藥品名稱

通用名稱:奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊
英文名稱:NetupitantandPalonosetronHydrochlorideCapsules 商品名稱:奧康澤

成份

本品為復(fù)方制劑,其組份為:每粒硬膠囊含奈妥匹坦0.39g(0.1g/片×3片)和鹽酸帕洛諾司瓊0.5mg(以C19H24N20計(jì),軟膠囊粒)。 奈妥匹坦 化學(xué)名稱:2[3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基N-{4(2-甲苯基)6-(4甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基丙酰胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式:C30H32F6N4O 分子量:578.61 鹽酸帕洛諾司瓊 化學(xué)名稱:2-1-氮雜雙環(huán)(2.2.2)辛-3S-基」2,3,3aS,4,5,6-六氫1H苯并del異喹啉-1-酮鹽酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C19H24N20-HCl 分子量:332.87 本品輔料: 硬膠囊內(nèi)容物 奈妥匹坦片:微晶纖維素、蔗糖月桂酸酯、聚維酮K-30、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅/二氧化硅水合膠體、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂鹽酸帕洛諾司瓊軟膠囊:甘油一酯水解酶(型)、甘油、聚甘油油酸酯、純化水、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、明膠、甘油/山梨醇脫水山梨糖醇溶液(50:50)、二氧化鈦 硬膠囊殼: 明膠、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、印刷油墨

性狀

本品為一粒0號(hào)硬膠囊，以黑色油墨印制“HEI”的白色囊體和焦糖色囊帽構(gòu)成，內(nèi)容物為三個(gè)片劑（奈妥匹坦片）和一粒軟膠囊（鹽酸帕洛諾司瓊膠囊）。

適應(yīng)癥

用于成年患者預(yù)防高度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。預(yù)防中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。

用法用量

劑量 成人 在每個(gè)化療周期開始前約1小時(shí)服用1粒(0.39/0.5mg)膠囊與本品聯(lián)合使用時(shí),需將推薦的口服地塞米松劑量下調(diào)約50％。 老年人 在老年患者中,無需調(diào)整劑量。因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)的半衰期長且該人群的用藥經(jīng)驗(yàn)有限,所以,本品應(yīng)慎用于75歲以上患者中 兒童: 尚未確立本品用于兒童的安全性和有效性,目前尚無兒童用藥劑量建議。 特殊人群 腎功能不全者 對(duì)于輕度至重度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。奈妥匹坦的腎排泄可忽略不計(jì)。輕度至中度腎功能不全,對(duì)帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有顯著影響。與健康受試者相比,重度腎功能不全患者靜脈給藥帕洛諾司瓊后全身總暴露量約增加28％。尚未在需血液透析的終末期腎病患者中進(jìn)行帕洛諾司瓊或奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)研究,尚無本品在這些患者中的有效性或安全性數(shù)據(jù),應(yīng)避免使用本品。 肝功能不全者 對(duì)于輕度或中度肝功能不全的患者(Child-Pugh評(píng)分5-8)無需調(diào)整劑量。重度肝功能不全患者(ChildPugh評(píng)分29)中的數(shù)據(jù)有限,由于重度肝功能不全患者可能會(huì)使奈妥匹坦的暴露量增加,因此,應(yīng)慎用于本品。 給藥方法 口服。硬膠囊應(yīng)整粒吞服。本品可與食物同時(shí)服用,或不與食物同時(shí)服用。

不良反應(yīng)

不良反應(yīng)

