藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑 商品名稱(chēng)：思合華/Spiolto
英文名稱(chēng)：TiotropiumBromideandOlodaterolHydrochlorideInhalationSpray
漢語(yǔ)拼音：SaituoxiuanAodateluoXiruPenwuji

成份

本品為復(fù)方制劑，活性成分為噻托溴銨和鹽酸奧達(dá)特羅。 噻托溴銨: (1α，2β，4β，5α，7β)3-惡-9-氮翁三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基，溴化物，-水合物 分子式：C19H22NO4S2Br?H2O分子量：490.4 鹽酸奧達(dá)特羅： 化學(xué)名稱(chēng)：2H-1,4-苯并惡嗪-3H(4H)-酮,6-羥基-8-[(1R)-1-羥基-2-[(2-(4-甲氧苯基）-1,1-二甲基乙基]乙基]-單鹽酸鹽 分子式：C21H26N2O5·HCl 分子量：422.91 輔料：苯扎氯銨、依地酸二鈉、1M鹽酸、注射用水。

性狀

本品為無(wú)色澄清液體，裝于鋁殼包覆的塑料藥瓶中，使用時(shí)插入吸入器中，撳壓吸入器，藥液呈霧狀噴出。

適應(yīng)癥

本品適用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD，簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）患者的長(zhǎng)期維持治療，以緩解癥狀。

規(guī)格

每瓶60噴，每噴含噻托銨2.5μg（相當(dāng)于噻托溴銨一水合物3.124μg）和奧達(dá)特羅2.5μg（相當(dāng)于鹽酸奧達(dá)特羅2.736μg）。

用法用量

本品只能吸入使用。藥瓶只能插入吸入器中，并通過(guò)吸入器吸入使用。由吸入器噴出的2撳藥物為1個(gè)藥用劑量。 成人推薦劑量為噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5μg，每日1次，每次吸入2撳，每日在相同的時(shí)間通過(guò)吸入器吸入。不得超過(guò)推薦劑量。 使用說(shuō)明：開(kāi)始使用本品前請(qǐng)仔細(xì)閱讀使用說(shuō)明。每天僅需使用一次本品。每次使用時(shí)需要噴2撳。如果超過(guò)7天未使用該品，應(yīng)先朝地面釋放1撳。如果超過(guò)21天未使用該品，應(yīng)按照“初次使用前的準(zhǔn)備”項(xiàng)下重復(fù)步驟4至6，直至見(jiàn)到水霧噴出。然后再重復(fù)步驟4至6三次。請(qǐng)勿觸碰透明底座內(nèi)的針刺器。吸入器的保養(yǎng)：只能用濕布或濕紙巾清潔吸嘴，包括吸嘴內(nèi)部的金屬部分，每周至少一次。吸嘴上如有輕微褪色不會(huì)影響本吸入器的性能。如有必要，使用濕布擦拭吸入器外表面。何時(shí)需要更換新的思合華(噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑)：本吸入噴霧劑中含60撳（30個(gè)藥用劑量），應(yīng)按照指示方法使用（每日一次，每次2撳）。藥物劑量指示計(jì)可以顯示大致剩余藥量。當(dāng)藥物劑量指示計(jì)指針進(jìn)入刻度的紅色區(qū)域時(shí)，需要更換一個(gè)新的，此時(shí)大約還剩余7天的藥量（14撳）。一旦藥物劑量指示計(jì)指針到達(dá)紅色刻度末端，本品的吸入器會(huì)自動(dòng)鎖住，這表明已經(jīng)沒(méi)有更多的劑量可以釋放。此時(shí)，透明底座不能再旋動(dòng)。自初次使用本品后三個(gè)月，即使藥物尚未用完也應(yīng)當(dāng)丟棄。

不良反應(yīng)

a.安全性特征概述：所列出的不良反應(yīng)大多可歸因于本復(fù)方制劑中成份噻托銨的抗膽堿能特性或奧達(dá)特羅的2-腎上腺素能特性。b.不良反應(yīng)概述：以下列舉的不良反應(yīng)發(fā)生率是基于在慢阻肺患者中開(kāi)展的、持續(xù)4周至52周治療的8項(xiàng)平行分組、活性對(duì)照或安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總結(jié)果中噻托銨5μg/奧達(dá)特羅5μg劑量組（5646例患者）所觀(guān)察到的藥物不良反應(yīng)（即與思合華(噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑)有關(guān)的事件）的大致發(fā)生率。以下按照系統(tǒng)器官分類(lèi)方式顯示了在本復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)中報(bào)告的所有不良反應(yīng)。這里還包括既往使用兩個(gè)單一成份時(shí)報(bào)告的所有不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）；偶見(jiàn)（≥1/1,000至<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10,000至<1,000）；十分罕見(jiàn)（<1/10,000）；不明確（基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì)）。感染和傳染：不明確：鼻咽炎；代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：不明確：脫水；神經(jīng)系統(tǒng)異常：偶見(jiàn)：頭暈、頭痛；罕見(jiàn)：失眠；眼部異常：罕見(jiàn)：視物模糊；不明確：青光眼、眼內(nèi)壓升高；心臟異常：偶見(jiàn)：心動(dòng)過(guò)速；罕見(jiàn)：房顫、室上性心動(dòng)過(guò)速、心悸；血管異常：罕見(jiàn)：高血壓；呼吸、胸腔和縱隔異常：偶見(jiàn)：咳嗽、發(fā)聲困難；罕見(jiàn)：喉炎、咽炎、鼻衄、支氣管痙攣；不明確：鼻竇炎；胃腸道異常：偶見(jiàn)：口干；罕見(jiàn)：便秘、口咽念珠菌病、牙齦炎、口腔炎、惡心；不明確：腸梗阻（包括麻痹性腸梗阻）、吞咽困難、胃食管反流病、舌炎、齲齒；皮膚和皮下組織異常、免疫系統(tǒng)異常：罕見(jiàn)：超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、皮疹、瘙癢；不明確：速發(fā)型超敏反應(yīng)、皮膚感染和皮膚潰瘍、皮膚干燥；肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：罕見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛、背痛1、關(guān)節(jié)腫脹；腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：罕見(jiàn)：尿潴留、尿路感染、排尿困難；b：本復(fù)方制劑已報(bào)告，而單一成份制劑未報(bào)告的不良反應(yīng)。c.特定不良反應(yīng)描述：由于噻托銨和奧達(dá)特羅成份的存在，本復(fù)方制劑兼有抗膽堿能特性和β2-腎上腺素能特性?？鼓憠A能不良反應(yīng)特征：在使用本復(fù)方制劑治療、為期52周的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中，常見(jiàn)的抗膽堿能不良反應(yīng)為口干，復(fù)方治療組患者的發(fā)生率約為1.3％，噻托銨5μg組和奧達(dá)特羅5μg組患者的發(fā)生率分別為1.7％和1％。因口干導(dǎo)致了2/4968（0.04％）本復(fù)方制劑治療的患者停藥。與抗膽堿能特性相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括青光眼、便秘、腸梗阻（包括麻痹性腸梗阻）和尿潴留。β-腎上腺素能不良反應(yīng)特征：作為本復(fù)方制劑成份之一的奧達(dá)特羅屬長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物。因此，應(yīng)考慮上述并未列出的與β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑類(lèi)相關(guān)的其他不良反應(yīng)，如心律失常、心肌缺血、心絞痛、低血壓、震顫、頭痛、精神緊張、惡心、肌肉痙攣、疲勞、不適、低鉀血癥、高血糖和代謝性酸中毒。3.其他特殊人群：抗膽堿能作用可能隨年齡增長(zhǎng)而增強(qiáng)。

