警示語

警告：肝毒性在臨床研究和上市后的臨床應用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應，肝毒性可能是重度的，有報告致死病例。（詳見“注意事項”）

藥品名稱

通用名稱：蘋果酸舒尼替尼膠囊
英文名稱：SunitinibMalateCapsules
漢語拼音：PingguosuanShunitiniJiaonang

成份

本品主要成份為蘋果酸舒尼替尼?；瘜W名稱為：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽其結構式為：分子式：C22H27FN4O2·C4H6O5分子量：532.6輔料名稱：甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮（K-25）和硬脂酸鎂

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆?；蚍勰?

適應癥

1）不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）2）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。3)不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。

規(guī)格

(1)12.5mg（2）25mg（3）37.5mg(4)50mg

用法用量

本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。 劑量調(diào)整 安全性和耐受性對于胃腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調(diào)整劑量。每日最高劑量不超過75mg，最低劑量為25mg。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調(diào)整劑量。在3期臨床試驗中使用的最大劑量為每日50mg。根據(jù)患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。CYP3A4強抑制劑（如酮康唑）可增加本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的藥物。如果必須與CYP3A4強抑制劑合并使用，應考慮降低本品的劑量，最小可至37.5mg每日一次(胃腸間質(zhì)瘤和腎細胞癌)，25mg，每日一次（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）（見[藥物相互作用]）。CYP3A4誘導劑（如利福平）可降低本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的藥物。如果必須與CYP3A4誘導劑合并使用，應考慮增加本品的劑量，最大劑量不應超過87.5mg，每日一次(胃腸間質(zhì)瘤和腎細胞癌)，62.5mg，每日一次（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）。如果增加本品劑量，應仔細監(jiān)測患者的毒性反應（見[藥物相互作用]）。 終末期腎病血液透析患者的劑量調(diào)整 終末期腎病血液透析患者無需調(diào)整起始劑量。但考慮到與腎功能正常的患者相比暴露量有所下降，可根據(jù)安全性和耐受性將維持劑量逐漸在增加至2倍（見（藥代動力學））