國外開展的臨床研究中,報(bào)告的本品的常見不良反應(yīng)(ADRs有頭痛(3.6％)、便秘(3.0％)和疲乏(1.2％)。這些事件均不屬于嚴(yán)重事件。 不良反應(yīng)列表 在三項(xiàng)雙盲、陽性對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了本品的安全性特征,1169名腫瘤患者接受了至少ー個(gè)周期的高度或中度致吐性化療,使用本品報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)口服0.5mg帕洛諾司瓊的發(fā)生率,按照MEDDRA身體系統(tǒng)器官分類和頻率列示如下 頻率分類的慣例如下:十分常見(≥10％) 常見(1％~10％,含1％ 偶見(0.1％~1％,含0.1％) 罕見(0.01％~0.1％,含0.01％) 十分罕見(<0.01％) 不詳(不能根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)） 表1A.按照系統(tǒng)器官分類列示的不良反應(yīng) 特定不良反應(yīng)的描述 由于本品的常見不良反應(yīng)發(fā)生頻率與單獨(dú)口服帕洛諾司瓊的頻率相似,因此沒有歸因于新成分奈妥匹坦的常見不良反應(yīng)。曾報(bào)道眼部腫脹、呼吸困難和肌痛為口服帕洛諾司瓊的不良反應(yīng),而在本品的研究過程中并未出現(xiàn)這些不良反應(yīng),這些反應(yīng)均不常見。帕洛諾司瓊注射液上市后報(bào)道過十分罕見的過敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)類速發(fā)過敏性反應(yīng)和休克。在一項(xiàng)亞洲區(qū)域多中心川期臨床研究NETU-12-07中,中國人群中觀察到的安全性特征與國外人群大致相似,未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

禁忌

對(duì)本品的活性物質(zhì)或任何輔料過敏者禁用。 孕婦禁用。

注意事項(xiàng)

本品不應(yīng)在化療后用于預(yù)防惡心和嘔吐,除非與另外的化療相關(guān)。 本品不應(yīng)在化療后用于治療惡心和嘔吐。由于在重度肝功能不全患者中的可用數(shù)據(jù)有限,因此本品應(yīng)慎用于重度肝功能損傷患者。如果患者正在同時(shí)使用主要通過CYP3A4代謝和治療范圍窄的口服用活性物質(zhì),如環(huán)孢菌素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司、阿芬太尼、diergotamine、麥角胺、芬太尼和奎尼丁,則應(yīng)慎重使用本品(見[藥物相互作用] 便秘 由于帕洛諾司瓊可能會(huì)延長大腸內(nèi)的傳送時(shí)間,因此有便秘史或亞急性腸梗阻病史的患者應(yīng)在給藥后監(jiān)測。曾報(bào)告與0.75mg帕洛諾司瓊給藥相關(guān)的便秘并伴隨糞便梗塞而需住院治療。 5-羥色胺綜合征 當(dāng)5-HT3拮抗劑單獨(dú)給藥時(shí)或與其它5-羥色胺能藥物(包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及5-色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)聯(lián)合給藥時(shí),曾報(bào)告有5-羥色胺綜合征,并且一些報(bào)告的病例是致命性的。與5-羥色胺綜合征相關(guān)的癥狀可能包括以下癥狀和或體征:精神狀態(tài)改變(例如,躁動(dòng)、幻覺、譫妄和昏迷)、自律神經(jīng)失調(diào)(例如,心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)定、頭暈發(fā)汗、潮紅和體溫過高)、神經(jīng)肌肉癥狀(例如,震顫、僵硬、肌陣攣、反射亢進(jìn)和不協(xié)調(diào))、癲癇發(fā)作、以及胃腸道癥狀(例如,惡心、嘔吐和腹瀉)。