藥品名稱

通用名稱:塞利尼索片 商品名稱:希維奧中(XPOVIO％)
英文名稱:SelinexorTablets
漢語(yǔ)拼音:SailinisuoPian

成份

本品主要成份為塞利尼索。

性狀

本品為藍(lán)色雙凸圓形薄膜衣片，一面刻有“K20”字樣，另一面無(wú)刻字。

適應(yīng)癥

本品與地塞米松聯(lián)用，適用于既往接受過(guò)治療且對(duì)至少-一種蛋白酶體抑制劑:一種 免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

用法用量

須在具有多發(fā)性骨髓瘤治療豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師監(jiān)督下開(kāi)始治療迸進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 推薦劑量 本品推薦劑量為每次80mg，每周第1和第3天口服。 地塞米松的推薦劑量為20mg,每周第1和第3天與本品一起口服。 持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 本品應(yīng)在每個(gè)服藥日大致相同時(shí)間服用，片劑應(yīng)整片用水送服。不應(yīng)破壞、咀嚼、 壓碎或切分片劑。可以餐后或空腹服用。 如果患者漏服或錯(cuò)過(guò)規(guī)定服藥時(shí)間，應(yīng)在下一個(gè)常規(guī)服藥時(shí)間服用下一次劑量。 如果患者服藥后發(fā)生嘔吐，無(wú)需補(bǔ)服，應(yīng)在下一個(gè)常規(guī)服藥時(shí)間服用下一次劑量。 使用注意事項(xiàng) 在首次服藥前和治療期間，根據(jù)臨床指征，監(jiān)測(cè)患者的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)血清生 化、體重、營(yíng)養(yǎng)狀況和液體容量狀況。在治療期前3個(gè)月適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)頻率(見(jiàn)[注意 事項(xiàng)])。根據(jù)不良反應(yīng)，評(píng)估本品劑量調(diào)整的必要性。 建議患者在治療期間維持?jǐn)z取充分的液體和熱量。存在脫水風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮靜脈 補(bǔ)液治療(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 在首次服用本品前和治療期間，給予5-HT3受體拮抗劑和/或其他止吐藥物(見(jiàn)[注 意事項(xiàng)])。 特殊人群 腎功能損傷 輕度、中度或重度腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。 尚無(wú)本品在終末期腎病或血液透析患者的研究數(shù)據(jù)。 肝功能損傷 輕度肝功能損傷患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。 尚無(wú)本品在中度或重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)。 老年人 老年患者無(wú)需調(diào)整本品劑量(見(jiàn)老年用藥])。 兒童 尚無(wú)本品用于18歲以下患者的臨床研究資料。

不良反應(yīng)

安全性特征概述 已經(jīng)在214例多發(fā)性骨髓瘤患者(包括83例五藥難治疾病患者)中評(píng)估了本品聯(lián)合 地塞米松的安全性。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥30％)為惡心(75％)、血小板減少癥(75％)、 疲乏(66％)、貧血(60％)、食欲下降(56％)、體重下降(49％)、腹瀉(47％)、 嘔吐(43％)、低鈉血癥(40％)、中性粒細(xì)胞減少癥(36％)和白細(xì)胞減少癥(30％)。 最常報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥3％)為感染性肺炎(7.5％)、膿毒癥(6.1％)、血 小板減少癥(4.7％)、急性腎損傷(3.7％)和貧血(3.3％)。 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床研究是在不同條件下開(kāi)展的，某種藥物臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生 率不能與在另一種藥物臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，且可能無(wú)法反映 臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 特定不良事件描述 感染 感染是最常見(jiàn)的非血液系統(tǒng)毒性;53％的患者發(fā)生感染，其中22％為3級(jí)或4級(jí)。最 常報(bào)告的感染是上呼吸道感染和感染性肺炎(分別有15％和13％的患者)。25％的患者 發(fā)生嚴(yán)重感染，僅3％的患者發(fā)生致命性感染。感染導(dǎo)致7％的患者終止給藥，19％的患 者暫停給藥，1％的患者降低劑量。 血小板減少癥 75％的患者發(fā)生血小板減少癥，5％的患者發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥。65％的患者發(fā)生 3級(jí)或4級(jí)的血小板減少癥，這些患者中5％報(bào)告并發(fā)嚴(yán)重和/或3級(jí)及以上的出血事件(并 發(fā)被定義為+5天)。 血小板減少癥導(dǎo)致3％的患者終止給藥,22％的患者暫停給藥,32％的患者降低劑量。 可以通過(guò)劑量調(diào)整、支持性治療和血小板輸注控制血小板減少癥。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的出 血癥狀和體征，并及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)(見(jiàn)[用法用量])。 中性粒細(xì)胞減少癥 36％的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，其中25％為3級(jí)或4級(jí)。1％的患者發(fā)生嚴(yán)重中性 粒細(xì)胞減少癥。無(wú)患者因中性粒細(xì)胞減少癥而終止治療，中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致2％的 患者中斷治療，6％的患者減少劑量。 3％的患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，均為3級(jí)或4級(jí)。據(jù)報(bào)告，2％的患者發(fā)生 嚴(yán)重的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，分別有不到1％的患者終止治療、中斷治療或減少劑 量。發(fā)生3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的53例患者中，6例(11％)患者報(bào)告并發(fā)嚴(yán)重和 /或3級(jí)及以上感染(并發(fā)被定義為XxX5天)。最常報(bào)告的3級(jí)及以上并發(fā)感染包括尿路感 染(3例患者)和膿毒癥(2例患者)。 貧血 61％的患者出現(xiàn)貧血，其中44％為3級(jí)或4級(jí)。3％的患者發(fā)生嚴(yán)重貧血。貧血導(dǎo)致少 于1％的患者終止治療，4％的患者暫停用藥，1％的患者減少劑量。 可以根據(jù)醫(yī)學(xué)指南,通過(guò)調(diào)整劑量和輸血和/或促紅細(xì)胞生成素給藥來(lái)控制貧血6關(guān) 于劑量調(diào)整原則，見(jiàn)[用法用量]。