不良反應

由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發(fā)生率是不恰當?shù)?，臨床研究中的不良反應發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。歐美支持本品上市的關鍵臨床研究的安全性數(shù)據(jù)：下列數(shù)據(jù)來自660例受試者，其中胃腸間質(zhì)瘤（GIST）雙盲、安慰劑對照研究（見[臨床研究]）中的受試者有202例，晚期腎細胞癌（RCC）陽性藥物對照研究（見[臨床研究]）中的受試者有375例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）安慰劑對照研究（見[臨床研究]）中的受試者有83例。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤和腎細胞癌受試者的治療方案為起始劑量50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周（4/2方案）。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者的治療方案為起始劑量37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)給藥，無停藥期。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）受試者最常見的不良反應（≥20％）是疲勞、乏力、發(fā)熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fā)顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節(jié)疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關于潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見[注意事項]。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）研究中發(fā)生的其他不良反應如下。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中的不良反應雙盲研究中患者的中位治療持續(xù)時間，舒尼替尼組為2個周期（平均為3.0個周期，范圍為1-9個周期），安慰劑組為1個周期（平均為1.8個周期，范圍為1-6個周期）。舒尼替尼組23例（11％）患者發(fā)生了劑量減低，安慰劑組無患者發(fā)生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例（29％）患者和31例（30％）患者發(fā)生治療中斷；分別有7％和6％的患者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停藥。在試驗的雙盲治療期，兩個研究組治療后出現(xiàn)的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療后出現(xiàn)的3級或4級不良反應發(fā)生率分別為56％和51％。表1比較了兩組受試者治療后出現(xiàn)的常見的（發(fā)生率≥10％）不良反應發(fā)生率，舒尼替尼組的發(fā)生率較高。表1.在試驗的雙盲治療期，研究A中舒尼替尼組和安慰劑組GIST受試者治療后出現(xiàn)的不良反應列表（發(fā)生率≥10％）在試驗的雙盲治療期，舒尼替尼組和安慰劑組分別有12例（6％）患者和3例（3％）患者發(fā)生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分別有15例（7％）患者和4例（4％）患者發(fā)生發(fā)色改變；分別有10例（5％）患者和2例（2％）患者發(fā)生脫發(fā)。表2列出了常見的治療后出現(xiàn)的實驗室檢查異常(發(fā)生率≥10％)表2.在試驗的雙盲治療期，研究A中舒尼替尼組或安慰劑組GIST受試者出現(xiàn)的實驗室檢查異常（發(fā)生率≥10％）中期分析后，該試驗揭盲。安慰劑組患者有機會接受開放的舒尼替尼治療（參見[臨床研究]）。對241例隨機分至舒尼替尼組的患者，包括139例同時在雙盲期和開放期都接受舒尼替尼治療，舒尼替尼中位治療時間為6個周期（平均數(shù)8.5，范圍1-44）。對255例最終接受開放期舒尼替尼治療的患者，中位治療期從結束雙盲期開始計算為6個周期（平均數(shù)7.8，范圍1-37）。共有118例（46％）患者需要中斷治療，72例（28％）患者需要減低劑量。20％患者由于出現(xiàn)治療后不良反應從而永久性停藥。開放期接受舒尼替尼治療患者最常見的3或4級藥物相關不良反應為疲勞（10％）、高血壓(8％)、乏力(5％)、腹瀉(5％)、手足綜合癥(5％)、惡心(4％)、腹痛(3％)、厭食(3％)、粘膜炎(2％)、嘔吐(2％)、甲狀腺功能減退(2％)。既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中的不良反應晚期腎細胞癌（RCC）研究中，實際接受治療的患者共735例，舒尼替尼組375例，IFN-α組360例。舒尼替尼組和IFN-α組的中位治療持續(xù)時間分別是11.1個月(范圍:0.4-46.1個月)和4.1個月(范圍:0.1-45.6個月)。舒尼替尼組和IFN-α組分別有202例(54％)和141例(39％)患者發(fā)生治療中斷。舒尼替尼組和IFN-α組分別有194例(52％)和98例(27％)患者需要減低劑量。舒尼替尼組和IFN-α組分別有20％和23％的患者因治療后出現(xiàn)的不良反應而導致永久性停藥。大部分治療后出現(xiàn)的不良反應均為1或2級。舒尼替尼組和IFN-α組治療后分別有77％和55％的患者報告有3或4級的不良反應。表3比較了舒尼替尼組和IFN-α組治療后常見的（≥10％）不良反應。表3.