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)5-羥色胺綜合征,特別是本品和其他5-羥色胺能藥物聯(lián)合用藥時(shí)。如果出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的癥狀,應(yīng)停用本品,并啟動(dòng)支持治療。使用前應(yīng)告知患者出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增大,特別是當(dāng)本品與其他5-羥色胺能藥物聯(lián)合用藥時(shí)。 QT間期延長 一項(xiàng)在健康的成年男性及女性的心電圖研究中,分別口服200mg或600mg的奈妥匹坦聯(lián)用口服0.5mg或1.5mg的帕洛諾司瓊。研究表明心電圖參數(shù)無重要的臨床影響:觀察超劑量給藥(600mg奈妥匹坦和1.5mg帕洛諾司瓊)16小時(shí)后發(fā)現(xiàn),安慰劑和基線校正QTc間期的最大點(diǎn)估值為7.0ms(單側(cè)95％置信上限為8.8ms)。在給予研究藥物后2天內(nèi)的所有時(shí)間點(diǎn),安慰劑和基線校正QTcl的點(diǎn)估值的95％置信上限始終保持在10ms內(nèi)。 但由于本品含有5-HT3受體拮抗劑,本品應(yīng)慎用于與使QT間期延長的藥物同時(shí)用藥或用于曾出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QT間期延長的患者。慎用藥患者包括有QT間期延長、電解質(zhì)異常、充血性心力衰竭、緩慢心律失常和傳導(dǎo)障礙個(gè)人史或家族史的患者,以及包括正在服用抗心律失常藥物或其它導(dǎo)致QT間期延長或電解質(zhì)異常藥物的患者。應(yīng)在給藥前矯正低血鉀癥和低鎂血癥。 屬于CYP3A4底物的化療藥物 奈妥匹坦是一種CYP3A4的中度抑制劑,可使屬于CYP3A4底物的化療藥物(如多西他賽)的暴露量增加(見[藥物相互作用])。因此作為CYP3A4底物的化療藥物(包括伊立替康),應(yīng)監(jiān)測其在患者中的毒性是否增加。此外,奈妥匹坦還可能會(huì)影響須通過CYP3A4代謝活化的化療藥物的效果。 輔料 本品含有山梨醇和蔗糖。本品禁用于有罕見遺傳果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏的患者。 本品還可能含有源于大豆的微量卵磷脂。因此,對(duì)花生或大豆過敏的患者應(yīng)密切監(jiān)測超敏反應(yīng)特征。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力具有中度影響。由于可能誘發(fā)頭暈、嗜睡或疲乏,患者如出現(xiàn)此類癥狀,切勿駕駛或操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女/女性避孕: 育齡婦女在接受本品治療期間不應(yīng)懷孕或計(jì)劃懷孕。在治療前應(yīng)對(duì)所有絕經(jīng)前婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。育齡婦女在治療期間以及在本品治療后1個(gè)月內(nèi)均須采取有效的避孕措施。 妊娠: 奈妥匹坦: 無妊娠女性使用奈妥匹坦的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明存在生殖毒性,包括在兔中存在致畸作用且無安全范圍(見[藥理和毒理]) 帕洛諾司瓊 無妊娠女性使用帕洛諾司瓊的數(shù)據(jù)。關(guān)于生殖毒性,動(dòng)物研究數(shù)據(jù)不能表明帕洛諾司瓊會(huì)產(chǎn)生直接或間接的不良影響(見[藥理和毒理]) 妊娠期禁用本品。 哺乳: 尚不清楚帕洛諾司瓊或奈妥匹坦是否會(huì)分泌到人的乳汁中。 不能排除其對(duì)哺乳兒童的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期禁用本品在本品治療期間以及末劑給藥后1個(gè)月內(nèi)均應(yīng)終止哺乳。

