藥品名稱

通用名稱：帕米帕利膠囊 商品名稱：百匯澤?/PARTRUVIX?
英文名稱：PamiparibCapsules

成份

本品主要成份為帕米帕利。 化學(xué)名稱：(R)-2-氟-10a-甲基-5,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴-4(7H)-酮倍半水合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C16H15FN4O·H2O 分子量：325.34 輔料：微晶纖維素微丸丸芯、羥丙甲纖維素、滑石粉和明膠空心膠囊。

性狀

本品內(nèi)容物為黃色微丸。

適應(yīng)癥

本品適用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA(gBRCA)突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。 該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括113例既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有g(shù)BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者中開展的開放性、多中心、單臂、II期臨床試驗(yàn)結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)(參見[臨床試驗(yàn)])。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)本品在該人群的臨床獲益。

規(guī)格

20mg(按C16H15FN4O計(jì))。

用法用量

本品須在有抗腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥 BRCA突變檢測(cè) 在使用本品治療前，應(yīng)采用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測(cè)方法，確定患者存在有害或疑似有害的gBRCA突變，方可使用本品治療。 推薦劑量 本品推薦劑量為每次60mg(3粒)，每日2次，相當(dāng)于每日總劑量為120mg，應(yīng)持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的不良反應(yīng)。 給藥方法 建議患者在每天大致相同時(shí)間點(diǎn)口服給藥，本品應(yīng)整粒吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或打開膠囊。本品在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用。 漏服 如果患者發(fā)生嘔吐或漏服一次藥物，不應(yīng)額外補(bǔ)服，應(yīng)按計(jì)劃時(shí)間正常服用下一次處方劑量。 劑量調(diào)整 針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 為管理藥物不良反應(yīng)，可根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度考慮暫停治療或減量(見表2和表3)。推薦的劑量調(diào)整見表1。 1627457165(1).jpg 監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)，建議在治療的前3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)一次，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化(見表3)。針對(duì)非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 1627457219(1).jpg 合并使用細(xì)胞色素P450(CYP)3A抑制劑 允許合并使用強(qiáng)效/中效/輕效CYP3A抑制劑，無需調(diào)整劑量(參見[藥物相互作用])。 特殊人群用藥 腎功能不全： 對(duì)于輕中度腎功能損害患者，無需調(diào)整劑量。尚無本品用于重度腎功能損害患者的研究，重度腎功能損害患者應(yīng)慎用本品(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 肝功能不全： 對(duì)于輕度肝功能損害患者，無需調(diào)整劑量。尚無本品用于中重度肝功能損害患者的研究，中重度肝功能損害患者不推薦使用本品(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 兒童和青少年： 尚未確立本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。 老年人： 對(duì)于老年患者(≥65歲)，無需調(diào)整劑量(參見[老年用藥])。

不良反應(yīng)