接受舒尼替尼或IFN-α治療的RCC患者出現(xiàn)的不良反應（發(fā)生率≥10％）**不良事件通用術語標準(CTCAE),版本3.0a舒尼替尼組4級不良反應包括背痛(1％),關節(jié)痛(<1％),呼吸困難(<1％)，乏力(<1％),疲勞(<1％),肢痛(<1％)和皮疹(<1％).bIFN-α組4級不良反應包括呼吸困難(1％),疲勞(1％).腹痛(1％)和抑郁(<1％)，c包括肋腹側(cè)疼痛d包括味覺喪失，味覺減退和味覺障礙e包括食欲減退f包括1例5級胃出血g包括抑郁情緒表4列出了治療后出現(xiàn)的3/4級實驗室檢查異常。表4接受舒尼替尼或IFN-α治療的初治RCC患者治療后出現(xiàn)的實驗室檢查異常（發(fā)生率≥10％）*不良事件通用術語標準(CTCAE),版本3.0a舒尼替尼組患者4級實驗室檢查異常包括尿酸（14％），脂肪酶(3％),中性粒細胞(2％)，淋巴細胞(2％)，血紅蛋白(2％)，血小板(1％)，淀粉酶（1％），ALT（<1％），肌酸激酶（<1％），肌酐（<1％），血糖升高（<1％），血鈣下降（<1％），血磷（<1％），血鉀升高（<1％）和血鈉下降（<1％）bIFN-α組患者4級實驗室檢查異常包括尿酸（8％），淋巴細胞（2％），脂肪酶(1％)，中性粒細胞（1％）淀粉酶（<1％），血鈣升高（<1％），血糖下降（<1％），血鉀升高（<1％）和血紅蛋白(<1％)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期試驗中的不良反應舒尼替尼組治療中位時間為139天（范圍13～532天），安慰劑組為113天（范圍1～614天）。舒尼替尼組19例受試者（23％）和安慰劑組4例（5％）受試者持續(xù)用藥>1年。25例舒尼替尼組受試者（30％）和10例安慰劑組受試者（12％）發(fā)生停藥。26例（31％）舒尼替尼組受試者和9例（11％）安慰劑組受試者減低劑量。由于不良反應引起的停藥率在舒尼替尼組和安慰劑組分別為22％和17％。兩個治療組中的大多治療相關不良反應為1或2級。舒尼替尼組和安慰劑組分別有54％和50％的受試者報告有3或4級的治療相關不良反應。表5比較了舒尼替尼治療組中常見的（≥10％）且相對于安慰劑治療組較高的治療相關不良反應的發(fā)生率。表6提供了常見（≥10％）的治療相關實驗室檢查異常數(shù)據(jù)。中國人群安全性數(shù)據(jù)：中國胃腸間質(zhì)瘤受試者研究A6181177的安全性數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)截止至2011年6月15日）以下中國研究數(shù)據(jù)為初步分析結果，目前尚未得到最終研究結果。A6181177研究是一項單臂、開放、多中心、4期研究，作為批準后承諾研究，目的在于評估蘋果酸舒尼替尼作為二線治療中國甲磺酸伊馬替尼治療后疾病進展或?qū)谆撬嵋榴R替尼不耐受的中國胃腸間質(zhì)瘤（GIST）受試者的療效和安全性。本研究在中國進行且仍在進行中。受試者服用蘋果酸舒尼替尼，50mg，每日一次，連用4周，停用2周（4/2方案），6周為一個治療周期，重復治療。研究篩選了62例受試者，60例受試者入組接受治療。參照研究A6181004為舒尼替尼GIST全球注冊研究，為3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較了舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的惡性胃腸間質(zhì)瘤受試者。該研究在美國，澳大利亞，意大利，英國，法國，新加坡，西班牙，加拿大，荷蘭，比利時和瑞典進行。蘋果酸舒尼替尼在常規(guī)標準治療中具有安全性和良好的耐受性。常見的治療中出現(xiàn)的AEs（≥10％）均為舒尼替尼既往報道過的不良事件，包括白細胞減少癥、手足綜合征、疲乏、中性粒細胞減少癥、血小板計數(shù)減少、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血紅蛋白減少、皮膚變色、高血壓。其中多數(shù)不良事件的嚴重程度為1級或2級，也有一些≥3級的不良事件。研究A6181177中治療相關的嚴重不良事件總發(fā)生率較低。研究中發(fā)生率最高的3種不良事件為白細胞減少癥（62.7％）、手足綜合征（50.8％）和疲乏（49.2％）。同參照研究A6181004中的受試者比較，舒尼替尼在A6181177研究中國受試者中總的安全性是相似的，至今無非預期的不良事件發(fā)生。兩個研究安全性方面的差異為：A6181177研究的中國受試者手足綜合征、疲乏和一些血液學毒性的發(fā)生率略高于西方受試者；中國受試者的胃腸道不良事件發(fā)生率低于西方受試者。兩個研究的主要安全性結果總結于下表7。總的來說，兩個研究中接受舒尼替尼治療的受試者耐受性良好，不良事件通過中斷用藥、減量和/或標準治療是可以控制的。中國腎細胞癌受試者研究A6181132的安全性數(shù)據(jù)（臨床研究報告日期2012年4月28日）A6181132研究是一項單臂、開放、多中心、4期研究，作為批準后承諾研究，目的在于評估蘋果酸舒尼替尼一線治療中國轉(zhuǎn)移性腎細胞癌受試者的療效和安全性。本研究在中國開展，目前研究已完成。受試者服用蘋果酸舒尼替尼膠囊50mg，每日一次，連用4周，停用2周（4/2方案），6周為一個治療周期，重復治療。研究入組了105例受試者。參照研究A6181034是一項隨機、開放的3期臨床試驗，比較了舒尼替尼與α-干擾素作為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的一線治療的療效。該研究在澳大利亞、巴西、加拿大、法國、德國、意大利、波蘭、俄羅斯、美國、英國和西班牙的研究中心進行。A6181132研究中有98.1％的受試者出現(xiàn)治療后出現(xiàn)的不良事件。最常見的不良事件(至少20％受試者出現(xiàn))總結于表8。最常見的治療后出現(xiàn)的不良事件為手足綜合征、白細胞計數(shù)減少和疲乏。同A6181034研究中的受試者比較,舒尼替尼在A6181132研究中國受試者中總的安全性特征同參照研究相似，至今無非預期的不良事件發(fā)生?？偟膩碚f，安全性結果同A6181034研究具有可比性，但也有不同；A6181132研究中的同治療相關的嚴重不良事件發(fā)生率較低，為12.4％，A6181034研究為23.7％。腹瀉和疲乏是在兩個研究中都是較常見的AE，發(fā)生率都較高。