注意事項(xiàng)

血液學(xué)毒性 血小板減少癥 本品可引起危及生命的血小板減少癥，可能導(dǎo)致出血。血小板減少癥是導(dǎo)致劑量調(diào) 整的主要原因(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 接受本品治療的患者常見(jiàn)報(bào)告血小板減少事件(d血小板減少癥和u血小板計(jì)數(shù)下降), 有時(shí)是重度的(3/4級(jí))。3/4級(jí)血小板減少癥有時(shí)會(huì)導(dǎo)致具有臨床意義的出血，在極少 數(shù)情況下可能會(huì)導(dǎo)致潛在致命性出血。 血小板減少癥可以通過(guò)暫停用藥、劑量調(diào)整、血小板輸注和/或根據(jù)臨床指征的其他 療法來(lái)控制。監(jiān)測(cè)患者的出血癥狀和體征并及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)于劑量調(diào)整原則，見(jiàn)[用 法用量]。 體重下降/厭食 接受本品治療的患者常見(jiàn)報(bào)告體重下降和厭食事件,少數(shù)情況下發(fā)生重度(3級(jí))。 應(yīng)在治療前、治療期間以及有臨床指征時(shí)檢查患者的體重、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和食量。在治療的 前2個(gè)月內(nèi)應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。新發(fā)或加重的食欲下降和體重下降的患者叮能需要進(jìn)行劑 量調(diào)整、食欲刺激和營(yíng)養(yǎng)咨詢。關(guān)于劑量調(diào)整原則，見(jiàn)[用法用量]。 嚴(yán)重感染 本品可引起嚴(yán)重和致命性感染。多數(shù)感染與3級(jí)或3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少癥無(wú)關(guān) (見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 本品治療后報(bào)告的非典型性感染包括但不限于真菌性肺炎和皰疹病毒感染。 治療期間監(jiān)測(cè)感染的體征和癥狀，及時(shí)評(píng)估和治療。 意識(shí)模糊狀態(tài)和頭暈 本品可引起危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 本品可引起意識(shí)模糊狀態(tài)和頭暈。應(yīng)指導(dǎo)患者避免頭暈或意識(shí)模糊狀態(tài)可能引發(fā)問(wèn) 題的場(chǎng)合，并指示患者在未得到充分醫(yī)學(xué)建議的情況下，不可服用可能導(dǎo)致頭暈或意識(shí) 模糊狀態(tài)的其他藥物。應(yīng)建議患者在癥狀級(jí)解前不要駕駛或操作重型機(jī)械。 低鈉血癥 本品可引起重度或危及生命的低鈉血癥(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 應(yīng)在治療前、治療期間以及有臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血鈉水平。在治療的前2個(gè)月 內(nèi)應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。在并發(fā)高血糖癥(血清葡萄糖>150mg/dL)和高血清M蛋白水平時(shí)， 校正血鈉水平。應(yīng)根據(jù)醫(yī)學(xué)指南對(duì)低鈉血癥進(jìn)行治療(靜脈注射氯化鈉溶液和或鹽片)， 包括飲食檢查。 患者可能需要暫停給藥和/或調(diào)整劑量。關(guān)于劑最調(diào)整原則，見(jiàn)[用法用量]。 白內(nèi)障 部分患者在接受本品治療期間發(fā)生了新發(fā)白內(nèi)障或白內(nèi)障惡化。白內(nèi)障的治療通常 需手術(shù)摘除白內(nèi)障。 對(duì)駕駛和操縱機(jī)械能力的影響 本品可能會(huì)對(duì)駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生重大影響。本品可引起疲乏、意識(shí)模糊狀 態(tài)和頭暈。應(yīng)指示患者避免任何頭暈或意識(shí)模糊狀態(tài)可能造成安全隱患的場(chǎng)合，并指示 患者在未得到充分醫(yī)學(xué)建議的情況下，不要服用可能導(dǎo)致頭暈或意識(shí)模糊狀態(tài)的其他藥 物。應(yīng)建議患者在山現(xiàn)任何以上癥狀時(shí)避免駕駛或操作機(jī)械。 對(duì)QTc間期的影響 在既往接受多種治療的血液腫瘤患者中，評(píng)價(jià)了本品每周兩次且每次最高達(dá)175mg (獲批推薦劑量的2.2倍)的多次給藥對(duì)QTc間期的影響。在治療劑量水平下，本品對(duì) QTc間期無(wú)明顯影響(不超過(guò)20ms)。.