禁忌

禁用于對(duì)噻托銨（tiotropium）、奧達(dá)特羅、或本復(fù)方制劑中任何輔料過(guò)敏的患者。也禁用于對(duì)阿托品或其衍生物（如：異丙托銨或氧托銨）有過(guò)敏史的患者。所有長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑（LABA）均禁用于未使用長(zhǎng)期控制藥物的哮喘患者。思合華(噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑)不適用于治療哮喘。

注意事項(xiàng)

一般警告：本品每日使用次數(shù)不得多于一次。哮喘：本品不得用于治療哮喘。尚未對(duì)本品用于哮喘治療的有效性和安全性進(jìn)行研究。哮喘相關(guān)死亡：一項(xiàng)在哮喘患者中開(kāi)展的大型安慰劑對(duì)照研究數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑（LABA），如奧達(dá)特羅（本復(fù)方制劑的活性成份之一），可能增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)確定長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑是否增加慢阻肺患者的死亡率。一項(xiàng)為期28周、安慰劑對(duì)照的美國(guó)研究比較了在哮喘常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加另一種長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑（沙美特羅）或安慰劑的安全性，其數(shù)據(jù)顯示，接受沙美特羅治療的患者中哮喘相關(guān)死亡有所增加（接受沙美特羅治療的患者中為13/13，176，相比接受安慰劑治療的患者中為3/13，179；相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.37，95％CI為1.25，15.34）。哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加被認(rèn)為是長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑（包括奧達(dá)特羅，本復(fù)方制劑的活性成份之一）的類(lèi)效應(yīng)。尚未進(jìn)行足以確定接受本復(fù)方制劑治療的患者中哮喘相關(guān)死亡率是否升高的研究。尚未確定本復(fù)方制劑在哮喘患者中的安全性和有效性。本復(fù)方制劑不適用于治療哮喘。疾病惡化和急性發(fā)作：本復(fù)方制劑不得用于治療患者的慢阻肺急性惡化（可能危及生命）。尚未開(kāi)展本復(fù)方制劑在慢阻肺急性惡化患者中的研究。在此種情況下，不適合使用本復(fù)方制劑。本復(fù)方制劑不得用于緩解急性癥狀，即不得用作支氣管痙攣急性發(fā)作的急救治療藥物。尚未開(kāi)展本復(fù)方制劑用于急性癥狀緩解的研究，且不得使用額外的劑量以達(dá)到緩解急性癥狀的目的。應(yīng)通過(guò)吸入短效β2-受體激動(dòng)劑治療急性癥狀。當(dāng)開(kāi)始使用本復(fù)方制劑治療時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)已接受吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑規(guī)律治療（例如，每日4次）的患者停止這些藥物的規(guī)律使用，并將這些藥物僅用于急性呼吸道癥狀的對(duì)癥緩解治療。當(dāng)開(kāi)具本復(fù)方制劑時(shí)，醫(yī)療保健提供者也應(yīng)該開(kāi)具吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑，并指導(dǎo)患者如何使用。吸入性β2-受體激動(dòng)劑的使用量增加是疾病惡化的信號(hào)，需盡快進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀(guān)察。慢阻肺可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速惡化，或經(jīng)歷數(shù)天甚至更長(zhǎng)時(shí)間而緩慢惡化。如果本復(fù)方制劑不能繼續(xù)控制支氣管收縮的相關(guān)癥狀，或患者的吸入性短效β2-受體激動(dòng)劑的療效減弱，或患者需要吸入比平常更多的短效β2-受體激動(dòng)劑，這些都可能是疾病惡化的標(biāo)志。在這種情況下，應(yīng)立即對(duì)患者和慢阻肺治療方案進(jìn)行重新評(píng)估。這種情況下增加本復(fù)方制劑的每日使用劑量并超過(guò)推薦劑量是不合適的。過(guò)量使用本復(fù)方制劑以及與長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用：與其他含β2-腎上腺素能藥物的吸入性藥物一樣，本復(fù)方制劑的使用不得超過(guò)推薦的每日用藥次數(shù)，使用劑量不得高于推薦劑量，也不得與其他含長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的藥物聯(lián)合使用，因?yàn)檫@些做法可能會(huì)導(dǎo)致藥物過(guò)量。既往曾報(bào)告與過(guò)量使用吸入型擬交感神經(jīng)藥物相關(guān)的具有臨床意義的心血管影響和死亡事件。急性支氣管痙攣：本復(fù)方制劑不適用于支氣管痙攣急性發(fā)作的治療，即不得用作急救治療藥物。超敏反應(yīng)：本復(fù)方制劑給藥后可能發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹、血管性水腫（包括唇、舌或喉嚨的腫脹）、皮疹、支氣管痙攣、嚴(yán)重速發(fā)型超敏反應(yīng)或瘙癢。如果出現(xiàn)此類(lèi)反應(yīng)，應(yīng)該立即停止本復(fù)方制劑的治療，并考慮其他治療。鑒于噻托銨與阿托品的結(jié)構(gòu)式相似，對(duì)阿托品及其衍生物有超敏反應(yīng)病史的患者使用本復(fù)方制劑時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)相似的超敏反應(yīng)。矛盾性支氣管痙攣：與其他吸入藥物一樣，本復(fù)方制劑可能會(huì)導(dǎo)致可能危及生命的矛盾性支氣管痙攣。如果發(fā)生矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)立即停用本復(fù)方制劑，并改用其他替代治療。窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻：鑒于噻托銨（tiotropium）的抗膽堿能活性，本復(fù)方制劑應(yīng)慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻患者（例如排尿困難、尿痛）。如果發(fā)生上述任何體征或癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。肝損傷和腎損傷患者：本品中所含的噻托銨是一種主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，奧達(dá)特羅是一種主要經(jīng)肝臟代謝的藥物。肝損傷患者：輕度和中度肝損傷的患者可以按照推薦劑量使用本品。目前尚無(wú)重度肝損傷患者使用奧達(dá)特羅的數(shù)據(jù)。腎損傷患者：腎損傷患者使用本品不必調(diào)整劑量。由于噻托銨主要是經(jīng)腎臟排泄，中度到重度腎損傷患者（肌酐清除率<50mL/min）在應(yīng)用本復(fù)方制劑時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)抗膽堿能相關(guān)副作用。本品含有奧達(dá)特羅，重度腎損傷患者使用奧達(dá)特羅的經(jīng)驗(yàn)有限。眼部癥狀：患者必須接受正確使用本復(fù)方制劑的指導(dǎo)。必須小心，以免溶液或噴霧進(jìn)入眼內(nèi)。眼睛疼痛或不適、視物模糊、與結(jié)膜充血所致的紅眼以及角膜水腫有關(guān)的視覺(jué)暈輪或彩色影像，這些表現(xiàn)可能是急性窄角型青光眼的征象。如果出現(xiàn)任何上述癥狀，患者應(yīng)立即停用本復(fù)方制劑并尋求醫(yī)師的建議。縮瞳滴眼劑不是有效處理。齲齒：在使用抗膽堿能藥物治療時(shí)觀(guān)察到口干，長(zhǎng)期口干可能伴發(fā)齲齒。全身性作用：本復(fù)方制劑中含有長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。以下患者均應(yīng)慎用β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑：心血管疾病患者尤其是冠狀動(dòng)脈供血不足、重度心功能失代償、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病、高血壓和動(dòng)脈瘤患者；驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)患者，已知或懷疑QT間期延長(zhǎng)的患者；以及對(duì)擬交感胺類(lèi)藥物有異常反應(yīng)的患者。心血管作用：在臨床試驗(yàn)中排除了具有如下病史的患者：既往一年中發(fā)生心肌梗死、不穩(wěn)定性或危及生命的心律失常、既往一年中因心力衰竭而住院或被診斷患有陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速（每分鐘心跳>100次），因此在具有這些病史的患者中使用本復(fù)方制劑的經(jīng)驗(yàn)有限。本復(fù)方制劑應(yīng)慎用于這些患者。與其他β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑一樣，奧達(dá)特羅可能會(huì)在某些患者中產(chǎn)生具有臨床意義的心血管作用的影響，表現(xiàn)為脈搏加快、血壓升高、和/或癥狀增加。一旦發(fā)生這些作用，可能需要停止治療。此外，據(jù)報(bào)道，β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑誘發(fā)心電圖（ECG）改變，例如T波低平、QTc間期延長(zhǎng)和ST段壓低，但這些觀(guān)察結(jié)果的臨床意義尚不清楚。血管疾病患者應(yīng)慎用長(zhǎng)效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，尤其是冠狀動(dòng)脈供血不足、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病和高血壓患者。低鉀血癥：β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可能會(huì)使某些患者發(fā)生明顯的低鉀血癥，從而可能產(chǎn)生心血管副作用。血鉀的降低通常是一過(guò)性的，不需補(bǔ)鉀。對(duì)于重度慢阻肺患者來(lái)說(shuō)，低鉀血癥可能會(huì)由于缺氧以及合并治療而加重，這可能會(huì)增加患者心律失常的易感性。高血糖：吸入高劑量的β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可能使血糖水平升高。合并疾?。号c其他擬交感胺類(lèi)藥物一樣，驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)、已知或懷疑QT間期延長(zhǎng)的患者和對(duì)擬交感胺類(lèi)應(yīng)答異常的患者應(yīng)慎用奧達(dá)特羅。據(jù)報(bào)告，相關(guān)β2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇靜脈內(nèi)給藥數(shù)次可加重已經(jīng)存在的糖尿病和酮癥酸中毒。麻醉：由于和β-受體激動(dòng)劑類(lèi)支氣管舒張劑相關(guān)的心臟不良反應(yīng)的易感性增加，在進(jìn)行采用鹵化烴麻醉劑的擇期手術(shù)的情況下需謹(jǐn)慎。對(duì)駕駛和操縱機(jī)械能力的影響：目前尚未針對(duì)本復(fù)方制劑對(duì)駕駛和操縱機(jī)械能力的影響進(jìn)行研究。然而，應(yīng)告知患者已有報(bào)告在使用本復(fù)方制劑時(shí)出現(xiàn)頭暈或視物模糊。因此，在駕駛汽車(chē)或操縱機(jī)械時(shí)應(yīng)慎用思合華(噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑)。如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)避免從事如駕駛或操縱機(jī)械等存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的工作。