本說明書不良反應(yīng)描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由帕米帕利引起的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進(jìn)行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 本品的安全性信息來自三項(xiàng)臨床試驗(yàn)(BGB-290-102[患者例數(shù)(N)=128]、BGB-290-AU-002[N=101]和BGB-290-201[N=88])，共涵蓋317例患者。腫瘤類型包括晚期卵巢癌(N=185)、乳腺癌(N=101)、前列腺癌(N=12)、肺癌(N=5)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(N=3)、軟骨肉瘤和胰腺癌(各N=2)以及原發(fā)灶不明的腺癌、原發(fā)灶不明的癌、宮頸癌、胃癌、平滑肌肉瘤、間皮瘤和子宮癌(各N=1)。上述試驗(yàn)中256例患者接受了60mg/次，每日2次的帕米帕利治療，61例患者接受了其他劑量的帕米帕利治療。所有患者(N=317)的中位暴露持續(xù)時(shí)間為5.5個(gè)月(范圍：0.1~57.1個(gè)月)。在接受本品治療的317例患者中，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括：貧血、惡心、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、嘔吐、疲乏、血小板減少癥、食欲減退、腹瀉、腹痛、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、血膽紅素升高以及淋巴細(xì)胞減少癥。 3級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為55.8％，發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、嘔吐、疲乏、腹瀉、惡心以及AST升高。 與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率為21.5％，發(fā)生率超過1％的與藥物相關(guān)的SAE為：貧血和白細(xì)胞減少癥。 關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) BGB-290-102的II期部分是在中國卵巢癌患者中開展的關(guān)鍵性試驗(yàn)，此試驗(yàn)中共有113例患者接受帕米帕利60mg/次，每日2次治療。中位治療持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月(范圍：0.1~26.0個(gè)月)。 本試驗(yàn)的患者中，發(fā)生率≥??10％的不良反應(yīng)為：貧血、白細(xì)胞減少癥、惡心、中性粒細(xì)胞減少癥、嘔吐、血小板減少癥、食欲減退、疲乏、腹痛、ALT升高、腹瀉、AST升高、淋巴細(xì)胞減少癥、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、上呼吸道感染、血膽紅素升高、不適、體重降低以及頭暈。3級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為71.7％，其中發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、嘔吐、腹瀉、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、低鉀血癥、腹痛、疲乏、上呼吸道感染、全血細(xì)胞減少癥以及高血壓。 導(dǎo)致超過1例患者永久終止帕米帕利治療的不良反應(yīng)僅為貧血，其發(fā)生率為4.4％。 本試驗(yàn)的患者中，不良反應(yīng)(發(fā)生率≥??5％)匯總見表4，實(shí)驗(yàn)室檢查異常(發(fā)生率≥5％)見表5。 表4:BGB-290-102關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中接受帕米帕利治療的患者中發(fā)生率≥??5％的不良反應(yīng)a 1627457271(1).jpg a.本說明書中的不良反應(yīng)定義為：研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為2020年8月24日。 b.首選術(shù)語依據(jù)ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)23.0中文版。 c.不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCICTCAEv4.03分級(jí)。 d.本研究中無5級(jí)不良反應(yīng)。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 1.包括貧血、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞減少癥、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 2.包括白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 3.包括中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 4.包括血小板減少癥、血小板計(jì)數(shù)降低。 5.包括淋巴細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 6.包括腹脹、腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部觸痛、上腹不適、腹部不適。 7.包括疲乏、乏力。 8.包括高血糖癥、血葡萄糖升高。 9.包括高尿酸血癥、血尿酸升高。 10.包括上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染。 