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 應(yīng)建議有生育能力的女性在使用本品治療期間以及末次服藥后至少1周內(nèi)避免懷孕 或性生活。建議有生育能力的女性在開(kāi)始使用本品治療前進(jìn)行妊娠檢測(cè)。 應(yīng)建議有生育能力的女性和有生育能力的男性患者在使用本品治療期間以及末次 服藥后至少1周內(nèi)，使用有效的避孕措施或避免性生活，以避免懷孕。 孕婦 首次使用本品進(jìn)行治療前，須確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)。 目前尚無(wú)孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。在動(dòng)物中進(jìn)行的研究顯示本品會(huì)對(duì)胎兒造成傷害 (見(jiàn)[藥理毒理])。不建議孕婦以及未采取避孕措施的育齡女性使用本品 如果患者在本品服藥期間懷孕，應(yīng)立即停用本品，并告知患者該藥晶對(duì)胎兒的潛在 危害。 生育力 基于動(dòng)物研究結(jié)果，本品可能會(huì)損害育齡男性和女性的生育力(見(jiàn)[藥理毒理)。 哺乳期婦女 尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否通過(guò)人的乳汁分泌。無(wú)法排除對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng) 險(xiǎn)。在使用本品治療期間以及末次服藥后1周內(nèi)應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在接受本品治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中,47％為65歲及以上,11％為75歲及以上。 ≥75歲的患者與<.75歲患者相比，年長(zhǎng)患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率更高(52％ vs25％)、嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率更高(74％vs59％)、致命不良反應(yīng)的發(fā)生率更高(22％ vs8％)。

藥物相互作用

臨床研究 對(duì)乙酰氨基酚:與對(duì)乙酰氨基酚(日劑量最高1000mg)聯(lián)用時(shí)，未觀察到本品藥 代動(dòng)力學(xué)存在有臨床意義的差異。 體外研究 CYP酶:塞利尼索不會(huì)抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或 CYP3A4/5.塞利尼索不是CYP3A4、CYP1A2或CYP2B6的誘導(dǎo)劑。

藥物過(guò)量

一般來(lái)說(shuō)，用藥過(guò)量與標(biāo)準(zhǔn)給藥報(bào)告的不良反應(yīng)相似，通常在1周內(nèi)可逆。 癥狀 潛在的急性癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、脫水和意識(shí)模糊。潛在的其他不良反應(yīng)還 包括血鈉水平降低、肝酶升高和血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并酌情提供 支持性治療。迄今為止，沒(méi)有因用藥過(guò)量而死亡的報(bào)告。 管理 如果用藥過(guò)量，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的任何不良反應(yīng)，并立即提供適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

在STORM研究(KCP-330-012;NCT02336815)中評(píng)價(jià)了本品聯(lián)合地塞米松的療效。 STORM是一項(xiàng)在復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中開(kāi)展的多中心、單臂、開(kāi)放性研究。 STORM的第2部分納入了122例既往接受過(guò)3種或以上抗骨髓瘤治療方案，包括烷化劑、 糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、卡非佐米、來(lái)那度胺、泊馬度胺和抗CD38單克隆抗體;已確 認(rèn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38單克隆抗體難治和術(shù)線治 療方案難治的復(fù)發(fā)或難治性患者。