兒童用藥

尚未確立本品用于兒童的安全性和有效性，不推薦兒科患者使用。

老年用藥

在老年患者中，無需調(diào)整劑量。由于活性物質(zhì)的半衰期長且該人群的用藥經(jīng)驗(yàn)有限，因此，本品應(yīng)神用于75歲以上患者。

藥物相互作用

當(dāng)本品與其它CYP3A4抑制劑同時(shí)使用時(shí),奈妥匹坦的血藥濃度會(huì)升高。當(dāng)本品與能誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí),奈妥匹坦的血藥濃度會(huì)降低,這可能導(dǎo)致療效降低。本品可使同時(shí)使用的通過CYP3A4代謝的藥物的血藥濃度升高。 在人體中,奈妥匹坦主要通過CYP3A4介導(dǎo)的肝代謝進(jìn)行消除,少量通過腎排泄。在人體中劑量為03g時(shí),奈妥匹坦為cyP3A4的底物和中度抑制劑。帕洛諾司瓊通過腎排泄和代謝途徑從體內(nèi)消除,其中代謝途徑由多種CYP酶介導(dǎo)。帕洛諾司瓊主要通過CYP2D6進(jìn)行代謝,次要代謝途徑為通過cy34和CyP1A2同工酶進(jìn)行代謝。體外研究結(jié)果表明在臨床相關(guān)濃度水平下,帕洛諾司瓊不會(huì)抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同工酶。 口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊的相互作用:口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊無臨床相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 本品與CYP3A4底物的相互作用: 地塞米松 單劑量0.3g奈妥匹坦與地塞米松方案(第1天為20mg,此后從第2天到第4天為8mg,每日兩次)聯(lián)合用藥使地塞米松的暴露量隨時(shí)間和劑量依賴性顯著增加。與0.3g奈妥匹坦聯(lián)合用藥時(shí),地塞米松的濃度時(shí)間曲線下面積(AUC-24)(第1天)、AUC2436(第2天)以及AUC84-108與AUC840(第4天)升高2.4倍。與地塞米松聯(lián)合用藥時(shí),奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征未改變。因此,與本品聯(lián)合用藥時(shí),口服地塞米松的劑量應(yīng)下調(diào)約50％?；熕幬?多西他賽,依托泊苷,環(huán)磷酰胺與本品同時(shí)用藥時(shí),多西他賽和依托泊苷的暴露量分別增加37％和21％。環(huán)磷酰胺與奈妥匹坦同時(shí)用藥后,未發(fā)現(xiàn)有一致的影響。 口服避孕藥 本品與單次口服60ug炔雌醇和300g左炔諾孕酮同時(shí)用藥時(shí),本品對(duì)炔雌醇的AUC無顯著影響,左炔諾孕酮的AUC增加1.4倍;在臨床上對(duì)激素避孕的有效性不太可能產(chǎn)生影響。未見奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生相關(guān)改變。 紅霉素和咪達(dá)唑侖 奈妥匹坦與紅霉素和咪達(dá)唑侖分別同時(shí)用藥時(shí),紅霉素和咪達(dá)唑侖的暴露量分別增加約1.3倍和2.4倍。此結(jié)果沒有重要的臨床意義。與紅霉素或與咪達(dá)唑侖同時(shí)用藥均未影響奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本品與咪達(dá)唑侖或與通過CYP3A4代謝的其它苯二氮卓類藥物(阿普唑侖,三唑侖)同時(shí)用藥時(shí),應(yīng)考慮這些活性物質(zhì)的血藥濃度升高的潛在影響。 本品與5-羥色胺能藥物(如ssR和SNRI 同時(shí)使用5-HT3拮抗劑和其它5-羥色胺能藥物(包括SSRI和SNRI)后,曾報(bào)告有5-羥色胺綜合征(見[注意事項(xiàng)])酮康唑和利福平對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響奈妥匹坦主要通過CYP3A4進(jìn)行代謝;所以與抑制或誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物同時(shí)用藥可能會(huì)影響奈妥匹坦的血藥濃度。CYP3A4抑制劑酮康唑與本品同時(shí)用藥時(shí)與單獨(dú)使用本品相比奈妥匹坦的AUC升高1.8倍,最大血藥濃度(Cmax)升高1.3倍。與酮康唑同時(shí)用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)yP3A4誘導(dǎo)劑利福平與本品同時(shí)用藥時(shí),奈妥匹坦的AUC降低5.2倍,Cmax降低2.6倍。與利福平同時(shí)用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)。因此與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如酮康唑)同時(shí)用藥時(shí)應(yīng)慎重,要避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平)同時(shí)用藥。 其它相互作用 本品與以P-gp為底物的藥物不太可能發(fā)生相互作用。奈妥匹坦不是P-gp的底物。在12天地高辛治療方案中的第8天給藥奈妥匹坦后,未觀察到地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。奈妥匹坦及其代謝產(chǎn)物不太可能抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)BCRP和葡醛酸化同工酶UGT2B7,如果發(fā)生抑制,也沒有臨床意義。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦可抑制UGT2B7,這種影響的意義大小在臨床上尚不確定。奈妥匹坦與這種酶的口服底物(如齊多夫定、丙戊酸、嗎啡)同時(shí)用藥時(shí)應(yīng)慎重。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦可抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP外排。尚未確認(rèn)該效應(yīng)的臨床相關(guān)性。 體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦為一種Pgp抑制劑。在一項(xiàng)健康受試者中進(jìn)行的研究表明,奈妥匹坦未影響地高辛(一種P-gp底物)的暴露量,而使其Cmx增加1.09倍[90％C10.9-1.31]。在癌癥患max者中,尤其是腎功能異常的癌癥患者中,這種作用可能會(huì)更顯著,不排除在臨床上可能有相關(guān)性。因此,奈妥匹坦與地高辛或與其它P-gp底物(如達(dá)比加群或秋水仙堿)同時(shí)用藥應(yīng)慎重。