藥物相互作用

雖然尚未進(jìn)行正式的藥物相互作用研究，思合華(噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑)在與其他常用的慢阻肺治療藥物（包括短效擬交感神經(jīng)性支氣管舒張劑和吸入性類(lèi)固醇激素）聯(lián)合使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用的臨床證據(jù)。 抗膽堿能藥物：未對(duì)噻托銨和其他抗膽堿能藥物長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行研究。聯(lián)合使用多種抗膽堿能藥物可能發(fā)生疊加性相互作用。因此，不建議本復(fù)方制劑與其他抗膽堿能藥物長(zhǎng)期聯(lián)合使用。 腎上腺素能藥物 若通過(guò)任何給藥途徑給予額外的腎上腺素能藥物，則可能會(huì)增強(qiáng)奧達(dá)特羅的交感作用，故應(yīng)慎用。 黃嘌呤衍生物、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或利尿劑 噻托銨已作為合并藥物與短效和長(zhǎng)效支管舒張劑擬交感神經(jīng)藥(β-受體激動(dòng)劑)、甲基黃嘌呤和口服及吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇激素一同給藥，未增加不良反應(yīng)。聯(lián)合使用黃嘌呤銜生物，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或非保鉀利尿劑可能會(huì)增強(qiáng)腎上腺素能受體激動(dòng)劑的降血鉀作用(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 非保鉀利尿劑 β受體激動(dòng)劑可使非保鉀利尿劑(如袢利尿劑或噻嗪類(lèi)利尿劑)導(dǎo)致的ECG變化和7或低鉀血癥急性加重，特別是超出β-受體激動(dòng)劑的推薦劑量時(shí)。雖然尚不清楚這些效應(yīng)的臨床意義，但本復(fù)方制劑與非保鉀利尿劑聯(lián)合給藥時(shí)建議謹(jǐn)慎使用。 β-受體阻滯劑 β-腎上腺素能受體拮抗劑(-受體阻滯劑)和奧達(dá)特羅(本復(fù)方制劑成份之一)聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)干擾彼此的作用。β-受體阻滯劑在慢阻肺患者中不僅阻礙β-受體激動(dòng)劑的治療作用，也可導(dǎo)致重度支氣管痙攣。因此，慢阻肺患者通常不能接受β-受體阻滯劑治療。然而，在某些情況下，如作為慢阻肺患者心肌梗塞后的預(yù)防措施，可能尚無(wú)可接受的方法來(lái)代替β-受體阻滯劑。在此種情況下，可以考慮使用心臟選擇性β-受體阻滯劑，但仍應(yīng)謹(jǐn)慎給藥。 單胺氧化酶抑制劑(MAO)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物、延長(zhǎng)QTc間期的藥物 單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或其他已知可延長(zhǎng)QTc間期的藥物，可能會(huì)增強(qiáng)本復(fù)方制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的作用。已知延長(zhǎng)QTc間期的藥物可能與室性心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 藥物之間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 在與用作CYP2C9模型抑制劑的氟康唑聯(lián)合使用的藥物相互作用研究中未觀(guān)察到對(duì)奧達(dá)特羅全身暴露的相關(guān)影響。 與強(qiáng)效P-gp和CYP3A4抑制劑的酮康唑聯(lián)合使用時(shí)，可使奧達(dá)特羅全身暴露量大約增加了70％。無(wú)需對(duì)本復(fù)方制劑進(jìn)行劑量調(diào)整。 體外研究顯示,在臨床實(shí)踐中所達(dá)到的血漿濃度下奧達(dá)特羅不會(huì)抑制CYP酶或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期：作為一項(xiàng)預(yù)防措施，在妊娠期間最好避免使用本復(fù)方制劑。與其他β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑相似，由于對(duì)子宮平滑肌的松弛效應(yīng)，本復(fù)方制劑中成份奧達(dá)特羅可抑制分娩。噻托銨：妊娠期婦女使用噻托銨（tiotropium）的數(shù)據(jù)資料非常有限。動(dòng)物研究表明，當(dāng)給予臨床相關(guān)劑量時(shí)未發(fā)現(xiàn)直接或間接的有關(guān)生殖毒性的有害影響。奧達(dá)特羅：對(duì)于奧達(dá)特羅，無(wú)可用的妊娠暴露臨床數(shù)據(jù)。奧達(dá)特羅的臨床前數(shù)據(jù)表明，當(dāng)給予高倍的治療劑量時(shí)可見(jiàn)β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的典型效應(yīng)。哺乳期：目前尚未獲得哺乳期婦女暴露于噻托銨和/或奧達(dá)特羅的臨床數(shù)據(jù)。在噻托銨和奧達(dá)特羅的動(dòng)物研究中，已在哺乳期大鼠的乳汁中檢測(cè)到該藥物成份和/或其代謝產(chǎn)物，但噻托銨和/或奧達(dá)特羅是否會(huì)進(jìn)入人乳汁尚不清楚。應(yīng)在考慮到哺乳嬰兒的獲益和母親的治療獲益后，決定是否停止哺乳或放棄本復(fù)方制劑的治療。生育能力：目前尚未獲得噻托銨和奧達(dá)特羅或二者的復(fù)方組合對(duì)于生育能力產(chǎn)生影響的臨床數(shù)據(jù)。

兒童用藥

尚無(wú)兒科患者（年齡在18歲以下）應(yīng)用本復(fù)方制劑的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，兒科患者應(yīng)用本復(fù)方制劑的安全性和有效性尚未確立。

老年患者用藥

老年患者可按照推薦劑量使用復(fù)方制劑。

藥理毒理