11.包括鼻咽炎、口咽疼痛、鼻部發(fā)炎、鼻塞、鼻充血。 12.包括頭暈、眩暈、體位性頭暈。 13.包括心悸、心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過速。 表5:BGB-290-102關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中接受帕米帕利治療的患者中發(fā)生率≥??5％的與治療相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常a 1627457344(1).jpg a.本說明書中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常定義為研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為2020年8月24日。 b.實(shí)驗(yàn)室檢查首選術(shù)語依據(jù)ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)23.0中文版。 c.不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCICTCAEv4.03分級(jí)。 d.本研究中無5級(jí)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常。 以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。 1.ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST=天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。 2.包括血膽紅素升高、高膽紅素血癥、結(jié)合膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高。 重要不良反應(yīng)的描述 血液學(xué)毒性 所有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中317例患者接受帕米帕利單藥治療，其中血液學(xué)不良反應(yīng)的總發(fā)生率為74.1％，3、4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率為46.4％。 貧血的發(fā)生率為69.1％，有34.7％的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)貧血，其中有23.3％需要接受輸血。首次發(fā)生≥3級(jí)貧血的中位時(shí)間為57.0天(范圍：7-419天)，累計(jì)中位持續(xù)時(shí)間為11.0天(范圍：2-35天)。因貧血導(dǎo)致的劑量中斷、劑量下調(diào)和終止治療的發(fā)生率分別為48.9％、36.6％和2.2％。 中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為50.8％，有26.8％發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。首次發(fā)生≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位時(shí)間為45.0天(范圍：21-567天)，累計(jì)中位持續(xù)時(shí)間為5.0天(范圍：2-47天)。因中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的劑量中斷、劑量下調(diào)和終止治療的發(fā)生率分別為22.7％、6.3％和0.3％。 白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為53.0％，有18.9％發(fā)生3級(jí)或4級(jí)白細(xì)胞減少癥。首次發(fā)生≥3級(jí)白細(xì)胞減少癥的中位時(shí)間為44.0天(范圍：21-419天)，累計(jì)中位持續(xù)時(shí)間為4.0天(范圍：2-35天)。因白細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的劑量中斷、劑量下調(diào)和終止治療的發(fā)生率分別為10.7％、4.1％和0.3％。 血小板減少癥的發(fā)生率為31.9％，有7.3％發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血小板減少癥。首次發(fā)生≥3級(jí)血小板減少癥的中位時(shí)間為35.0天(范圍：5-624天)，累計(jì)中位持續(xù)時(shí)間為8.0天(范圍4-22天)。因血小板減少癥導(dǎo)致的劑量中斷和劑量下調(diào)的發(fā)生率分別為7.6％和3.2％，沒有因血小板減少癥導(dǎo)致的終止治療。 胃腸道毒性 在接受帕米帕利單藥治療的317例患者中，胃腸道不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為78.2％，3級(jí)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為7.3％，沒有發(fā)生4級(jí)和5級(jí)的胃腸道不良反應(yīng)。 惡心的發(fā)生率為61.2％(3級(jí)為1.6％)，入組至首次發(fā)生惡心的中位時(shí)間為4天(范圍：1-174天)，絕大多數(shù)患者惡心為1級(jí)，因惡心導(dǎo)致暫停用藥和減量的發(fā)生率分別為6.9％和1.6％。僅有1例患者(0.3％)因惡心導(dǎo)致永久停藥。 嘔吐的發(fā)生率為36.6％(3級(jí)為2.5％)，入組至首次發(fā)生嘔吐的中位時(shí)間為5天(范圍：1-454天)，絕大多數(shù)患者嘔吐為1級(jí)，因嘔吐導(dǎo)致暫停用藥和減量的發(fā)生率分別為4.1％和1.9％。僅有1例患者(0.3％)因嘔吐導(dǎo)致永久停藥。 ≥2級(jí)惡心、嘔吐可通過中斷治療、減量和/或止吐藥治療控制。