藥理毒理

藥理作用 塞利尼索通過(guò)阻滯核輸出蛋白1(XPO1)，可逆性抑制腫瘤抑制蛋白(TSPs)、 生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白和致癌蛋白mRNA的核輸出。塞利尼索對(duì)XPO1的抑制作用導(dǎo)致TSPs在 細(xì)胞核內(nèi)積聚，c-myc、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)等癌蛋白減少，細(xì)胞周期阻滯和 癌細(xì)胞凋亡。塞利尼索對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞可見(jiàn)體外促凋亡活性，并在多發(fā)性骨髓瘤和 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠異種移植模型中可見(jiàn)抗腫瘤活性。塞利尼索聯(lián)合地塞米松 或硼替佐米在體外對(duì)多發(fā)性骨髓瘤具有協(xié)同的細(xì)胞毒作用，并增強(qiáng)了對(duì)包括蛋白酶體抑 制劑耐藥在內(nèi)的小鼠多發(fā)性骨髓瘤移植瘤體內(nèi)模型的抗腫瘤活性。 毒理研究. 遺傳毒性 塞利尼索在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)中顯示無(wú)致突變性;在人淋巴細(xì)胞體 外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)中均未導(dǎo)致染色體斷裂。 生殖毒性 塞利尼索尚未開(kāi)展生育力毒性試驗(yàn)。大鼠和猴連續(xù)13周經(jīng)口給予塞利尼索重復(fù)給 藥毒性試驗(yàn)中，在≥1mg/kg劑量水平下，觀察到大鼠附睪和睪丸中的精子、精子細(xì)胞 和生精細(xì)胞減少;在≥2mg/kg劑量水平下，觀察到大鼠卵巢卵泡減少;在≥1.5mg/kg 劑量水平下，觀察到猴舉丸出現(xiàn)單細(xì)胞壞死。這些劑量的系統(tǒng)暴露量分別約為人推薦劑 量80mg下暴露量(AUC)的0.11、0.28和0.53倍。 胚胎-胎兒發(fā)育試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期間每天經(jīng)口給予塞利尼索0、0.25、 0.75或2mg/kg,可引起不完整骨化或延遲骨化、骨骼變異。與對(duì)照組相比，0.75mg/kg 組(約為推薦劑量下人體曲線下面積[AUC]的0.08倍)可見(jiàn)胎兒體重下降，2mg/kg劑 量下可見(jiàn)畸形，包括小眼癥、胎兒水腫、腎異位和永存動(dòng)脈干。 致癌性 塞利尼索尚未開(kāi)展致癌性試驗(yàn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品在3mg/m2~>85mg/m2的劑量范圍內(nèi)(基于休表面積1.7m2，是推薦劑量的0.05 至1.44倍)Cmx和AUCI隨劑量成比例增加。穩(wěn)態(tài)時(shí)，未觀察到有臨床意義的蓄積。表8 列出了惡性血液腫瘤患者接受本品單次給藥后的Cmax和AUCo-INP。 吸收 本品口服給藥后4小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax， 同時(shí)給予的高脂餐(800~1,000卡路里,飲食中來(lái)自脂肪的總卡路里含量約為50％)， 對(duì)于塞利尼索藥代動(dòng)力學(xué)的影響不具有臨床意義。 分布 癌癥患者中塞利尼索的表觀分布容積為133L,蛋白結(jié)合率為95％。 消除 本品單次給藥后，平均半衰期為6~8小時(shí)。癌癥患者中塞利尼索的表觀總清除率為 18.6L/h。 代謝 塞利尼索通過(guò)CYP3A4、多種UDP-葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)和谷胱甘肽S_轉(zhuǎn)移酶 (GSTs)代謝。 特殊人群 根據(jù)年齡(18~94歲)、性別、體重(36~168kg)、種族、輕度至重度腎功能損 害(基于CockcroftGault公式估算，CLCR:15~89mL/min)和疾病類型(血液學(xué)非彌漫 性大B細(xì)胞淋巴瘤，實(shí)體瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)，未觀察到塞利尼索的藥代動(dòng)力 學(xué)存在有臨床意義的差異。尚不清楚終末期腎病(CLcR<15mL/min)或血液透析對(duì)塞 利尼索的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。輕度肝損害對(duì)塞利尼索藥代動(dòng)力學(xué)的影響不具有臨床意義。 尚不清楚中重度肝損害對(duì)塞利尼索藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

貯藏

不超過(guò)30℃保存。

包裝

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箱包裝:12片/ 盒;16片/盒;20片/盒;32片/盒。

有效期

48個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JX20210104

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210083附條件批準(zhǔn)上市

藥品上市許可持有人

公司名稱:KaryopharmTherapeuticsInc. 公司地址:85WellsAvenue,Suite210,Newton,MA02459UnitedStatesofAmerica(美國(guó))

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:CatalentCTS,LLC. 生產(chǎn)地址:10245HickmanMillsDrive,KansasCity,MO64137UnitedStatesofAmerica (美國(guó))

包裝廠

企業(yè)名稱:CartonService,Incorporated 包裝廠地址:341JDYarnellIndustrialParkway,Clinton,TN37716UnitedStatesofAmerica (美國(guó))

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱:德琪(浙江)醫(yī)藥科技有限公司 聯(lián)系電話:4008217000 網(wǎng)址:htps://www.antengene.cn