在A6181132研究中發(fā)生率為前3位的AEs分別是：手足綜合征（63.8％），白細胞計數(shù)減少（52.4％）和疲乏（51.4％）。A6181034研究中發(fā)生率為前3位的AEs分別是：腹瀉（65.6％），疲乏（62.4％）和惡心（57.6％）?？偟膩碚f，兩個研究中接受舒尼替尼治療的受試者耐受性良好，不良事件通過中斷用藥、減量和/或標準治療是可以控制的。靜脈血栓事件在治療的雙盲期，胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中舒尼替尼組有7例（3％）受試者出現(xiàn)靜脈血栓事件，其中5例受試者為3級深靜脈血栓事件（DVT）,2例為1或2級。7例受試者中的4例在第一次觀察到深靜脈血栓后中斷治療。安慰劑組無靜脈血栓事件。既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，13例(3％)接受舒尼替尼治療的受試者報告了靜脈血栓事件，其中7例（2％）為肺栓塞（1例為2級，6例為4級），另外6例（2％）受試者出現(xiàn)了深靜脈血栓事件（3例為3級）。1例受試者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例受試者因肺栓塞，1例受試者因深靜脈血栓事件暫停用藥。在IFN-α組中,6例（2％）受試者出現(xiàn)靜脈血栓，其中1例（<1％）為3級深靜脈血栓事件，另5例（1％）受試者為肺栓塞（全部為4級）。接受舒尼替尼治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者有1例（1％）發(fā)生靜脈血栓事件，而安慰劑組受試者中有5例（6％）。舒尼替尼組受試者為2級血栓。安慰劑組受試者有2例發(fā)生深靜脈血栓事件，其中1例為3級；2例發(fā)生肺栓塞，1例為3級；1例為4級；1例發(fā)生3級頸靜脈栓塞?？赡嫘源竽X后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）罕見癇性發(fā)作和有放射影像學證據(jù)的可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（<1％），部分為致死性。癇性發(fā)作和有RPLS相關癥狀/體征的受試者，如出現(xiàn)高血壓、頭痛、警覺下降、精神功能改變和視力喪失（包括皮質(zhì)性盲）應先進行醫(yī)學處理，包括控制血壓，并建議暫時停用本品。此后，可根據(jù)醫(yī)生的判斷考慮恢復治療。胰腺和肝功能如果受試者出現(xiàn)胰腺炎或肝功能衰竭的癥狀，應停止本品的治療。在既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者中，觀察到舒尼替尼組和IFN-?組分別有5例（1％）和1例（<1％）受試者出現(xiàn)胰腺炎。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者中，舒尼替尼組和安慰劑組分別觀察到1例受試者出現(xiàn)胰腺炎。在經(jīng)本品治療的受試者中觀察到肝中毒（詳見黑框警告及[注意事項]）。肝膽異常少見：膽囊炎，尤其非結石膽囊炎。實驗室檢查常見：血尿酸升高。上市后經(jīng)驗舒尼替尼批準使用后發(fā)現(xiàn)如下不良反應，由于這些反應是由一組數(shù)目不確定的人群自發(fā)報告，因此不可能確切分析他們發(fā)生的頻率，或確定和藥物暴露之間的因果關系。血液和淋巴系統(tǒng)異常：血栓微血管??；血小板減少癥相關的出血事件*。推薦暫停舒尼替尼使用；經(jīng)治療后在醫(yī)師指導下可考慮恢復用藥。免疫系統(tǒng)異常：超敏反應，包含血管性水腫。感染和侵染：嚴重感染（伴隨或不伴隨中性粒細胞減少）*，包括會陰在內(nèi)的壞死性筋膜炎*。接受舒尼替尼治療的患者最常見的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支氣管炎）-常見、尿道感染-常見、皮膚感染（如，蜂窩織炎）-常見、膿毒血癥/感染性休克-少見、及膿腫（如，口腔、生殖器、肛門直腸、皮膚、肢體、內(nèi)臟）-常見。感染可能是細菌性（如，腹腔內(nèi)感染、骨髓炎）-常見、病毒性（如，鼻咽炎，口腔皰疹）-常見、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常見。代謝和營養(yǎng)狀況異常：腫瘤溶解綜合征*（詳見[注意事項]）。血糖降低已在舒尼替尼治療中報道，在某些情況下有臨床癥狀。骨骼肌肉和結締組織異常：瘺管形成，有時與腫瘤壞死和/或消退*相關；下頜骨壞死（ONJ）（詳見[注意事項]）；肌病和/或橫紋肌溶解癥，伴隨或不伴隨急性腎衰*。發(fā)現(xiàn)肌中毒癥狀或體征的患者，應接受藥物治療。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎功能損傷和/或腎衰*；蛋白尿；少數(shù)腎病綜合征。推薦進行基線尿分析，監(jiān)控患者蛋白尿發(fā)展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續(xù)舒尼替尼治療的安全性，尚未系統(tǒng)評估。對腎病綜合征患者，終止舒尼替尼治療。呼吸系統(tǒng)異常：肺栓塞*（詳見[注意事項]）。皮膚和皮下組織異常：壞疽性膿皮病，包含去激發(fā)陽性；多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征（SJS）-罕見。血管異常：動脈血栓栓塞事件*。最常見的事件包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作及腦梗。除了潛在的惡性病和年齡≥65歲以外，與動脈血栓栓塞事件相關的風險因素還包括高血壓、糖尿病和既往血栓栓塞病。出血事件：肺、胃腸道、腫瘤、泌尿道和腦出血。神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺異常，包括味覺喪失。內(nèi)分泌異常：臨床研究及上市后用藥曾報告罕見甲狀腺機能亢進，部分隨后出現(xiàn)甲狀腺機能低下；甲狀腺炎-少見。心臟異常：心肌病*。胃腸道異常：食管炎-常見。*包含一些致死性。