禁忌

對(duì)藥物活性成份或任何輔料成份過敏者禁用。治療期間和末次給藥后1個(gè)月內(nèi)停止哺乳(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。

注意事項(xiàng)

血液學(xué)毒性 在接受本品治療的患者中報(bào)告了血液學(xué)毒性，包括貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥以及血小板減少癥。 患者在既往化療導(dǎo)致的血液學(xué)毒性充分恢復(fù)(≤CTCAE1級(jí)或血紅蛋白≥9.0g/dL)之前，不應(yīng)開始本品治療。在治療的前3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化(參見表3)。 骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病(MDS/AML) 在接受PARP抑制劑治療的患者中曾有骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的報(bào)告，部分事件結(jié)局為死亡。發(fā)生MDS/AML的潛在致病因素包括既往接受鉑劑、其他DNA損傷劑化療和/或放療。 在接受本品單藥治療的317例臨床試驗(yàn)患者中，有1例MDS(0.3％)報(bào)告。該患者在發(fā)生繼發(fā)性MDS前，接受本品治療時(shí)間約20.3個(gè)月。患者既往接受過多劑含鉑化療和其他DNA損傷藥物治療(如環(huán)磷酰胺)。 如果患者在本品治療過程中確診MDS/AML，應(yīng)停用本品，并遵醫(yī)囑接受治療。 胚胎-胎兒毒性 基于作用機(jī)制和非臨床毒理學(xué)研究結(jié)果，帕米帕利可能引起胚胎/胎兒致畸性和/或致死性(參見[藥理毒理])。 尚未在妊娠婦女中獲得使用本品的數(shù)據(jù)。建議具有生育能力的女性在本品治療期間和服用最后一劑藥物后6個(gè)月內(nèi)采取有效避孕措施。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 尚未觀察到帕米帕利對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。在本品治療期間，報(bào)告了疲乏、乏力和頭暈，出現(xiàn)這些癥狀的患者應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 不建議育齡期女性在本品治療開始時(shí)及治療期間懷孕，在治療開始前均需進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。治療期間和本品末次給藥后6個(gè)月內(nèi)，育齡期女性必須采取有效的避孕措施(參見[注意事項(xiàng)])。 妊娠 根據(jù)其作用機(jī)制和非臨床毒理學(xué)研究結(jié)果，帕米帕利可能對(duì)胚胎/胎兒造成傷害(參見[注意事項(xiàng)])。尚無關(guān)于妊娠期婦女使用本品的數(shù)據(jù)，無法報(bào)告藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)告知孕婦，本品可對(duì)胎兒造成傷害并有潛在的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳 尚不清楚帕米帕利是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，及其對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰幼兒的母親乳汁產(chǎn)量的影響。由于哺乳嬰兒可能因本品發(fā)生不良反應(yīng)，哺乳婦女在帕米帕利治療期間和最后一次給藥后1個(gè)月內(nèi)停止哺乳(參見[禁忌])。 生育力 尚無對(duì)人體生育力影響的信息。在動(dòng)物3個(gè)月重復(fù)給藥一般毒理學(xué)研究中，未觀察到雄性和雌性生殖器官中治療相關(guān)的肉眼病變或組織病理學(xué)異常(參見[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在接受帕米帕利單藥治療60mg每日2次的256例患者中，31例(12.1％)患者年齡≥65歲，包括3例(1.2％)患者年齡≥75歲，臨床研究中沒有對(duì)老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。在年輕患者與老年患者之間，接受帕米帕利治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)無顯著差異。