藥物過量

無本品過量用藥治療的明確信息。在臨床研究中曾將奈妥匹坦劑量加至600mg以及將帕洛諾司瓊劑量加至6mg,未發(fā)現(xiàn)任何安全問題。如果出現(xiàn)藥物過量，則需停用本品，并絡(luò)予常規(guī)支持治療及藥物監(jiān)測。由于奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的止吐活性，嘔吐的藥物誘導(dǎo)未必有效。尚未進(jìn)行透析研究。但由于帕洛諾司瓊和奈妥匹坦具有廣泛的分布容積，透析不太可能作為有效治療用藥過量的手段。

臨床試驗(yàn)

本品開展了三項(xiàng)關(guān)鍵性的國際多中心研究,其中兩項(xiàng)在國外開展,一項(xiàng)在包括中國大陸的4個(gè)亞洲國家或地區(qū)開展,證實(shí)了口服本品與地塞米松聯(lián)用可預(yù)防高度和中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。 國外臨床試驗(yàn) 高度致吐性化療(HEC)研究 一項(xiàng)在694名患者中開展的多中心、隨機(jī)、平行分組、雙盲、對(duì)照臨床研究,在接受含順鉑(中位劑量=75mg/m2)化療方案的癌癥患者中評(píng)價(jià)單次口服奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的復(fù)方制劑與單次口服帕洛諾司瓊相比的有效性和安全性。在135名單次口服本品(奈妥匹坦0.3g和帕洛諾司瓊0.5mg)的患者和136名口服單藥帕洛諾司瓊0.5mg的患者中評(píng)價(jià)了本品的有效性。 表2列出了本品與0.5mg帕洛諾司瓊組的治療方案。 表2.口服止吐治療方案HEC研究 主要有效性終點(diǎn)為高度致吐性化療給藥開始后120小時(shí)內(nèi)(整體期)的完全緩解(CR)率(指無嘔吐發(fā)作,無急救用藥)表3總結(jié)了此項(xiàng)研究的主要結(jié)果。 表3.按照治療組和治療期列示的順鉑化療的患者緩解率 中度致吐性化療(MEC)研究 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行分組、雙盲、陽性對(duì)照、優(yōu)效性研究中,在計(jì)劃接受蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案第1周期以治療惡性實(shí)體瘤的癌癥患者中比較單次口服本品與單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的有效性和安全性。在研究期間,含蒽環(huán)類抗生素-環(huán)磷酰胺的化療方案屬于中度致吐性。最新指南已將此方案更新為高度致吐性。 表4列出了本品與0.5mg帕洛諾司瓊組的治療方案。 表4、口服止吐治療方案-MEC研究 第1周期結(jié)束后,患者可選擇繼續(xù)參加多周期延長期以接受與第1周期相同的治療。對(duì)任何患者均未提前規(guī)定接受重復(fù)連續(xù)周期次數(shù)的限制。共1450名患者(本品n=725;帕洛諾司瓊n725)接受了研究藥物治療。其中1438名患者(98.8％)完成了第1周期,1286名患者(88.4％)在多周期延長期繼續(xù)接受治療。共907名患者(62.3％)完成了多周期延長期,最多為8個(gè)治療周期。共724名患者(99.9％)接受了環(huán)磷酰胺治療。所有患者都額外接受了多柔比星(68.0％)或表柔比星(320％)治療。主要有效性終點(diǎn)為化療給藥開始后25-120小時(shí)延遲期的CR率。 表5總結(jié)了此項(xiàng)研究的主要結(jié)果。 表5.按照治療組和治療期列示的接受蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺 化療的患者緩解率一第1個(gè)周期 Cochran-Mantel-haenszel7檢驗(yàn)中的p值,按照年齡段相地區(qū)進(jìn)行分層 +急性期:蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后024小時(shí) 延遲期:蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后25-120小時(shí) S整體期:蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后0-120小時(shí) 進(jìn)入多周期延長期繼續(xù)接受治療的患者,最多額外接受7個(gè)化療周期。在繼續(xù)接受多周期治療的患者中,持續(xù)使用本品維持整個(gè)重復(fù)周期的止吐作用，通過嘔吐生活功能指數(shù)(FLIE)問卷評(píng)估惡心和嘔吐對(duì)患者日常生活的影響。