需要繼續(xù)抗糖尿病治療。高催乳素血癥與其他多巴胺D2受體拮抗類藥物類似，帕利哌酮會(huì)增高催乳素水平，而且增高會(huì)在長期給藥過程中持續(xù)存在。帕利哌酮具有與利培酮(該藥較其他抗精神病藥物具有較高的催乳素增高作用)類似的催乳素增高作用。無論病因如何，高催乳素血癥均可能抑制下丘腦GnRH，從而導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌減少。因此可能通過減少女性和男性患者性腺類固醇生成進(jìn)而抑制生殖功能。在接受可致催乳素增高類化合物治療的患者中已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)、男性乳腺發(fā)育和陽痿。與性腺發(fā)育不全相關(guān)的長期高催乳素血癥可能導(dǎo)致女性和男性骨密度下降。組織培養(yǎng)試驗(yàn)顯示，大約三分之--的人乳腺癌在體外具有催乳素依賴性，因此，在對(duì)先前檢測到乳腺癌的患者開具該類藥物的處方時(shí)，這是一個(gè)具有潛在意義的考慮因素。在小鼠和大鼠中進(jìn)行的利培酮致癌性研究中，觀察到腦下垂體、乳腺和胰島細(xì)胞性腫瘤(乳腺癌、腦下垂體和胰腺腺瘤)的發(fā)生率增高。到目前為止進(jìn)行的臨床研究和流行病學(xué)研究均未顯示長期使用該類藥物與人類腫瘤發(fā)生之間具有關(guān)聯(lián)，但數(shù)據(jù)仍非常有限，無法得出確定結(jié)論。胃腸梗阻的可能性因?yàn)楸酒返钠瑒┎粫?huì)變形，在胃腸道中形狀也不會(huì)發(fā)生明顯變化，因此本品通常不能用于先前存在嚴(yán)重胃腸道狹窄的患者(病理性或醫(yī)源性，如食管動(dòng)力障礙、小腸炎性疾病、粘連或運(yùn)送時(shí)間縮短導(dǎo)致的“短腸”綜合征、既往腹膜炎病史、囊性纖維化、慢性假性腸阻塞或Meckel憩室)。有罕見報(bào)道消化道狹窄患者服用不變形的緩釋制劑出現(xiàn)梗阻癥狀。因?yàn)椴捎昧司忈屧O(shè)計(jì)劑型，本品只能用于能夠吞咽整片藥物的患者(參見[用法用量])。預(yù)期運(yùn)送時(shí)間縮短，如腹瀉時(shí)觀察到的，會(huì)降低生物利用度，而運(yùn)送時(shí)間延長，如胃腸道神經(jīng)病變、糖尿病性胃輕癱或其他原因時(shí)觀察到的，預(yù)期會(huì)增高生物利用度。而當(dāng)運(yùn)送時(shí)間改變出現(xiàn)在上消化道時(shí)，更可能發(fā)生生物利用度改變。直立性低血壓和暈厥在某些患者中，帕利哌酮會(huì)通過其a阻斷作用誘導(dǎo)產(chǎn)生直立性低血壓和暈厥。在對(duì)三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量試驗(yàn)結(jié)果匯總后發(fā)現(xiàn)，接受本品(3mg,6mg,9mg,12mg)治療的患者報(bào)告暈厥的發(fā)生率為0.8％(7/850)，相比之下，接受安慰劑的患者為0.3％(1/355)。在已知存在心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死或缺血病史、傳導(dǎo)異常)或腦血管疾病以及易出現(xiàn)低血壓(如脫水、低血容量和接受抗高血壓藥物治療)的患者中慎用本品。在易發(fā)低血壓的患者中應(yīng)考慮監(jiān)測體位性生命體征。白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥的事件在抗精神病藥物中已經(jīng)有了報(bào)道,包括本品。粒細(xì)胞缺乏癥的上市后報(bào)告十分罕見(<1/10,000)。.在治療最初幾個(gè)月需對(duì)有臨床意義的白細(xì)胞降低或藥物引起的白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥病史的患者進(jìn)行監(jiān)測，如沒有其他因素導(dǎo)致的情況下，出現(xiàn)有臨床意義的白細(xì)胞下降的第一時(shí)間即應(yīng)考慮停止使用本品。對(duì)有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少癥的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測發(fā)熱或其他感染癥狀或體征，如果這些癥狀或體征發(fā)生應(yīng)迅速進(jìn)行治療。有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的患者(絕對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1x10/L)應(yīng)停止服用本品并繼續(xù)監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)直至恢復(fù)正常。