藥物相互作用

本品的主要代謝途徑涉及CYP2C8和CYP3A酶。一項(xiàng)研究強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑利福平及強(qiáng)效CYP3A抑制劑伊曲康唑?qū)Ρ酒纷饔玫乃幬?藥物相互作用的研究結(jié)果表明，與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合并給藥后，本品暴露量AUC0-inf降低43％。與強(qiáng)效CYP3A抑制劑伊曲康唑合并給藥未改變本品的血漿暴露量，因此服用本品允許合并使用強(qiáng)效/中效/輕效CYP3A抑制劑，且無需調(diào)整劑量。未獲得本品與CYP2C8抑制劑或誘導(dǎo)劑之間藥物-藥物相互作用的數(shù)據(jù)。當(dāng)本品與CYP2C8抑制劑和誘導(dǎo)劑合并給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 本品在臨床劑量下不大可能是腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1/1B3、腎攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)2和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)1、OAT3的抑制劑。

藥物過量

目前對(duì)于本品過量用藥事件尚無特殊治療，過量用藥的癥狀尚未確定。如果發(fā)生過量用藥，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)采取對(duì)癥支持治療。

臨床試驗(yàn)

gBRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 BGB-290-102研究是一項(xiàng)單臂、開放、多中心臨床試驗(yàn)，在既往接受過二線或二線以上化療的，伴有有害或疑似有害gBRCA突變的晚期高級(jí)別(2級(jí)或3級(jí)子宮內(nèi)膜樣上皮癌亦可)非粘液性上皮性卵巢癌(包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌)患者中評(píng)估帕米帕利的療效和安全性。 研究II期部分共入組了113例gBRCA突變的卵巢癌患者，包括90例對(duì)鉑類藥物敏感的卵巢癌(PSOC)患者以及23例對(duì)鉑類藥物耐藥的卵巢癌(PROC)患者，所有患者接受帕米帕利60mg/次，每日2次的單藥治療，直至疾病進(jìn)展、發(fā)生不可耐受的毒性、患者撤回知情同意書或研究者判斷應(yīng)終止治療。研究的主要有效性終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)基于RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)，次要有效性終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的ORR、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)和基于癌抗原125(CA-125)標(biāo)準(zhǔn)的緩解率。 至少服用一次帕米帕利的113例患者納入安全性分析集，患者的中位年齡是54歲，77.0％患者初診時(shí)患有III/IV期疾病，基線患者的ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0分(46.0％)或1分(54.0％)。42.2％的PSOC患者既往接受過≥3線全身化療。43.4％的PROC患者既往接受過≥4線全身化療。PSOC組中位隨訪時(shí)間為17.0個(gè)月，PROC組中位隨訪時(shí)間為11.6個(gè)月。 101例患者納入有效性可評(píng)價(jià)分析集(定義為安全性分析集中根據(jù)RECIST1.1版經(jīng)IRC評(píng)估在基線時(shí)具有可測(cè)量病灶且進(jìn)行過≥1次基線后腫瘤評(píng)估的所有患者)，包括82例PSOC患者以及19例PROC患者。有效性可評(píng)價(jià)分析集中PSOC和PROC患者基于IRC評(píng)估的療效結(jié)果總結(jié)見表6。 表6:在既往接受二線或二線以上化療的伴有g(shù)BRCA突變卵巢癌患者中的總體緩解和緩解持續(xù)時(shí)間(有效性可評(píng)價(jià)分析集) 1627457385(1).jpg PSOC：對(duì)鉑類藥物敏感的卵巢癌;PROC：對(duì)鉑類藥物耐藥的卵巢癌;ORR：客觀緩解率;DCR：疾病控制率;CR：完全緩解;PR：部分緩解;SD：疾病穩(wěn)定;mDoR：中位緩解持續(xù)時(shí)間;95％CI：95％置信區(qū)間。 在納入安全性分析集的90例PSOC患者人群中，由IRC評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為15.2個(gè)月(95％CI:10.35,20.63)，中位OS尚未達(dá)到;23例PROC患者人群mPFS為6.2個(gè)月(95％CI:4.11,17.91)，中位OS為13.6個(gè)月(95％CI:7.13,19.75)。 在納入有效性可評(píng)價(jià)分析集的82例gBRCA突變的PSOC患者中，75例患者經(jīng)針對(duì)BRCA基因的二代測(cè)序(NGS)檢測(cè)方法確認(rèn)伴有g(shù)BRCA突變，7例患者經(jīng)針對(duì)BRCA基因的多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)確認(rèn)伴有g(shù)BRCA突變。在75例NGS檢測(cè)確認(rèn)gBRCA突變的患者中，由IRC評(píng)估的ORR為69.3％(95％CI:57.6,79.5)，疾病控制率為94.7％(95％CI:86.9,98.5)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月(95％CI:9.03,20.73)，中位無進(jìn)展生存期為15.2個(gè)月(95％CI:10.35,17.94)。7例MLPA方法確認(rèn)gBRCA突變的患者中，由IRC評(píng)估的ORR為57.1％(4/7，其中1例患者CR，3例患者PR)。

藥理毒理

藥理作用 帕米帕利是一種強(qiáng)效選擇性多聚ADP核糖聚合酶(PARP酶，包括PARP1和PARP2)抑制劑，參與DNA修復(fù)。體外研究顯示，帕米帕利能抑制PARP酶活性以及增加PARP-DNA復(fù)合物形成，誘發(fā)DNA損傷和癌細(xì)胞死亡。帕米帕利可在體外抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，在小鼠體內(nèi)抑制人源異種移植腫瘤模型的生長。并且在攜帶乳腺癌易感基因(BRCA)突變或其他同源重組缺陷(HRD)的腫瘤細(xì)胞或小鼠模型中，帕米帕利顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制活性和抗腫瘤作用。 在117例實(shí)體瘤患者中采用三聯(lián)心電圖中心讀片評(píng)估帕米帕利對(duì)于心臟復(fù)極化的影響。對(duì)帕米帕利在不同時(shí)間的濃度和QTc相對(duì)于基線的變化進(jìn)行分析，顯示本品在60mg/次，每日2次劑量時(shí)不會(huì)引起臨床相關(guān)的QTc間期延長。 毒理研究 遺傳毒性：帕米帕利體外Ames試驗(yàn)(細(xì)菌回復(fù)突變)結(jié)果為陰性，但中國倉鼠卵巢(CHO)體外細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性，可見染色體斷裂作用，與帕米帕利藥理作用機(jī)制一致，提示其在人體中可能具有潛在遺傳毒性。 生殖毒性：尚未開展帕米帕利的生育力研究。在劑量高達(dá)6mg/kg/天的大鼠3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和劑量高達(dá)3mg/kg/天的犬3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，動(dòng)物生殖器官均未見給藥相關(guān)的肉眼病變或組織病理學(xué)異常。相應(yīng)劑量下藥物暴露量分別相當(dāng)于人體暴露量(AUC)的0.1和0.02倍。 尚未開展帕米帕利的胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究。遺傳毒性研究顯示帕米帕利具有遺傳毒性，一般毒理學(xué)研究顯示帕米帕利具有細(xì)胞毒性(骨髓抑制)，基于帕米帕利的作用機(jī)制，妊娠期間給予帕米帕利具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，胎仔暴露于帕米帕利可增加胚胎/胎兒致畸性和/或致死性。 致癌性：尚未開展帕米帕利的致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