藥理作用：本品為噻托溴銨與奧達(dá)特羅組成的復(fù)方制劑。噻托溴銨是長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑（LAMA），對(duì)M1-M5型毒蕈堿受體具有相似的親和力，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿和呼吸道平滑肌上的M3-受體結(jié)合而擴(kuò)張支氣管。噻托溴銨與M3-受體的解離速度慢，半衰期顯著長(zhǎng)于異丙托溴銨。在非臨床體外和體內(nèi)試驗(yàn)中，噻托溴銨可劑量依賴(lài)性的預(yù)防乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮，且作用持續(xù)超過(guò)24h。噻托溴銨吸入后主要在呼吸道產(chǎn)生局部藥效而非全身作用。奧達(dá)特羅是長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（LABA），對(duì)人β2-腎上腺素受體具有高親和力和高選擇性，局部吸入后可結(jié)合并活化<0}{0><}88{>氣道中β2-腎上腺素受體，激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，介導(dǎo)環(huán)-3‘,5‘磷酸腺苷（cAMP）水平升高，從而松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，作用可持續(xù)24h以上。β-腎上腺素受體分為3種亞型，β1-腎上腺素受體主要表達(dá)于心肌，β2-腎上腺素受體主要表達(dá)于呼吸道平滑肌，β3-腎上腺素受體主要表達(dá)于脂肪組織。盡管呼吸道平滑肌上的腎上腺素受體主要是β2型，但是由于心肌也表達(dá)β2-腎上腺素受體，奧達(dá)特羅有可能作用于心臟。毒理研究：1.噻托溴銨：遺傳毒性：噻托溴銨Ames試驗(yàn)、V79中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、體外原代大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠吸入噻托溴銨≥78μg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量的35倍）可見(jiàn)黃體數(shù)和著床減少，在9μg/kg/d劑量未見(jiàn)上述不良影響，在高達(dá)1689μg/kg/d劑量未見(jiàn)對(duì)生育指數(shù)的顯著影響。妊娠大鼠和兔分別吸入噻托溴銨1471μg/kg/d和7μg/kg/d（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量的790倍和8倍），胚胎-胎仔未見(jiàn)畸形；大鼠在78μg/kg/d劑量下（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量的40倍）可見(jiàn)吸收胎、窩仔數(shù)減少、出生活仔數(shù)減少、平均體重減輕以及性成熟延遲；兔在400μg/kg/d劑量下（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量的430倍）可見(jiàn)著床后丟失增加；大鼠和兔分別吸入5倍和95倍臨床推薦日劑量（劑量分別為9μg/kg/d和88μg/kg/d）未見(jiàn)上述毒性反應(yīng)。噻托溴銨可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明確。致癌性：大鼠連續(xù)104周吸入噻托溴銨59μg/kg/d，雌性小鼠連續(xù)83周吸入噻托溴銨145μg/kg/d，雄性小鼠連續(xù)101周吸入噻托溴銨2μg/kg/d（按體表面積計(jì)算，分別為臨床推薦日吸入劑量的30、40、0.5倍），未見(jiàn)明顯致癌性。2.奧達(dá)特羅：遺傳毒性：奧達(dá)特羅Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。大鼠靜脈注射奧達(dá)特羅后可見(jiàn)紅細(xì)胞微核發(fā)生率增加，可能與藥物促進(jìn)紅細(xì)胞代償性增生有關(guān)，奧達(dá)特羅在臨床暴露量下誘導(dǎo)微核形成的可能性不大。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入奧達(dá)特羅3068μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的2322倍）未見(jiàn)對(duì)生育力的顯著影響。妊娠兔吸入奧達(dá)特羅1054μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的2731倍）未見(jiàn)致畸性。奧達(dá)特羅可通過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)。奧達(dá)特羅吸入給藥，在2489μg/kg/d劑量下（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的7130倍）對(duì)新西蘭兔有致畸作用，可見(jiàn)胎仔心房或心室異常增大或縮小、眼畸形、胸骨異常；在974μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的1353倍）劑量下未見(jiàn)明顯生殖毒性。奧達(dá)特羅和代謝產(chǎn)物可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明確。致癌性：在2年致癌性試驗(yàn)中，雌性大鼠吸入奧達(dá)特羅25.8μg/kg/d和270μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的18倍和198倍）可見(jiàn)卵巢系膜平滑肌瘤；雄性大鼠在270μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的230倍）劑量下未見(jiàn)腫瘤發(fā)生。在小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌性小鼠吸入奧達(dá)特羅劑量≥76.9μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的106倍）可見(jiàn)子宮平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；雄性小鼠在255μg/kg/d（按暴露量計(jì)算，約為臨床推薦日吸入劑量下AUC的455倍）劑量下未見(jiàn)腫瘤發(fā)生。其他β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物同樣可誘導(dǎo)雌性嚙齒類(lèi)動(dòng)物生殖道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤發(fā)生率增加。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性。