禁忌

對本品或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用。

注意事項

建議在有本品使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。皮膚和組織皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應，可能因活性物質(zhì)的顏色（黃色）造成。應告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現(xiàn)頭發(fā)或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現(xiàn)水泡或偶見皮疹。上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應，已報道病例包括多形性紅斑（EM）、疑似Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。若出現(xiàn)疑似SJS，TEN，或EM的癥狀或體征（如漸進性加重的皮疹，常合并出現(xiàn)水泡或黏膜損傷），應暫停舒尼替尼治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似EM的病例中，在皮膚癥狀消退后，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療；部分患者可接受舒尼替尼與皮質(zhì)類固醇激素或抗組胺藥的聯(lián)合治療。肝毒性本品具有肝毒性，可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3％]）及上市后臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發(fā)生。肝臟衰竭的表現(xiàn)包括黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、和/或膽紅素過高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監(jiān)測肝功能（ALT,AST,膽紅素）。當出現(xiàn)3級或4級藥物相關的肝功能不良反應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨后的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現(xiàn)其他的肝功能衰竭癥狀時，不可重新開始給藥治療。對于本品在ALT或AST＞2.5倍ULN或是肝轉(zhuǎn)氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未經(jīng)確認。左心室功能障礙若出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)，建議停止使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分數(shù)小于50％以及射血分數(shù)低于基線20％的患者也應停止本品治療和/或減低劑量。上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌功能障礙和心肌異常，部分為致死性。接受舒尼替尼治療的患者中出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降的人數(shù)多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209例（11％）患者和3/102例(3％）患者出現(xiàn)了治療相關的左心室射血分數(shù)(LVEF)低于正常值下限(LLN)。舒尼替尼組22例LVEF改變的患者中有9例未經(jīng)處理自行恢復；5例患者經(jīng)處理后恢復正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例患者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1％）患者出現(xiàn)3級左心室收縮功能下降至LVEF<40％，其中2例患者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現(xiàn)3級LVEF下降。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中，兩組各有1例患者（舒尼替尼組<1％；安慰劑組為1％）死于心力衰竭；兩組各有2例患者（舒尼替尼組為1％；安慰劑組為2％）治療后死于心臟驟停。在既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有78/375例(21％)和44/360例(12％)的患者出現(xiàn)LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有13例（4％）和4例（1％）患者出現(xiàn)LVEF值低于50％，且較基線值下降20％以上。舒尼替尼組3例（1％）患者出現(xiàn)左心室功能障礙，1例(<1％）患者診斷為充血性心衰(CHF)。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，舒尼替尼組83例受試者中有2例（2％）報告發(fā)生心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組受試者無。本品臨床研究中排除了治療前12個月內(nèi)發(fā)生心臟事件的患者，如心肌梗塞（包括嚴重/不穩(wěn)定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發(fā)作、或肺栓塞的患者。目前尚不明確令伴隨上述疾病的患者發(fā)展為藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫(yī)生自行權衡藥物應用價值及其潛在的風險。此類患者接受本品治療時，應仔細監(jiān)測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征，也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對于沒有心臟危險因素的患者，應考慮進行基線射血分數(shù)的評估。QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速研究顯示本品可延長QT間期，且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1％的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。本品應慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑制劑合并用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度，應慎用并考慮降低本品的劑量（見[用法和用量]）。高血壓應對高血壓患者進行血壓監(jiān)測，并根據(jù)需要進行標準的降壓治療。如果發(fā)生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有111/375例（30％）和13/360例(4％)的患者出現(xiàn)了高血壓；其中3級高血壓分別為36/375例(10％)和1/360例（<1％）。18/375例（5％）患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。2例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓患者。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發(fā)生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例（4％）；安慰劑組未觀察到3級高血壓。兩組均無4級高血壓的報告。無患者因高血壓而中斷治療。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）3期研究中，22/83例（27％）舒尼替尼組受試者和4/82例（5％）安慰劑組受試者發(fā)生高血壓。其中83例舒尼替尼組胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者中有8例（10％）報告3級高血壓，而82例安慰劑組受試者為1例（1％）。7/83例（8％）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。1例因高血壓導致中斷治療。無4級高血壓的報告。既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組32/375例（9％）和IFN-α組3/360例（1％）受試者發(fā)生了嚴重高血壓（收縮壓>200mmHg或舒張壓>110mmHg）。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8/202例（4％）和安慰劑組1/102例（1％）的受試者發(fā)生了嚴重高血壓。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，舒尼替尼組8/80例（10％）和安慰劑組2/76例（3％）發(fā)生嚴重高血壓。出血事件上市后報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統(tǒng)、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組140/375例(37％)和IFN-α組35/360例（10％）患者發(fā)生了出血事件。大部分為1級或2級；僅有1例既往未經(jīng)治療的受試者發(fā)生5級胃出血。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A中，舒尼替尼組37/202例(18％)和安慰劑組17/102例（17％）患者發(fā)生了出血事件；兩組分別有14/202例（7％）和9/102例(9％)患者發(fā)生3或4級出血事件。此外，安慰劑組的1例患者在第2周期出現(xiàn)致死性胃腸道出血。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22％）舒尼替尼組受試者發(fā)生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例（10％）。17/83例（20％）舒尼替尼組受試者發(fā)生鼻衄，而安慰劑組為4例（5％）。