在2.5-120mg范圍內(nèi)每日兩次給藥，首次給藥后帕米帕利血漿暴露量隨劑量成比例增加，穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到在有限的中國患者中40mg的暴露量與60mg接近。中國患者人群單劑量服用帕米帕利60mg后的幾何平均Cmax和AUC0-12分別是2275.1ng/mL和16841.5h*ng/mL。多次給藥穩(wěn)態(tài)的Cmax和AUC0-12分別是5251.5ng/mL和48802.4h*ng/mL。 吸收 帕米帕利口服給藥后吸收迅速，通常在給藥后1-2小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。 攝入高脂早餐后服用帕米帕利60mg吸收延遲，Tmax從2小時(shí)延長至7小時(shí)。AUC0-inf和Cmax分別降低12％和41％。AUC的降低無臨床意義，進(jìn)餐或空腹?fàn)顟B(tài)下均可服用帕米帕利。 分布 帕米帕利的人血漿蛋白結(jié)合率為95.7％。60mg每日兩次給藥，帕米帕利的表觀分布容積大約為37升。 代謝 帕米帕利主要由CYP2C8和CYP3A酶代謝。在人體吸收代謝排泄研究中，帕米帕利廣泛代謝，藥物相關(guān)物質(zhì)主要在尿液中排泄。帕米帕利的主要代謝途徑包括氧化(脫氫)反應(yīng)生成單氧化代謝物、過氧化代謝物，以及氧化葡糖苷酸、水合物和帕米帕利的加成產(chǎn)物。 消除 帕米帕利消除的主要途徑為腎臟排泄，平均57.8％的放射性標(biāo)記給藥通過腎臟排泄;次要途徑為糞便排泄，放射性標(biāo)記給藥經(jīng)糞便排泄的回收率均值為26.9％。血漿中消除半衰期t1/2約為13小時(shí)。 特殊人群 未對(duì)兒童、青少年及不同性別的患者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。 腎功能不全 尚無單獨(dú)的研究。 在已有臨床研究的匯總分析中，通過比較輕度(肌酐清除率CLCR=60-89mL/min，N=29)和中度(肌酐清除率CLCR=30-59mL/min，N=10)腎功能受損患者與腎功能正?；颊?CLCR≥90mL/min，N=33)的帕米帕利清除率，來評(píng)價(jià)腎功能受損對(duì)帕米帕利清除率的影響。結(jié)果顯示，相較腎功能正?；颊?，輕度腎功能受損患者帕米帕利清除率的幾何均值比為0.83，中度腎功能受損患者帕米帕利清除率的幾何均值比為1.02。尚無重度腎功能受損患者中帕米帕利清除率的數(shù)據(jù)。 肝功能不全 尚無單獨(dú)的研究。 已有臨床研究的在匯總分析中，通過比較輕度(總膽紅素TB≤正常值上限ULN或TB>ULN且≤1.5×ULN，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST>正常值上限ULN，N=19)肝功能受損患者與肝功能正常患者(TB≤ULN，AST≤ULN，N=53)的帕米帕利清除率，來評(píng)價(jià)肝功能受損對(duì)帕米帕利清除率的影響。結(jié)果顯示，相較肝功能正?；颊?，輕度肝功能受損患者帕米帕利肌酐清除率幾何均值比為0.77。尚無中度(TB>1.5×ULN，≤3.0×ULN)和重度(TB>3.0×ULN)肝功能受損患者中帕米帕利清除率的數(shù)據(jù)。

貯藏

密封，常溫保存。

包裝

高密度聚乙烯瓶及聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統(tǒng)：30粒/瓶、60粒/瓶。 高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統(tǒng)：90粒/瓶。

有效期

24個(gè)月。

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：百濟(jì)神州(蘇州)生物科技有限公司 生產(chǎn)地址：中國(江蘇)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)蘇州片區(qū)蘇州工業(yè)園區(qū)桑田街218號(hào)生物產(chǎn)業(yè)園9棟