藥物過(guò)量

有關(guān)本復(fù)方制劑藥物過(guò)量的資料有限。在慢阻肺患者中給予劑量高達(dá)5ug/10ug（噻托胺/奧達(dá)特羅)，在健康受試者中給予劑量高達(dá)10μg/40μg(噻托銨/奧達(dá)特羅）對(duì)本復(fù)方制草劑進(jìn)行了藥物過(guò)量研究，未觀(guān)察到有臨床意義的影響。藥物過(guò)量可導(dǎo)致噻托銨的抗毒簞堿作用增強(qiáng)和/或奧達(dá)特羅的β2受體激動(dòng)劑作用增強(qiáng)。 癥狀 抗膽堿能藥物噻托銨的過(guò)量 大劑量使用噻托銨可能會(huì)引起抗膽堿能作用相關(guān)體征與癥狀，如唾液流量減少、口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥。 β2受體激動(dòng)劑奧達(dá)特羅的過(guò)量 奧達(dá)特羅過(guò)量可能導(dǎo)致增強(qiáng)的β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的特征性作用，即心肌缺血、高血壓或低血壓、心動(dòng)過(guò)速，心律不齊、心悸、頭暈、精神緊張、失眠、焦慮、頭痛、震顫、口干、肌肉痙攣、惡心、疲勞、不適、低鉀血癥、高d糖和代謝性酸中毒。 藥物過(guò)量的處理 應(yīng)停用本復(fù)方制劑的治療。并考慮進(jìn)行支持治療和對(duì)癥治療。嚴(yán)重病例則應(yīng)住院治療?？梢钥紤]使用心臟選擇性β-受體阻滯劑，但必須非常謹(jǐn)慎地使用，因?yàn)槭褂忙?腎上腺素能受體阻滯劑可能會(huì)引發(fā)支氣管痙攣。

臨床試驗(yàn)