靜脈血栓栓塞抗精神病藥物有過靜脈血栓栓塞(VTE)的案例報(bào)告。由于應(yīng)用抗精神病治療藥物治療的患者經(jīng)常存在獲得性的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素，所以在使用本品治療之前或期間應(yīng)對(duì)所有VTE的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行確定并采取預(yù)防措施?？赡艿恼J(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙接受本品治療的受試者中報(bào)告出現(xiàn)了嗜睡和鎮(zhèn)靜反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。包括本品在內(nèi)的抗精神病藥物有可能影響患者判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能。在進(jìn)行一些需要心理狀態(tài)改變的活動(dòng)時(shí)，如操作危險(xiǎn)的機(jī)器或騎電動(dòng)車時(shí)，除非合理地確定帕利哌酮治療不會(huì)產(chǎn)生不良影響，否則患者都應(yīng)小心。驚厥發(fā)作在上市前臨床試驗(yàn)中(三項(xiàng)安慰劑對(duì)照、6周固定劑量研究和一項(xiàng)于老年精神分裂癥受試者中進(jìn)行的研究)，接受本品(3mg,6mg,9mg,12mg)治療的受試者中0.22％的受試者出現(xiàn)驚厥發(fā)作，接受安慰劑治療受試者的發(fā)生率為0.25％。與其他抗精神病藥物類似，存在驚厥發(fā)作病史或其他可能降低驚厥發(fā)作閾值病癥的患者中應(yīng)小心使用本品。在年齡為65歲或更老患者中，降低驚厥發(fā)作閾值的病癥可能更為常見。吞咽困難食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸可能與抗精神病藥物的使用有關(guān)。其中吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的一個(gè)常見原因。存在發(fā)生吸入性肺炎危險(xiǎn)的患者中應(yīng)慎用本品和其他抗精神病藥物。自殺企圖自殺的可能性在精神性疾病患者中本身既存在，在藥物治療期間，應(yīng)對(duì)高?；颊呓o予:密切監(jiān)測。本品處方用量應(yīng)使用可達(dá)到良好的患者管理的最小片劑數(shù)量，減少藥物過量發(fā)生危險(xiǎn)。陰莖異常勃起具有a腎上腺受體阻斷效應(yīng)的藥物據(jù)報(bào)道有可能誘發(fā)陰莖異常勃起。在本品的上市后監(jiān)測中報(bào)告了陰莖異常勃起(參見[不良反應(yīng)])。血栓性血小板減少性紫癜(TTP)在使用帕利哌酮進(jìn)行臨床研究期間未觀察到出現(xiàn)TTP病例。雖然已經(jīng)報(bào)告與利培酮給藥相關(guān)的TTP病例，但與利培酮治療的關(guān)系仍不清楚。體溫調(diào)節(jié)抗精神病藥可破壞身體降低中心體溫的能力。如果患者處于可能導(dǎo)致中心體溫升高的情況下，如高強(qiáng)度鍛煉、暴露于極度高熱條件下、合并使用抗膽堿藥或脫水時(shí)，建議在處方使用本品時(shí)要適當(dāng)注意。止吐作用在帕利哌酮臨床前研究中觀察到其具有止吐作用。這一作用如果在人體出現(xiàn)，應(yīng)注意可能會(huì)掩蓋-些藥物過量，或例如腸阻塞、雷亥綜合征、腦腫瘤的癥狀和體征。術(shù)中虹膜松弛綜合征在白內(nèi)障手術(shù)中發(fā)現(xiàn)某些藥物的腎上腺能ala受體拮抗作用可引起術(shù)中虹膜松弛綜合征,例如本品。術(shù)中虹膜松弛綜合征可能會(huì)增加術(shù)中和術(shù)后的眼部并發(fā)癥。如正在或既往使用了具有腎上腺能ala受體拮抗作用的藥物，應(yīng)該在手術(shù)前告知眼外科醫(yī)師。在白內(nèi)障手術(shù)前停止a1阻斷治療的潛在利益尚未確定，必須權(quán)衡獲益和停用抗精神病藥物的風(fēng)險(xiǎn)。伴隨疾病患者中的使用本品在具有某些伴隨疾病的患者中使用的臨床經(jīng)驗(yàn)仍很有限(參見[藥理毒理I)。已經(jīng)報(bào)告帕金森病或存在路易體癡呆患者對(duì)抗精神病藥物的敏感性增高。敏感性增高的具體表現(xiàn)包括:意識(shí)模糊、遲鈍、體位不穩(wěn)伴隨頻繁跌倒、錐體外系癥狀，臨床特征與惡性綜合征一致。尚未在新近具有心肌梗死或不穩(wěn)定型心臟病病史的患者中對(duì)本品進(jìn)行廣泛程度的評(píng)價(jià)及使用。