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，1/83例（1％）舒尼替尼組受試者發(fā)生3級鼻衄，無一例受試者發(fā)生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例（4％）發(fā)生3或4級出血事件。鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌（RCC）、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）受試者中少見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。舒尼替尼治療的患者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發(fā)生，肺部腫瘤患者可能會發(fā)生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一項臨床研究中2例患者發(fā)生致死性肺出血，組織學類型均為鱗癌。尚未批準本品在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中應用。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，接受本品治療的202例患者中有5例（3％）治療后出現(xiàn)3級和4級腫瘤出血，腫瘤出血最早發(fā)生在第1個周期，最晚發(fā)生在第6個周期；其中1例腫瘤出血后未接受進一步治療，其余4例患者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究A中，安慰劑組未觀察到瘤內(nèi)出血。未觀察到晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（MRCC）患者的腫瘤出血。對于這些事件的臨床評估應包括連續(xù)全血細胞計數(shù)（CBCs）和體檢。胃腸道嚴重且有時致死性的胃腸道并發(fā)癥（包括胃腸穿孔）罕見于接受本品治療的腹腔內(nèi)腫瘤患者。胃腸道不良事件惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。胰腺炎在舒尼替尼臨床試驗中，曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的受試者中，脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現(xiàn)胰腺炎癥狀，患者應停用舒尼替尼，并接受適當?shù)闹С中宰o理。甲狀腺功能不全建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受本品治療時密切監(jiān)測甲狀腺功能不全的癥狀和體征，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監(jiān)測，并相應給予標準治療。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組8例（4％）和安慰劑組1例（1％）受試者出現(xiàn)甲狀腺功能低下。既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組61例（16％）和IFN－α組3例（1％）受試者出現(xiàn)甲狀腺功能低下。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，6/83例（7％）舒尼替尼組受試者和1/82例（1％）安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。臨床試驗和上市后用藥經(jīng)驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件，部分后續(xù)有甲狀腺功能低下發(fā)生。癲癇發(fā)作在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉(zhuǎn)移放射學證據(jù)的受試者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。此外，有極少數(shù)(<1％)受試者出現(xiàn)癲癇發(fā)作和可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)的放射學證據(jù)，部分為致死性。如果患者癲癇發(fā)作或出現(xiàn)符合RPLS的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質(zhì)盲），應通過醫(yī)療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據(jù)主治醫(yī)生的判斷繼續(xù)治療。傷口愈合接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現(xiàn)傷口愈合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應根據(jù)接受重大外科手術后患者的康復程度，有臨床判斷是否重新開始給藥。下頜骨壞死（ONJ）臨床研究中偶見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現(xiàn)ONJ的患者均既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合并或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當?shù)念A防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。腫瘤溶解綜合征（TLS）臨床研究中偶見腫瘤溶解綜合征，部分伴致命后果，上市后用藥經(jīng)驗也曾報告。這部分風險患者通常為接受舒尼替尼治療前具有高腫瘤負荷，應給予嚴密監(jiān)測，依照臨床實踐給藥。腎上腺功能對于經(jīng)歷應激如手術、創(chuàng)傷或嚴重感染的患者，建議醫(yī)生在對本品開具處方時應監(jiān)測患者的腎上腺功能的情況。大鼠和猴的14天至9個月的重復給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。臨床研究中，獲得了336例患者的CT/MRI數(shù)據(jù)，這些患者接受1個或多個周期舒尼替尼治療，未發(fā)現(xiàn)腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400例患者進行了ACTH刺激試驗，在ACTH刺激試驗基線檢查正常的患者中，1例患者在治療期間發(fā)展為持續(xù)的ACTH刺激試驗結果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的患者，末次檢查結果異常，刺激后可的松峰值為12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。沒有臨床證據(jù)表明這些患者有腎上腺功能不全。實驗室檢查接受本品治療的患者應在每個治療周期開始時檢查全血細胞計數(shù)（CBCs）、血小板計數(shù)、血生化（包括血磷）。壞死性筋膜炎曾報告罕見的包括會陰在內(nèi)的壞死性筋膜炎病例，部分為致死性。出現(xiàn)壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，并立即接受適當?shù)闹委?。蛋白尿曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合征病例，推薦進行基線和定期尿分析，根據(jù)臨床指征進行24小時的尿蛋白后續(xù)測定，監(jiān)控患者蛋白尿發(fā)展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續(xù)舒尼替尼治療的安全性，尚未系統(tǒng)評估。對腎病綜合征患者或降低劑量后尿蛋白≥3g仍重復出現(xiàn)的患者，終止舒尼替尼治療。低血糖癥舒尼替尼已與有癥狀的低血糖癥有關，而低血糖癥可能導致意識喪失，或需要住院治療。在臨床試驗中，使用舒尼替尼治療的2％的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）患者，和約10％的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的患者發(fā)生低血糖。對于使用舒尼替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常并非發(fā)生在所有經(jīng)歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥后，定期檢查血糖水平。評估是否需要調(diào)整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。對駕駛和使用機器能力的影響未進行過有關本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。應告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 風險總結 基于動物生殖研究及其作用機制，孕婦接受舒尼替尼治療可能會傷害胎兒（見[藥理毒理]）。尚無妊娠女性使用舒尼替尼報告藥物相關風險的可用數(shù)據(jù)。在動物發(fā)育和生殖毒性研究中，分別在患者每日推薦劑量（RDD）AUC的5.5和0.3倍劑量下，于器官形成期間向妊娠大鼠和家兔經(jīng)口給予舒尼替尼后可見致畸性（胚胎死亡、顱面部和骨骼畸形）（見[藥理毒理]）。應告知有生育能力的女性藥物對胎兒的潛在危害。對于適應人群，重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險未知。但是在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷的背景風險估計值為2％-4％，流產(chǎn)的背景風險為15％-20％。哺乳沒有關于舒尼替尼及其代謝物存在于人乳汁中的信息。當濃度高達12倍血漿水平時，舒尼替尼及其代謝物可分泌至大鼠乳汁中（見[藥理毒理]）。由于舒尼替尼在乳兒中存在潛在嚴重不良反應，故建議哺乳女性在治療期間和末次用藥后至少4周內(nèi)不得哺乳。具有生殖能力的女性和男性基于動物生殖研究及其作用機制，妊娠女性使用舒尼替尼可能對胎兒造成危害（見[藥理毒理]）。妊娠試驗對于具有生殖潛能的女性，應在開始舒尼替尼治療前進行妊娠試驗。避孕女性應告知具有生殖能力的女性在舒尼替尼治療期間及最后一次給藥后至少4周內(nèi)采取有效的避孕措施。男性基于動物生殖研究結果，建議有生育能力女性伴侶的男性患者在接受舒尼替尼治療期間及最后一次給藥后至少7周內(nèi)采取有效避孕措施。不育根據(jù)動物研究相關發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼治療可損害男性和女性的生育能力（見[藥理毒理]）。