對(duì)心臟電生理的影響： 噻托銨(tiotropium)： 在53例健康志愿者中實(shí)施的一項(xiàng)QT專(zhuān)項(xiàng)研究中,在12天內(nèi)給予噻托銨吸入粉劑18μg和54μg(即治療劑量的3倍)未顯著延長(zhǎng)ECG的QT間期。 奧達(dá)特羅: 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑和活性藥物(莫西沙星)對(duì)照的研究評(píng)估了奧達(dá)特羅對(duì)ECGT/QTc間期的作用，該研究共納入24名健康男性和女性志愿者。與安慰劑相比，10、20、30和50μg單劑量的奧達(dá)特羅在給藥后20分鐘至2個(gè)小時(shí)之間，QT間期相對(duì)于基線(xiàn)期改變的均數(shù)呈劑量依賴(lài)性，增加值介于1.6ms(10μg奧達(dá)特羅)至6.5ms(50μg奧達(dá)特羅)之間，所有劑量水平的雙側(cè)90％置信區(qū)間的上限均小于10ms。 在為期48周的安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)的一個(gè)包括772名患者的子集中，采用24小時(shí)連續(xù)記錄心電圖(Holter監(jiān)測(cè))評(píng)估5μg和10ug劑量的奧達(dá)特羅對(duì)心率和心律的影響。目前尚未觀(guān)察到心率或早搏變化幅度的均數(shù)存在劑量相關(guān)或時(shí)間相關(guān)的趨勢(shì)或模式。從基線(xiàn)期至治療結(jié)束的早搏數(shù)的改變未顯示奧達(dá)特羅5μg、10pg以及安慰劑之間存在有意義的差別。 噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑： 兩項(xiàng)對(duì)本復(fù)方制劑進(jìn)行的為期52周的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中,納入了5162例慢阻肺患者。匯總分析中，在第85、169和365天給藥后40分鐘，校正的QTcF間期(經(jīng)Fridericia方法校正)較基線(xiàn)期的變化值大于30ms的受試者例數(shù)的范圍在復(fù)方制劑組分別為3.1％4.7％和3.6％。與之相對(duì)應(yīng)，在奧達(dá)特羅5μg組的這類(lèi)受試者例數(shù)的范圍分別為4.1％、4.4％和3.6％;在噻托銨5μg組的這類(lèi)受試者例數(shù)的范圍分別為3.4％、2.3％和4.6％。 臨床有效性和安全性 本復(fù)方制劑的II期臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目包括三項(xiàng)隨機(jī)、雙育試驗(yàn): (i)兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的、為期52周的平行分組試驗(yàn)，比較了本復(fù)方制劑與噻托銨(tiotropium)5ug和奧達(dá)特羅5μg(1029名患者接受本復(fù)方制劑)(試驗(yàn)1和2); (ii)一項(xiàng)為期6周的交叉試驗(yàn)，比較了本復(fù)方制劑與噻托銨5ug和奧達(dá)特羅5μg以及一安慰劑(139名患者接受本復(fù)方制劑)(試驗(yàn)3); 在這些試驗(yàn)中，進(jìn)行比較的產(chǎn)品噻托銨5ug、奧達(dá)特羅5μg和安慰劑，均通過(guò)吸入器給藥。 患者特征 為期52周的全球性臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)1和2)共招募了5162名患者，主要為男性(73％)、白種人(71％>或亞洲人(25％)、平均年齡為64.0歲。使用支氣管舒張劑之后的平均FEV1為1.37L(GOLD2(50％),GOLD3(39％)和GOLD4(11％))。β2-受體激動(dòng)劑反應(yīng)的均數(shù)為基線(xiàn)值的16.6％(0.171L).允許同時(shí)應(yīng)用的肺部治療用藥包括吸入型皮質(zhì)類(lèi)固醇激素(47％）和黃嘌呤類(lèi)藥物(10％)。 為期6周的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)3）是在歐洲和北美洲進(jìn)行。在所招募的219名患者中，大多數(shù)為男性(59％)和白種人(99％)、平均年齡為61.1歲。使用支氣管舒張劑后的平均FEV,值為155L(GOLD2(64％)，GOLD3(34％)，GOLD4(2％))。β2-受體激動(dòng)劑反應(yīng)的均數(shù)為基線(xiàn)值的15.9％(0.193L)。允許同時(shí)應(yīng)用的肺部治療用藥包括吸入型皮質(zhì)類(lèi)固醇激素(41％)和黃嘌呤類(lèi)藥物(4％)。 對(duì)肺功能的影響 在為期52周的臨床試驗(yàn)中,，每日早晨給予一次本復(fù)方制劑，與噻托銨(tiotropium)5μg相比，在首次給藥后5分鐘內(nèi)可顯著改善肺功能(本復(fù)方制劑的FEV1增加均數(shù)為0.137L，噻托銨5μg的增加均數(shù)為0.058L(p<0.0001),奧達(dá)特羅5μg的增加均數(shù)為0.125L(p=0.16)). 在這兩項(xiàng)研究中,均可觀(guān)察到24周后本復(fù)方制劑的FEV;AUC0-3h反應(yīng)和FEV;谷值反應(yīng)(肺功能主要終點(diǎn))較噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5μg顯著改善(表1)。 與噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5μg相比,本復(fù)方制劑可使增強(qiáng)的支氣管舒張作用在整個(gè)52周的治療期間持續(xù)存在。根據(jù)患者每天的檢測(cè)記錄，與噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5μg相比，本復(fù)方制劑還能改善晨間和夜間的呼氣峰值流速(PEFR)。 在為期6周的試驗(yàn)中，在整個(gè)24小時(shí)給藥間期，與噻托銨5μg、奧達(dá)特羅5μg以及安慰劑相比，本復(fù)方制劑可顯著增加FEV1的反應(yīng)(p<0.0001,表2)。 呼吸困難 24周后(試驗(yàn)1和試驗(yàn)2)，復(fù)方制劑組的TDI病灶評(píng)分均數(shù)為198個(gè)單位，與噻托銨5ug(差值均數(shù)為0.36,p=0.008>和奧達(dá)特羅5ug(差值均數(shù)為0.42,Pp=0.002相比顯著改善。與噻托銨5μg組(54.9％比50.6％,p=0.0546)和奧達(dá)特羅5μg組(54.9％比.48.2％,p=0.0026)相比，本復(fù)方制劑治療組中獲得具有臨床意義的TDI總評(píng)分改善(MCID值被定義為至少1個(gè)單位)的患者數(shù)更多。 急救藥物的應(yīng)用 與接受噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5μg治療的患者相比，接受本復(fù)方制劑治療的患者在日間和夜間使用急救藥物沙丁胺醇的次數(shù)更少(與噻托銨5ug組每天8間使用0.97次和奧達(dá)特羅5ug組每天日間使用0.87次相比，復(fù)方制劑組平均每天日間使用急救藥物0.76次，p<000;與噻托銨sug組每天夜間使用1.69次和奧達(dá)特羅Sug組每天夜間使用1.52次相比，復(fù)方制劑組平均每天夜間使用急救藥物1.24次，p<0.0001，試驗(yàn)1和試驗(yàn)2)。 患者整體評(píng)級(jí) 根據(jù)患者的整體評(píng)級(jí)(PGR)量表，與接受噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5pg治療的患者相比，接受本復(fù)方制劑治療的患者自評(píng)的呼吸道狀況改善更大(試驗(yàn)1和試驗(yàn)2)。 急性加重 此前的研究已表明，與安慰劑相比，噻托銨5μg降低慢阻肺急性加重的風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在為期52周的關(guān)鍵性試驗(yàn)(試驗(yàn)1和2)中慢阻肺急性加重被作為一個(gè)附加研究終點(diǎn)。在匯總后的數(shù)據(jù)集中，本復(fù)方制劑治療組至少發(fā)生一次中度/重度慢阻肺急性加重的患者比例為27.7％，噻托銨5ug組的比例為28.8％(p=0.39)。這些研究并非專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)治療對(duì)慢阻肺急性加重的影響。 