確診存在該類疾病的患者被排除在上市前臨床試驗(yàn)中。由于使用本品具有發(fā)生直立性低血壓的危險(xiǎn)，因此在已知存在心血管疾病的患者中應(yīng)小心使用(參見[注意事項(xiàng)])。實(shí)驗(yàn)室檢查無推薦的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查。管制藥品本品不屬于管制藥品。藥物濫用還沒有在動(dòng)物或人中對(duì)帕利哌酮的濫用可能進(jìn)行系統(tǒng)的研究。也無法確切地預(yù)測一旦上市,中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用性藥物被誤用、轉(zhuǎn)化和/或?yàn)E用的程度。因此，對(duì)于具有藥物濫用病史的患者應(yīng)認(rèn)真評(píng)估，對(duì)于對(duì)本品存在誤用或?yàn)E用體征(如出現(xiàn)耐藥性、劑量增高、覓藥行為)的患者應(yīng)給予密切觀察。藥物依賴還沒有在動(dòng)物或人中對(duì)帕利哌酮的耐受或物理依賴性的潛能進(jìn)行系統(tǒng)的研究。腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整(參見[用法用量])。肝損害患者.輕中度肝損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。未在嚴(yán)重肝損害患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。請(qǐng)置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠還未在妊娠婦女中對(duì)本晶進(jìn)行充分及良好對(duì)照的研究。只在潛在的益處大于可能對(duì)胎兒的危險(xiǎn)的情況下，方可在妊娠期間使用本品。一項(xiàng)基于美國Claims數(shù)據(jù)庫的回顧性觀察隊(duì)列研究,對(duì)在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產(chǎn)嬰兒的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較。在該項(xiàng)研究中,沒有對(duì)帕利哌酮(利培酮的活性代謝產(chǎn)物)進(jìn)行具體評(píng)價(jià)。對(duì)數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有的混雜變量進(jìn)行調(diào)整后，相比未暴露于抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)升高(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=126,95％CI:1.02-1.56)。尚未發(fā)現(xiàn)可以解釋此發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制，在非臨床研究中未觀察到致畸效應(yīng)。僅根據(jù)該項(xiàng)觀察性研究的結(jié)果，尚未確定宮內(nèi)暴露于利培酮與先天性畸形之間的因果關(guān)系。接受高劑量帕利哌酮給藥的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死胎略微增加。此高劑量帕利哌酮對(duì)母體動(dòng)物具有毒性。當(dāng)暴露量是人體最大暴露量的20-34倍時(shí)，動(dòng)物后代未受到影響。已經(jīng)報(bào)告,在妊娠的最后三個(gè)月使用第一代抗精神病藥物,新生兒可能發(fā)生錐體外系癥狀。這些癥狀通常具有自限性。但還不清楚在接近妊娠結(jié)束時(shí)服用帕利哌酮是否會(huì)導(dǎo)致類似的新生兒體征和癥狀。妊娠的最后三個(gè)月使用抗精神病藥物(包括本品)時(shí)，新生兒在分娩后出現(xiàn)的錐體外系癥狀和/或停藥癥狀的嚴(yán)重程度可能不同。這些癥狀可能包括:激越、肌張力亢進(jìn)、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫或喂養(yǎng)障礙。分娩本品對(duì)人分娩的作用尚不明確。哺乳期母親帕利哌酮為9_羥利培酮，是利培酮的活性代謝產(chǎn)物。在動(dòng)物研究中,利培酮和9_羥利培酮可經(jīng)乳汁分泌。利培酮和9_羥利培酮也可經(jīng)人乳汁分泌。因此，在將本品給予哺乳期女性時(shí),應(yīng)小心用藥。用藥時(shí)，應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的已知益處和嬰兒暴露于帕利哌酮的未知危險(xiǎn)。