兒童用藥

本品用于兒童患者的安全性和有效性尚未明確。目前已有的數(shù)據(jù)見[不良反應]，但上不推薦舒尼替尼應用于該人群。

老年用藥

接受本品治療的825例胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）患者中有277例（34％）年齡在65歲或65歲以上。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，22例（27％）接受舒尼替尼治療的受試者為65歲及65歲以上。未發(fā)現(xiàn)年輕受試者與老年受試者在安全性或有效性方面存在差異。

藥物相互作用

CYP3A4抑制劑：CYP3A4強抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的合并用藥。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時給予CYP3A4強抑制劑（酮康唑），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax和AUC0-∞分別增加49％和51％。舒尼替尼與CYP3A4酶系強抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）同時應用時，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4強抑制劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量（見[用量和用法]）。CYP3A4誘導劑：CYP3A4誘導劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼，同時給予CYP3A4強誘導劑（利福平），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax和AUC0-∞分別降低23％和46％。舒尼替尼與CYP3A4酶系誘導劑（例如：地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、圣約翰草）同時應用時，可降低舒尼替尼濃度。圣約翰草可能會突然降低舒尼替尼的血藥濃度，患者在接受舒尼替尼治療時不能同時服用圣約翰草。如果必須與CYP3A4誘導劑同時應用時，需要考慮增加本品劑量（見[用量和用法]）。CYP抑制和誘導的體外研究：體外研究結果表明舒尼替尼不會誘導或抑制主要的CYP酶。對人肝微粒體和肝細胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11）的體外研究表明舒尼替尼和其主要活性代謝物不會與依賴這些酶代謝的藥物發(fā)生有臨床意義的相互作用。

藥物過量

處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療本品過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時，應采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。曾報告少數(shù)意外的藥物過量事件，這些病例或者與舒尼替尼已知的不良反應相符，或者無不良反應。一例人為的藥物過量由于攝取舒尼替尼1500mg試圖自殺引起，但并無不良反應。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，最少給藥5天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應征象包括肌肉協(xié)調(diào)障礙、搖頭、活動減少、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長治療持續(xù)時間時也觀察到死亡及相似的毒性反應征象。

藥理毒理

藥理作用蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內(nèi)試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表達失調(diào)的腫瘤細胞生長，體內(nèi)試驗結果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。毒理研究重復給藥毒性：一項3個月的猴重復給藥試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統(tǒng)的影響，12mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍）觀察到卵巢變化（卵泡發(fā)育下降）；在≥2mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍）觀察到子宮變化（子宮內(nèi)膜萎縮）。在一項9個月的猴重復給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3，1.5和6mg/kg/日劑量，連續(xù)給藥28天，停藥14天，6mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]AUC的0.8倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應水平；9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0mg/kg/日劑量未發(fā)現(xiàn)生殖毒性(0.5，1.5，5.0mg/kg/日劑量，給藥21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約是推薦人用日劑量[RDD]AUC的5倍），然而在5.0mg/kg劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未用藥的雌性大鼠交配前，接受了58天劑量為1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼，未發(fā)現(xiàn)生殖毒性。舒尼替尼劑量≤10mg/kg/日時，對生育能力、交配、受孕指數(shù)和精子檢查（形態(tài)、精子數(shù)和活動度）都沒有影響（10mg/kg劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍）。對生長板開放的彌猴給予≥3個月的舒尼替尼（3個月劑量，2，6，12mg/kg/日劑量；8個周期劑量，0.3，1.5，6.0mg/kg/日劑量），根據(jù)系統(tǒng)暴露(AUC)推算，劑量大于人用日推薦劑量的0.4倍，觀察到長骨體生長板的發(fā)育不良。對發(fā)育的大鼠連續(xù)給予3個月(1.5，5.0和15.0mg/kg)或5個治療周期(0.3，1.5，和6.0mg/kg/日)的舒尼替尼，在劑量≥5mg/kg(根據(jù)AUC計算，約為RDD的10倍)水平，觀察到骨骼異常包括股骨的骺軟骨增厚，脛骨骨折增加。此外，在>5mg/kg的大鼠實驗中觀察到齲齒發(fā)生率增加。長骨體生長部發(fā)育不良的發(fā)生率和嚴重程度與劑量相關，停止治療可以逆轉(zhuǎn)，但牙齒除外。猴連續(xù)治療3個月的實驗中未觀察到無毒性效應劑量水平，但當間斷治療8個周期時無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。大鼠實驗骨骼的無毒性效應劑量水平為≤2mg/kg/日。遺傳毒性和致癌性：在兩種動物中進行了評估舒尼替尼致癌作用：rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。這兩種動物產(chǎn)生了相似的陽性結果。對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[Ames試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。盡管未對舒尼替尼的致癌作用進行研究，但給予rasH2轉(zhuǎn)基因鼠舒尼替尼0，10，25，75或200mg/kg/日，連續(xù)28天或6個月時，≥25mg/kg的劑量下觀察到胃十二指腸癌，血管肉瘤發(fā)病率增加，和/或胃粘膜增生。在rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠中進行每天8mg/kg的劑量用藥后（不低于人推薦日劑量[RDD]AUC的0.7倍）未觀察到增生性改變。轉(zhuǎn)基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼1和6個月治療后所觀察到的致癌作用與人體的關系尚不清楚。類似地，在一項為期2年的大鼠致癌研究中，以28天為周期給藥，隨后是7天的停藥期，依此重復，結果在劑量低至1mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量50mg/日時AUC的0.9倍）時發(fā)現(xiàn)十二指腸癌。3mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量50mg/日時AUC的7.8倍）的高劑量時，發(fā)現(xiàn)十二指腸腫瘤發(fā)病率增加，并伴有胃粘膜細胞增生以及嗜鉻細胞瘤和腎上腺增生發(fā)病率增加。對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。