通過(guò)一項(xiàng)為期1年、隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照平行分組臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)9)，比較本復(fù)方制劑與噻托銨5ug組的慢阻肺急性加重情況。除抗膽堿能藥物、長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑和這兩種藥物的復(fù)方制劑以外，所有呼吸系統(tǒng)藥物，例如快速起效的β-受體激動(dòng)劑、吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇和黃嘌呤藥物，均允許作為合并治療,。研究的主要終點(diǎn)是中度至重度慢阻肺急性加重的年發(fā)生率(3939例患者接受本復(fù)方制劑治療，3941例患者接受噻托銨5μg治療)。 大部分患者是男性(約71.4％)和白種人(79.3％)。平均年齡為66.4歲，使用支氣管舒張劑后平均FEV;為1.187L(標(biāo)準(zhǔn)差為0.381)，29.4％的患者存在具有臨床意義的心血管疾病病史。 本試驗(yàn)納入的3939例慢阻肺患者接受本復(fù)方制劑治療后未發(fā)現(xiàn)新的副作用；而且安全性特征與關(guān)鍵性試驗(yàn)所記錄的數(shù)據(jù)保持一致。 慢阻肺急性加重的定義為“與基礎(chǔ)疾病慢阻肺相關(guān)的下呼吸道事件或癥狀(加重或新發(fā))的組合，持續(xù)時(shí)間3天或以上，需要給予抗生素和/或全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和/或住院治療”。 與噻托銨5μg治療相比，本復(fù)方制劑治療能使中度至重度慢阻肺急性加重的年發(fā)生率進(jìn)一步降低7％(率比(RR)為0.93，99％置信區(qū)間(CI),0.85-1.02，p=0,0498)，該研究所設(shè)計(jì)的顯著性水平為1％。 本復(fù)方制劑治療能使慢阻肺急性加重所致住院的年發(fā)生率比治療降低11％=（RR0.89，95％CI0.76-1.03,p=0.1265)。除此之外，復(fù)方制劑治療能使需要全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療的中度至重度急性加重的年發(fā)生率降低20％(RR0.80,95％CI0.68-0.94,p=0.0068)，還能使同時(shí)需要全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和抗生素治療的中度至重度急性加重的年發(fā)生率降低心9％(RR0.91,95％CI0.83-1.00,p=0.0447)。本復(fù)方制劑治療不能降低僅需要抗生素治療的中度至重度急性加重的發(fā)生率下降(RR1.07,95％CI0.96-1,20,p=0.2062)。 本試驗(yàn)將至全因性死亡的時(shí)間作為次要終點(diǎn)。本復(fù)方制劑治療和噻托銨5μg治療之間，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異。本復(fù)方制劑組和噻托銨5μg組，在實(shí)際治療期間(即治療期加1天)分別發(fā)現(xiàn)了36和32起死亡事件(風(fēng)險(xiǎn)比(HR)1.09,95％CI,0.67,1.75,p=0.7357),而在計(jì)劃研究期間(381天),分別觀(guān)察到107和121起死亡事件(HR0.88,95％CI,0.68,1.15,p=0.3485)。 關(guān)于這項(xiàng)急性加重臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)9）的分析見(jiàn)表3。 本復(fù)方制劑能降低圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)總評(píng)分，因而提示可改善健康相關(guān)生活質(zhì)量。治療24周后，與噻托銨5μg和奧達(dá)特羅5μg相比，本復(fù)方制劑可顯著改善SGRQ總分的均數(shù)(表4);在SGRQ問(wèn)卷的各個(gè)部分評(píng)分中均得到改善。本復(fù)方制劑治療組中SGRQ總分的改善達(dá)到有臨床意義的最小差值(MCID,被定義為至少較基線(xiàn)降低4個(gè)單位)的患者數(shù)多于噻托銨5μg組(57.5％比48.7％，p=0.0001)和奧達(dá)特羅5μg組(575％er比44.8％，p<0.0001)。 在另外兩項(xiàng)為期12周、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中,主要終點(diǎn)也包括了12周后的SGRQ總分作為衡量健康相關(guān)生活質(zhì)量的指標(biāo)。 在為期12周的試驗(yàn)中，與安慰劑相比，復(fù)方制劑組在第12周的SGRQ總分均數(shù)(主要終點(diǎn))可改善4.9分(95％CI;-6.9,-2.9;p<0.0001)和-4.6(95％CI:-6.5,-2.6;p<0.0001)。在一項(xiàng)對(duì)12周試驗(yàn)進(jìn)行的匯總分析中,第12周時(shí)出現(xiàn)具有臨床意義的SGRQ總分降低(定義為與基線(xiàn)相比降低至少4個(gè)單位)患者比例在復(fù)方制劑組(52％)高于噻托銨5μg組(41％;比值比1.56(95％CI:1.17,2.07)，p=0.0022)和安慰劑組(32％;比值比2.35(95％CI:1.75，3.16)，p<0.0001)。 在試驗(yàn)9的所有試驗(yàn)訪(fǎng)視中，與噻托銨5μg相比，復(fù)方制劑組可改善慢阻肺評(píng)估測(cè)試(CAT，健康相關(guān)生活質(zhì)量的指標(biāo))得分(與噻托銨相比的校正平均差異為從第90天的-0.7(95％CI(-1.0,-0.5))至第360天的-0.4(95％CI(0.7,-0.1)),所有p<0.01)，在應(yīng)答者分析中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方制劑組CAT出現(xiàn)具有臨床意義改善，(定義為下降≥2分)的患者比例高于噻托胺5ug組（分別為44.51％和40.77％。比值比為1.165，95％CI1.064-1.276，p＜0.001）。 深吸氣量、呼吸不適和運(yùn)動(dòng)耐量在三項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，研究了本復(fù)方制劑對(duì)慢阻肺患者的深吸氣量、呼吸不適和癥狀限制性運(yùn)動(dòng)耐量的影響: (i)兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的、為期6周的交叉試驗(yàn)，比較了本復(fù)方制劑與噻托銨5μg、奧達(dá)特羅5μg和安慰劑對(duì)恒定功率踏車(chē)檢查的影響(450名患者接受本復(fù)方制劑)(試驗(yàn)4和5); (ii)一項(xiàng)為期12周的平行分組試驗(yàn)，比較了本復(fù)方制劑與安慰劑對(duì)恒定功率踏車(chē)檢查(139名患者接受本復(fù)方制劑)和恒速步行檢查(在一個(gè)患者子集中)的影響(試驗(yàn)6); 給藥6周后，與噻托銨5μg(O.114L,p<0.0001;試驗(yàn)4,0.088L,p=0.0005;試驗(yàn)5)、奧達(dá)特羅5μg(0.119L,p<0.0001;試驗(yàn)4,0.080L,p=0.0015;試驗(yàn)5)和安慰劑(0.244L,p<0.0001;試驗(yàn)4,0.265L，p<0.0001;試驗(yàn)5)相比，本復(fù)方制劑顯著改善了給藥后2小時(shí)的靜息深吸氣量。 在試驗(yàn)4和試驗(yàn)5中，治療6周后，與安慰劑相比，本復(fù)方制劑可使恒定功率踏車(chē)檢查的持續(xù)時(shí)間增加(試驗(yàn)4:復(fù)方制劑組的幾何平均持續(xù)時(shí)間為454秒相比于安慰劑組為375秒(改善20.9％，p<0.0001試驗(yàn)5:復(fù)方制劑組的幾何平均持續(xù)時(shí)間為466秒相比于安慰劑組為411秒(改善13.4％，p<0.0001)。 在試驗(yàn)6中，治療12周后，與安慰劑相比，本復(fù)方制劑可使恒定功率踏車(chē)檢查的持續(xù)時(shí)間增加(本復(fù)方制劑組的幾何平均持續(xù)時(shí)間為528秒,安慰劑組則為464秒(改善13.8％，p=0.021)。