兒童用藥

本品在年齡<12歲患者中的安全性和有效性尚不明確。在兒童和青少年人群中使用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測本品的鎮(zhèn)靜作用。改變本品的給藥時(shí)間可能會(huì)改善對(duì)患者的鎮(zhèn)靜作用效果。.由于長期高催乳素血癥可對(duì)青少年發(fā)育和性成熟產(chǎn)生潛在影響，所以應(yīng)考慮定期臨床評(píng)價(jià)患者的內(nèi)分泌狀態(tài)，包括測量身高、體重、性成熟、月經(jīng)功能監(jiān)測以及催乳素的其它潛在相關(guān)影響。在接受本品治療期間，應(yīng)定期實(shí)施錐體外系癥狀以及其他運(yùn)動(dòng)障礙的檢查。

老年用藥

在114位老年精神分裂癥受試者(年齡≥65歲，其中21位患者的年齡>75歲)進(jìn)行的6周安慰劑對(duì)照研究中對(duì)本品的安全性、耐受性和療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究中，受試者接受了劑量靈活的本品(3mg~12mg,一日一次)。此外,少數(shù)>65歲的受試者參加的6周安慰劑對(duì)照研究中，成年精神分裂癥受試者接受了固定劑量的本品(3mg~15mg,--日一次)?？偟膩碚f，在所有參加本品臨床研究的受試者中(n=1796),包括接受了本品或安慰劑的受試者，其中125人(7.0％)年齡>65歲，22人(1.2％)年齡>75歲。在這些受試者和年輕受試者間，從總體上未觀察到安全性或有效性存在差異，而且在老年和年輕患者中，其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)也未顯示確定的藥物反應(yīng)差異，但無法排除某些老年患者具有較高的藥物敏感性。已知該藥物主要通過腎臟排泄，因此，中重度腎損害患者會(huì)出現(xiàn)清除率下降(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])，該類患者應(yīng)減少藥物劑量。由于老年患者更易出現(xiàn)腎功能下降，因此在劑量選擇上應(yīng)小心，有時(shí)可能需要監(jiān)測腎功能(參見[用法用量])。

藥物相互作用

本品對(duì)其他藥物的影響考慮到帕利哌酮主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用(參見[不良反應(yīng)])，本品應(yīng)小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯(lián)合使用。帕利哌酮會(huì)拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動(dòng)劑的作用。由于這些潛在的作用會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生直立性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)累積效應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)])。當(dāng)帕利哌酮和其他由CYP450同工酶代謝的藥物合用時(shí)，并不預(yù)期會(huì)發(fā)生具有臨床顯著性意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。在人肝微粒體進(jìn)行的體外研究顯示，帕利哌酮不會(huì)明顯抑制經(jīng)過細(xì)胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預(yù)期不會(huì)以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝的藥物的清除。帕利哌酮預(yù)期也不會(huì)產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。在治療濃度下，帕利哌酮不會(huì)抑制P_糖蛋白，故預(yù)期不會(huì)以具有臨床意義的方式抑制P_糖蛋白介導(dǎo)的其他藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。本品和鋰存在相互作用的可能性很低。在穩(wěn)態(tài)條件下聯(lián)合給予本品(12mg,每日一次)和雙丙戊酸鈉緩釋片(500mg到2000mg,每日一次)不會(huì)影響丙戊酸鹽的藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)。僅在成年人中進(jìn)行了藥物相互作用研究。其他藥物對(duì)本品的影響帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能與這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑產(chǎn)生相互作用。體外研究顯示,CYP2D6和CYP3A4參與帕利哌酮的代謝很少，體內(nèi)研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會(huì)降低，在總機(jī)體清除中只占很少的一部分。體外研究表明，帕利哌酮是一種P-gp底物。帕利哌酮在CYP2D6的作用下只進(jìn)行有限的代謝(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。在健康受試者中.進(jìn)行的相互作用研究中，在給予單劑3mg本品的同時(shí)給予20mg/天的帕羅西汀(強(qiáng)效CYP2D6抑制劑)，結(jié)果顯示，在CYP2D6強(qiáng)代謝者中,帕利哌酮暴露量平均增高16％(90％CI:4,30)。.沒有對(duì)較高劑量的帕羅西汀進(jìn)行研究。臨床相關(guān)性還不清楚。本品(每日一次)與卡馬西平200mg(每日兩次)聯(lián)用可使帕利哌酮的平均穩(wěn)態(tài)Cmx和AUC降低大約37％。出現(xiàn)下降在很大程度上可能是因?yàn)榭R西平誘導(dǎo)腎臟P-gp表達(dá)，從而導(dǎo)致帕利哌酮腎臟清除率升高35％。尿中原型藥降低很少，表明在與卡馬西平聯(lián)用期間，本品對(duì)帕利哌酮的CYP代謝或生物利用度的影響極小。開始啟用卡馬西平時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估本品劑量，如有需要，應(yīng)增加劑量。相反，停用卡馬西平時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估本品劑量，如有需要，應(yīng)減少劑量。單劑量本品12mg與雙丙戊酸鈉緩釋片(2片500mg/片，每日一次)聯(lián)用導(dǎo)致帕利哌酮Cnnx和AUC增加約50％。與丙戊酸鹽聯(lián)用時(shí)，應(yīng)在臨床評(píng)價(jià)后考慮降低本品劑量。與精神興奮藥聯(lián)合使用精神興奮藥(如哌甲酯)與帕利哌酮聯(lián)合使用時(shí)，如改變其中的一種或兩種藥物，可能導(dǎo)致錐體外系癥狀的出現(xiàn)(參見[注意事項(xiàng)])。