藥代動力學

已在健康受試者和實體瘤患者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代動力學， 在25mg.100mg（獲批推薦日劑量50mg每日一次的0.5至2倍）的劑量范圍內(nèi)，舒尼替尼血漿藥時曲線下面積（AUC）及最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成正比增加，健康受試者和實體瘤患者（包括GIST和RCC患者）具有相似的藥代動力學，在重復每日給藥時或重復周期給藥時，未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學有明顯的變化，每日重復給藥后，舒尼替尼蓄積3~4倍，而其主要代謝物蓄積7~10倍，在10~14天內(nèi)舒尼替尼和主要活性代謝物達穩(wěn)態(tài)濃度，第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為63~101ng/ml。 吸收、分布、代謝和排泄一般在口服給藥后6-12小時（Tmax）舒尼替尼達到最大血漿濃度（Cmax）。進食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結合率分別為95％和90％，在100-4000ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積(Vd/F)為2230L.在25-100mg的劑量范圍內(nèi)，血漿藥時曲線下面積(AUC)和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。舒尼替尼主要由細胞色素P450CYP3A4代謝，產(chǎn)生的主要活性代謝物被CYP3A4進一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23-37％。主要通過糞便排泄。在一項[14C]標記的舒尼替尼質(zhì)量平衡的人體試驗中，劑量的61％是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16％。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關成分，分別代表了合并標本中的91.5％、86.4％和73.8％的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發(fā)現(xiàn)。總口服清除率（CL/F）為34-62升/小時，患者間的變異系數(shù)為40％。健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60小時和80-110小時。每日重復給藥后，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內(nèi)舒尼替尼和主要活性代謝物達穩(wěn)態(tài)濃度。第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101ng/mL。每日重復給藥或按治療方案重復周期給藥，未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學有明顯的變化。受試的健康志愿者和實體瘤患者的藥代動力學相似，包括胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（RCC）受試者。特殊群體群體藥代動力學分析的人口學數(shù)據(jù)表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態(tài)評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學沒有臨床相關性影響。未進行舒尼替尼在兒童患者中的藥代動力學評價。肝功能不全Child-PughA級或Child-PughB級肝功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調(diào)整初始劑量。舒尼替尼及其主要代謝產(chǎn)物主要由肝臟代謝。與肝功能正常的受試者相比，單劑舒尼替尼在輕度(Child-PughA級)或中度(Child-PughB級)肝功能損害的受試者中系統(tǒng)暴露量是相似的。未在重度(Child-PughC級)肝功能損害患者進行研究。在癌癥患者中進行的臨床研究排除了ALT或AST＞2.5xULN,或因肝轉(zhuǎn)移ALT或AST＞5.0xULN的患者。腎功能不全與腎功能正常（CLcr＞80ml/分鐘）的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害（CLcr＜30ml/分鐘）的受試者中系統(tǒng)暴露量是相似的。輕度、中度及重度腎功能損害的患者接受舒尼替尼治療無需調(diào)整初始劑量。后續(xù)劑量調(diào)整應基于患者安全性及耐受性[見劑量調(diào)整]。血液透析的末期腎病患者（ESRD）無需調(diào)整初始劑量。舒尼替尼在血液透析的末期腎病患者中暴露量比腎功能正常的患者低47％。因此，后續(xù)劑量可能需根據(jù)患者的安全性和耐受性逐步比初始劑量增加一倍。種族PK研究RTKC－0511－009在新加坡進行，受試者為14例亞裔（包括11例中國人）和13例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼單獨或者聯(lián)合酮康唑給藥后，亞洲人平均的舒尼替尼和其主要代謝產(chǎn)物的暴露(Cmax、AUC0-last和AUC0-∞)高于西方人，但是酮康唑?qū)山MPK參數(shù)的影響程度相似，提示亞洲人和西方人代謝相似。藥物暴露較高與體重有關，對體重標準化后的CLPO數(shù)值進行比較的結果表明，在同一治療期間，兩個種族之間平均CLPO數(shù)值沒有顯著性差異（舒尼替尼單藥治療，P＝0.091；聯(lián)合酮康唑治療P＝0.353）。 藥物相互作用研究 臨床研究 CYP3A4強抑制劑對舒尼替尼的影響：在健康受試者中，在健康受試者中，舒尼替尼單劑量與酮康唑（CYP3A4強抑制劑）合用食舒尼替尼及其活性代謝物兩者合并的Cmax和AUC分別增加49％和51％。 CYP3A4強誘導劑對舒尼替尼的影響;在健康受試者中，舒尼替尼單劑量與利福平（CYP3A4強誘導劑）合用使舒尼替尼及其活性代謝物兩者合并的Cmax和AUC分別減少23％和46％ 體外研究 體外人肝細胞和肝微粒體研究顯示，臨床相關濃度的舒尼替尼及其主要活性代謝物不誘導CYP1A2,CYP2E1和CYP3A4/5，也不抑制CYP1A2、CYP2A6,CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9.CYP2C19、CYP2D6.CYP2E1。CYP3A4/5和CYP4A9/11。.

貯藏

密封保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶裝 12.5mg14粒/瓶28粒/瓶30粒/瓶 25mg14粒/瓶28粒/瓶30粒/瓶 37.5mg14粒/瓶30粒/瓶 50mg14粒/瓶28粒/瓶30粒/瓶

有效期

24個月

批準文號

國藥準字H20213753

藥品上市許可持有人

名稱：齊魯制藥（海南）有限公司 注冊地址：?？谑袊腋咝聟^(qū)南海大道273號-A

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：齊魯制藥（海南）有限公司 生產(chǎn)地址：海口市國家高新區(qū)南海大道273號-A