藥代動(dòng)力學(xué)

a.一般介紹：當(dāng)噻托銨（tiotropium）和奧達(dá)特羅通過(guò)吸入方式聯(lián)合給藥時(shí)，兩種組份的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與每種活性成份單獨(dú)給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。在治療濃度范圍內(nèi)噻托銨和奧達(dá)特羅的藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性。重復(fù)每日一次吸入給藥后，在第7天噻托銨達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每日一次吸入給藥，在8天后奧達(dá)特羅達(dá)到穩(wěn)態(tài)，與單次給藥相比蓄積達(dá)1.8倍。b.藥品給藥后活性成份的一般特征：吸收：1.噻托銨：年輕的健康志愿者在經(jīng)能倍樂(lè)?吸入器吸入藥液后，尿液排泄數(shù)據(jù)表明約33％的吸入藥量進(jìn)入體循環(huán)。口服溶液的絕對(duì)生物利用度為2～3％。研究表明，在經(jīng)能倍樂(lè)?吸入器吸入后5-7分鐘，噻托銨的血藥濃度達(dá)到峰值。2.奧達(dá)特羅：健康志愿者吸入奧達(dá)特羅后的絕對(duì)生物利用度估計(jì)約為30％，而給予口服溶液后的絕對(duì)生物利用度則低于1％。通常經(jīng)能倍樂(lè)?吸入奧達(dá)特羅10-20分鐘后血藥濃度達(dá)到峰值。分布：噻托銨的血漿蛋白結(jié)合率為72％，分布容積為32L/kg。對(duì)大鼠的研究表明，噻托銨不會(huì)透過(guò)血腦屏障達(dá)到任何有意義的需要濃度。奧達(dá)特羅的血漿蛋白結(jié)合率約為60％，分布容積為1110L。奧達(dá)特羅是P-gp、OAT1、OAT3和OCT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。奧達(dá)特羅不是以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物：BCRP、MRP、OATP2、OATP8、OATP-B、OCT2和OCT3。生物轉(zhuǎn)化：噻托銨：代謝程度很低。靜注藥物后有74％的劑量以原型藥物經(jīng)尿液排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托銨是一種酯，經(jīng)非酶促方式分解為乙醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外使用人肝臟微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的試驗(yàn)表明，另有部分藥物（小于靜脈給藥劑量的20％）經(jīng)過(guò)依賴(lài)細(xì)胞色素P450（CYP）2D6和3A4的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合的過(guò)程而轉(zhuǎn)化為各種II相代謝物。奧達(dá)特羅主要通過(guò)直接葡萄糖醛酸化和甲氧基團(tuán)的O-去甲基化及隨后產(chǎn)生的共軛反應(yīng)進(jìn)行代謝。在6種已確定的代謝產(chǎn)物中，僅未產(chǎn)生共軛的去甲基化產(chǎn)物（SOM1522）可以和β2-受體結(jié)合；然而，經(jīng)長(zhǎng)期吸入推薦治療劑量或高達(dá)4倍推薦劑量后，在血漿中仍不能檢測(cè)到此種代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450同功酶CYP2C9和CYP2C8，以及作用可忽略不計(jì)的CYP3A4，均涉及了奧達(dá)特羅的O-去甲基化，同時(shí)尿苷二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶亞型UGT2B7，UGT1A1，1A7和1A9都參與了奧達(dá)特羅葡糖苷酸的形成。消除：噻托銨：在健康志愿者中總清除率為880mL/min。靜脈給予噻托銨后主要以原型經(jīng)尿液排泄（74％）。慢阻肺患者在吸入給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，18.6％的藥量經(jīng)尿液排出，其余在腸道內(nèi)未被吸收的藥物，會(huì)隨糞便排出。噻托銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物可被主動(dòng)排泄進(jìn)入尿液。慢阻肺患者吸入給藥后噻托銨的有效半衰期范圍為27-45小時(shí)。奧達(dá)特羅：奧達(dá)特羅在健康志愿者的總清除率為872mL/min，腎臟清除率為173mL/min。[14C]-標(biāo)記奧達(dá)特羅靜脈注射給藥后，尿液中回收38％的放射性劑量，糞便中回收53％。靜脈給藥后，尿液中回收的奧達(dá)特羅原型藥物為19％?？诜o藥后，在尿液中僅回收9％的放射性活性（0.7％為奧達(dá)特羅原型），而大部分（84％）在糞便中回收。靜脈注射和口服給藥后，超過(guò)90％的劑量分別在6天和5天內(nèi)被排泄。奧達(dá)特羅吸入后，穩(wěn)態(tài)時(shí)健康志愿者在給藥間期內(nèi)通過(guò)尿液排出的原型奧達(dá)特羅約占劑量的5-7％。吸入給藥后的奧達(dá)特羅血漿濃度以多相方式下降，終末半衰期約為45小時(shí)。c.患者特性：噻托銨：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者的噻托銨腎臟清除率下降與年齡相關(guān)（年齡小于65歲的慢阻肺患者的清除率為347mL/min，而年齡大于等于65歲的慢阻肺患者的清除率為275mL/min）。這不會(huì)導(dǎo)致AUC0-6,ss或Cmax,ss值的相應(yīng)增加。奧達(dá)特羅：在一項(xiàng)使用了2項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)（包括405名慢阻肺患者和296名哮喘患者）的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)薈萃分析表明無(wú)需因年齡、性別和體重對(duì)奧達(dá)特羅的全身暴露的影響而進(jìn)行劑量調(diào)整。人種：奧達(dá)特羅：奧達(dá)特羅研究和研究之間的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的比較表明，日本人和其他亞裔較白種人存在全身暴露更高的趨勢(shì)。在白種人和亞裔進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)一年的奧達(dá)特羅（奧達(dá)特羅的給藥劑量達(dá)推薦治療劑量的2倍）研究中未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題。腎功能不全：噻托銨：與腎功能正常的患者（CLcr>80mL/min）相比，具有輕度腎損傷的慢阻肺患者（CLCR50-80mL/min）在每日一次吸入噻托銨達(dá)穩(wěn)態(tài)后，AUC06,ss輕微升高（增加1.8-30％），而Cmax,ss相似。與腎功能正常的患者相比，中度至重度腎功能不全的慢阻肺患者（CLCR<50mL/min）靜脈給予噻托銨后，總暴露量加倍（AUC0-4h增加82％，Cmax增加52％），這已通過(guò)吸入干粉后的血藥濃度得以證實(shí)。奧達(dá)特羅：在腎損傷患者中未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的全身暴露量的升高。肝功能不全：噻托銨：肝功能不全預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)噻托銨的藥代動(dòng)力學(xué)有任何相關(guān)影響。噻托銨主要是經(jīng)腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74％），少量以簡(jiǎn)單的非酶酯解方式轉(zhuǎn)化成無(wú)藥理學(xué)活性的產(chǎn)物。奧達(dá)特羅：無(wú)證據(jù)表明奧達(dá)特羅的消除或蛋白結(jié)合率在輕度或中度肝損傷受試者與其健康對(duì)照之間存在差異。尚未在重度肝損傷受試者中進(jìn)行研究。

貯藏

密閉保存，不得冷凍。請(qǐng)存放于兒童觸及不到的安全的地方！

包裝

每盒含一個(gè)吸入器和一個(gè)藥瓶，每瓶60噴（30個(gè)藥用劑量）。裝有藥液的藥瓶為聚乙烯/聚丙烯材料，配有一個(gè)帶硅膠密封圈的聚丙烯蓋。藥瓶被密封于一個(gè)鋁制圓筒中。

有效期

36個(gè)月。使用有效期：自藥瓶插入吸入器后3個(gè)月內(nèi)使用。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20180113

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20180037

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱(chēng)：BoehringerIngelheimInternationalGmbH 地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein 生產(chǎn)廠(chǎng)：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG 生產(chǎn)地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein

國(guó)內(nèi)聯(lián)系單位

上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 地址：中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)龍東大道1010號(hào)