藥物過量

臨床經(jīng)驗(yàn)帕利哌酮藥物過量的經(jīng)驗(yàn)比較有限，在上市前試驗(yàn)中報(bào)告的少數(shù)藥物過量病例中，估計(jì)最高攝入量是405mg。觀察到的體征和癥狀包括錐體外系癥狀和步態(tài)不穩(wěn)。其他可能出現(xiàn)的體征和癥狀包括:帕利哌酮已知藥理學(xué)作用擴(kuò)大所致體征和癥狀，即困倦和鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過速和低血壓以及QT間期延長。有報(bào)告因口服帕利哌酮用藥過量出現(xiàn)了尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速和室顫。帕利哌酮是利培酮主要的活性代謝產(chǎn)物。利培酮使用中報(bào)告的藥物過量經(jīng)驗(yàn)請(qǐng)參見利培酮說明書的藥物過量部分。藥物過量處理目前還無特異性的帕利哌酮解毒藥，因此，一旦出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹С种委?并進(jìn)行密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)，直到患者康復(fù)。在評(píng)價(jià)治療需要及患者康復(fù)情況時(shí)，應(yīng)考慮藥物緩釋的特性，同時(shí)考慮是否涉及多種藥物使用。出現(xiàn)急性藥物過量時(shí)，應(yīng)建立并維持氣道通暢，確保有足夠的氧合和通氣。應(yīng)考慮洗胃(如果患者意識(shí)喪失，應(yīng)在插管后進(jìn)行)以及與緩瀉藥一同給予活性炭吸附劑。藥物過量導(dǎo)致的遲鈍、驚厥發(fā)作或頭頸部肌張力障礙性反應(yīng)可能會(huì)增加患者因催吐而導(dǎo)致誤吸的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)立即開始給予心血管監(jiān)護(hù)，包括持續(xù)的心電圖監(jiān)測，防止可能出現(xiàn)的心律失常。如果給予了抗心律失常藥物治療，理論上，急性帕利哌酮藥物過量的患者服用吡二丙胺、普魯卡因胺和奎尼丁會(huì)出現(xiàn)累積性QT間期延長的危險(xiǎn)。類似的，溴芐胺的a受體阻斷特性也可能會(huì)使帕利哌酮出現(xiàn)累積效應(yīng)，導(dǎo)致低血壓。應(yīng)通過適當(dāng)?shù)拇胧┲委煹脱獕杭把h(huán)衰竭，如靜脈輸液和/或擬交感神經(jīng)藥(不應(yīng)使用腎上腺素和多巴胺，否則該類藥物的β激發(fā)作用可能加重帕利哌酮所誘導(dǎo)a阻斷作用產(chǎn)生的低血壓)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系癥狀，應(yīng)給予抗膽堿藥。

臨床試驗(yàn)

成人在符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的非老年精神分裂癥患者(成年，平均年齡37歲)中進(jìn)行的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照和活性對(duì)照(奧氮平)、6周固定劑量試驗(yàn)中確立了本品(3mg-15mg，一日一次)的短期療效。研究進(jìn)行地包括北美、東歐、西歐和亞洲。三項(xiàng)研究中研究的劑量包括3mg/天、6mg/天、9mg/天、12mg/天和15mg/天。于早.上服藥，不考慮是否進(jìn)食。采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)價(jià)其療效,其中PANSS是由五個(gè)因素組成的確證多項(xiàng)量表，可用于評(píng)價(jià)陽性癥狀、陰性癥狀、思維分裂、不受控制的敵意/激動(dòng)和焦慮/抑郁。同時(shí)也可使用個(gè)人和社會(huì)行為(PSP)量表評(píng)價(jià)療效。PSP是經(jīng)過驗(yàn)證的臨床測定量表，測量個(gè)人和社會(huì)功能，主要為社會(huì)上有用的活動(dòng)，包括工作和學(xué)習(xí)，個(gè)人和社會(huì)關(guān)系、自我照顧能力干擾和攻擊性行為。在所有3項(xiàng)研究中(n=1665)，所有劑量組中本品在PANSS評(píng)分方面均優(yōu)異于安慰劑。所有劑量組的平均作用幾乎近似,但在所有研究中，較高劑量在數(shù)字上較優(yōu)異。在這些試驗(yàn)中，本品在PSP方面也優(yōu)于安慰劑。人群亞組研究并未顯示任何性別、年齡(少數(shù)患者超過65歲)或地域會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)性差異的證據(jù)。也無充分的數(shù)據(jù)探討不同種族之間療效的差異。在長期試驗(yàn)中，選擇符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)生臨床反應(yīng)(定義為PANSS評(píng)分≤70或預(yù)定PANSS次級(jí)量表評(píng)分≤4,并且在8周試用期的后兩周接受了穩(wěn)定劑量的本品)的成人門診精神.分裂癥患者進(jìn)入這一6周、開放標(biāo)記的本品維持期治療(劑量范圍3-15mg，每日1次)。經(jīng)過穩(wěn)定期治療后，將患者以雙盲形式隨機(jī)分配或者繼續(xù)按照達(dá)到的穩(wěn)定劑量接受本品治療，或者接受安慰劑治療，直至出現(xiàn)精神分裂癥狀復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)預(yù)定為PANSS評(píng)分(或預(yù)定的PANSS次級(jí)量表評(píng)分)顯著增高、患者入院、臨床意義的自殺或殺人想法或故意自我傷害或傷害他人。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的中期分析顯示，接受本品治療的患者的復(fù)發(fā)時(shí)間較安慰劑組患者顯著延長，該試驗(yàn)因已經(jīng)顯示出維持治療的療效的原因而被提前結(jié)束。青少年在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期6周研究中，使用基于體重的固定劑量治療組設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)了1.5-12mg/日劑量范圍內(nèi)本品在患有精神分裂癥的青少年受試者中的療效(本品組N=149，安慰劑組N=51)。受試者的年齡為12-17歲，并且符合DSM-IV精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)。使用PANss評(píng)估療效。此項(xiàng)研究在患有精神分裂癥的青少年受試者中證明了本品中等劑量的療效。按照劑量進(jìn)行的次要分析顯示了每日一-次、每次3mg、6mg以及12mg劑量的療效。

藥理毒理

藥理作用帕利哌酮是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。與其他抗精神分裂癥藥物一.樣，帕利哌酮的作用機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為是通過對(duì)中樞多巴胺2(D2)受體和5-羥色胺2(5HT2a)受體拮抗的聯(lián)合作用介導(dǎo)的。帕利哌酮也是a和a2腎.上腺素能受體以及H組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿型受體或β和β2腎上腺能受體無親和力。在體外，(XxX)-和(-)-帕利哌酮對(duì)映體的藥理學(xué)活性是相似的。毒理研究遺傳毒性:帕利哌酮Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:在一項(xiàng)生育力試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量最高達(dá)2.5mg/kg/天時(shí)雌性大鼠妊娠率未見影響，但是，在該劑量下，著床前與著床后丟失率增加，活胎數(shù)輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時(shí)這些指標(biāo)未受影響，該劑量按mg/m2計(jì)，相當(dāng)于人體最大推薦劑量的一半。雄性大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量最高達(dá)2.5mgkg/天時(shí)生育力未受影響，但未進(jìn)行精子計(jì)數(shù)和精子活力研究。利培酮在犬和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。在利培酮Beagle犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，所有劑量(0.31~5.0mg/kg)均可使血清睪酮減少、精子活力及濃度下降;停藥兩個(gè)月后，血清睪酮和精子參數(shù)部分恢復(fù)，但仍處于降低水平。妊娠大鼠和家兔于器官形成期經(jīng)口給予帕利哌酮，最高劑量(大鼠10mg/kg/天,家兔5mg/kg/天，按mg/m2計(jì)，相當(dāng)于人體最大推薦劑量的8倍)下未見胎仔畸形發(fā)生率增加。利培酮在大鼠和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。利培酮大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，在給藥劑量按mg/m2計(jì)低于人體最大推薦劑量時(shí)，可見幼仔死亡率增加(參見利培酮說明書)。致癌性:尚未進(jìn)行帕利哌酮致癌性試驗(yàn)。利培酮在大鼠、小鼠和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中進(jìn)行了利培酮致癌性試驗(yàn)，摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10mg/kg，小鼠連續(xù)給藥18個(gè)月，大鼠連續(xù)給藥25個(gè)月。結(jié)果顯示，動(dòng)物腦垂體腺瘤、胰腺內(nèi)分泌腺瘤和乳腺癌發(fā)生率顯著升高。按mg/m2計(jì)，對(duì)這些腫瘤的無影響劑量小于或等于利培酮的人體最大推薦劑量(參見利培酮說明書)。在其他抗精神病藥的嚙齒類動(dòng)物長期給藥試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發(fā)生率增加，認(rèn)為是多巴胺D2受體長期拮抗和催乳素水平升高所致。在嚙齒類動(dòng)物中觀察到的這些結(jié)果與人類的相關(guān)性尚未明確。幼齡動(dòng)物毒性:幼齡大鼠于24至73天日齡經(jīng)口給予帕利哌酮，僅在雌性大鼠中觀察到學(xué)習(xí)和記憶的可逆性損傷，無影響劑量為0.63mg/kg/天，該劑量時(shí)的帕利哌酮血藥濃度(AUC)與青少年的血藥濃度相似。在最高劑量2.5mg/kg/天時(shí)帕利哌酮對(duì)大鼠的神經(jīng)行為或生殖發(fā)育未產(chǎn)生其它--致性影響，該劑量時(shí)的帕利哌酮血藥濃度是青少年血藥濃度的2~3倍。利培酮在動(dòng)物和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化成帕利哌酮。幼齡犬經(jīng)口給予利培酮40周，劑量為0.31、1.25或5mg/kg/天，觀察到骨長度和密度降低，無影響劑量為0.31mg/kg/天，該劑量利培酮XxX帕利哌酮的血藥濃度(AUC)相當(dāng)于兒童和青少年接受利培酮人體最大推薦劑量時(shí)的血藥濃度。此外，所有劑量組雄性和雌性動(dòng)物中均觀察到了性成熟延遲。在停藥12周的恢復(fù)期后，對(duì)雌性動(dòng)物的上述效應(yīng)基本或完全不可逆。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)單劑量服用本品后，血漿中帕利哌酮濃度穩(wěn)定升高，大約在服藥后24小時(shí)到達(dá)峰濃度(Cmax)。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)(3mg-12mg),給藥后的帕利哌酮藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成比例。帕利哌酮的終末半衰期大約是23小時(shí)。給予本品后，多數(shù)受試者大約在4-5天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。在9mg的帕利哌酮?jiǎng)┝肯?，平均穩(wěn)態(tài)峰谷比率是1.7，范圍在1.2-3.1之間。與利培酮速釋劑相比，本品的釋放特點(diǎn)使得其波動(dòng)度極小。--項(xiàng)研究比較了精神分裂癥患者服用帕利哌酮12mg,每日1次(作為緩釋片給藥)和利培酮速釋片4mg的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果帕利哌酮緩釋制劑的波動(dòng)指數(shù)為38％，而利培酮速釋制劑為125％(見圖1)。服用本品后,帕利哌酮的(XxX)和(-)對(duì)映異構(gòu)體會(huì)相互轉(zhuǎn)化，穩(wěn)態(tài)時(shí)兩者AUC的(XxX)到(-)比例大約為1.6。吸收和分布服用本品后帕利哌酮口服絕對(duì)生物利用度是28％。在健康能走動(dòng)受試者中伴高脂/高熱膳食給予12mg的帕利哌酮緩釋片后，帕利哌酮平均Cux.和AUC較禁食狀態(tài)分別升高60％和54％。另在不考慮用餐時(shí)間的情況下于受試者中進(jìn)行了確立本品安全性和療效的臨床試驗(yàn)。盡管服用本品無需考慮進(jìn)食情況，伴食服用本品時(shí)可能.會(huì)增加帕利哌酮暴露量(參見[用法用量])。根據(jù)人群分析，帕利哌酮的表觀分布容積是487L。外消旋帕利哌酮的血漿蛋白結(jié)合率是74％。代謝和清除盡管體外研究提示，CYP2D6和CYP3A4參與了帕利哌酮的代謝，體內(nèi)結(jié)果提示這些同功酶在帕利哌酮的總體清除中只起了有限的作用(參見[藥物相互作用I)。5位健康自愿者口服單劑1mg14C標(biāo)記的帕利哌酮速釋制劑一周后,給藥量的59％(范圍:51％-67％)以原型從尿中排泄，32％(26％-41％)的劑量作為代謝產(chǎn)物被回收，6％-12％的劑量沒有被回收。尿中大約有80％的放射活性物質(zhì)，糞便中大約11％。已經(jīng)在體內(nèi)研究中證實(shí)有4種代謝途徑，沒有一種超過給藥量的10％:脫烴基作用、羥化作用、脫氫作用和苯并異嚦唑裂解。人群藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)帕利哌酮在CYP2D6底物強(qiáng)代謝者和弱代謝者之間無暴露量或清除率差異。特殊人群腎損害患者中度和重度腎損害的患者應(yīng)當(dāng)減少本品的劑量(參見[用法用量])。在不同程度腎功能損害的受試者中研究了帕利哌酮3mg緩釋片的分布。結(jié)果顯示，肌酐清除率的下降伴隨著帕利哌酮清除的降低。輕度腎功能損害受試者(CrCl=50mL/min至<80mI/min)帕利哌酮總清除率下降32％，中度腎損害受試者(CrCl=30mL/min至<50mL/min)為64％，重度腎損害受試者(CrCl=10mL/min至<30mL/min)為71％，與健康受試者相比，對(duì)應(yīng)的平均暴露量(AUCma)分別增加1.5倍，2.6倍和4.8倍。輕、中、重度腎損害患者的平均終末清除半衰期分別為24小時(shí),40小時(shí)和51小時(shí)，相比之下，正常腎功能受試者的半衰期為23小時(shí)(CrC1≥80mL/min)。肝損害患者在于中度肝損害(Child-Pugh分類B)受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，游離帕利哌酮的血漿濃度近似于健康受試者，但總的帕利哌酮暴露量降低，因?yàn)榈鞍捉Y(jié)合率下降。因此，輕中度肝損害患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。還沒有在重度肝損害患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。12-17歲青少年(體重≥29Kg)帕利哌酮在青少年受試者體內(nèi)的全身暴露水平與成人相當(dāng)。在體重<51kg(<1121bs)的青少年中，觀察到暴露水平比體重≥51kg(21121bs)的青少年高出23％;認(rèn)為其不具有臨床意義。單純年齡不影響帕利哌酮的暴露水平。老年人不推薦僅根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但是，由于肌酐清除率會(huì)隨著年齡的增長而降低，所有老年人可能有必要調(diào)整劑量(參見上文的腎損害患者以及[用法用量])。種族不推薦根據(jù)種族調(diào)整劑量。在日本和白種人中進(jìn)行的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究并未觀察到藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異。性別不推薦根據(jù)性別調(diào)整劑量。在男性和女性中進(jìn)行的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究并未觀察到藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異。吸煙不推薦根據(jù)吸煙狀態(tài)調(diào)整劑量。根據(jù)利用人肝酶進(jìn)行的體外研究數(shù)據(jù)，帕利哌酮不屬于CYP1A2的底物，因此吸煙不應(yīng)該會(huì)對(duì)帕利哌酮的藥物代謝動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。

貯藏

15-30℃密封保存。

包裝

包裝材料:鋁/塑泡罩板或鋁/鋁泡罩板包裝規(guī)格:7片/盒，28片/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20100237

批準(zhǔn)文號(hào)

3mg:國藥準(zhǔn)字HJ201605496mg:國藥準(zhǔn)字HJ201605509mg:國藥準(zhǔn)字HJ20160551

藥品上市許可持有人

名稱:Janssen-CilagInternationalNV注冊(cè)地址:Turmhoutseweg30,B-2340,Beerse,Belgium

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:JanssenCilagManufacturingLL.C.生產(chǎn)地址:StateRoad933Km0.1,MameyWard,Gurabo,00778,PuertoRico

分裝企業(yè)

企業(yè)名稱:西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)地址:陜西省西安市高新區(qū)草堂科技產(chǎn)業(yè)基地草堂四路19號(hào)郵政編碼:710304傳真號(hào)碼:(029)82576616.咨詢電話:4008889988網(wǎng)址:http://wwwxian-janssen.com.cn