本品組中總體上對(duì)日常生活無影響的患者所占比例(78.5％)比帕洛諾司瓊組的比例(72.1％)高6.3％(p=0.005)。 中國及其他亞裔人群臨床試驗(yàn) 在中國大陸、泰國、臺(tái)灣和韓國開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照國際多中心研究,在834名接受以順鉑為基礎(chǔ)化療藥物的患者中比較了奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與阿瑞匹坦格拉司瓊臨時(shí)聯(lián)合用藥預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐的有效性和安全性。第1天于化療前1小時(shí)單劑量口服奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與以下方案作比較:第1天阿瑞匹坦口服125mg、格拉司瓊IV3mg,第2、3天阿瑞匹坦口服80mg。兩個(gè)治療組都采用地塞米松(第1天12mg,第2-4天8mg/天)。主要研究終點(diǎn)為完全緩解率(CR,即在化療開始后整體期0-120小時(shí)內(nèi)無嘔吐發(fā)作且無急救藥物使用)。如果奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與陽性對(duì)照藥組相比在整體期(0-120小時(shí))內(nèi)CR患者比例差異的置信區(qū)間下限(CI雙側(cè)95％?顯著性水平)高于-10％,則認(rèn)為可證明奈妥匹坦/帕洛諾司瓊療效的非劣效性。在采用性別作為分層變量的模型中,采用Cochran-Mantel-haenszell(CMH)檢驗(yàn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異和相關(guān)95％Cl實(shí)施了分析。 總體上,全分析集(FAS)有828名患者進(jìn)入,大多數(shù)為男性,分別是奈妥匹坦/洛諾司瓊組70.6％、阿瑞匹坦、格拉司瓊聯(lián)合用藥組71.4％。兩個(gè)治療組中患者的平均年嶺、身高、體重和體質(zhì)指數(shù)(BM)均相似。828名患者中667名來自中國,其中339名接受奈妥匹坦/帕洛諾司瓊治療,328名接受陽性對(duì)照藥治療,兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似。關(guān)鍵性結(jié)果總結(jié)如表6和表7所示。 表6.主要和次要療效終點(diǎn)結(jié)果一一總體人群 急性期:順鉑治療后0-24小時(shí) 延遲期:順鉑治療后25-120小時(shí) 整體期:順鉑治療后0-120小時(shí) 表7.主要和次要療效終點(diǎn)結(jié)果一一中國亞組人群 XxX急性期:順鉑治療后0-24小時(shí) 十延遲期:順鉑治療后25-120小時(shí) S整體期:順鉑治療后0-120小時(shí) 總體人群及中國亞組的主要療效分析結(jié)果均顯示:本品不劣于作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥的格拉司瓊和阿瑞匹坦的臨時(shí)聯(lián)合用藥。并且,本品在大多數(shù)的次要療效終點(diǎn)中的療效更好,盡管兩組間的差異多數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在接受高度致吐性化療或中度致吐性化療的患者中實(shí)施的多周期安全性研究在一項(xiàng)獨(dú)立研究中,對(duì)接受了第1周期和重復(fù)周期化療(包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和多柔比星方案)的413名患者進(jìn)行隨機(jī)分組,分別接受本品治療(n=309)或阿瑞匹坦和帕洛諾司瓊聯(lián)合治療(n=104)。在所有周期中安全性和有效性均得以保障。

藥理毒理

藥理作用 奈妥匹坦是一種人體P物/質(zhì)/神經(jīng)激肽1(NK1)受體的選擇性拮抗劑。 帕洛諾司`瓊是一種5-HT3受體拮抗劑,它與該受體的結(jié)合力強(qiáng),與其它受體的親和力弱或無親和力。癌癥化療可能伴隨出現(xiàn)惡心和嘔吐,特別是當(dāng)使用某些藥物如順鉑時(shí)。5-HT3受體位于外周的迷走神經(jīng)末梢,以及中樞的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)。化療藥物通過刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT而引起惡心和嘔吐,然后5-HT通過激活位于迷走神經(jīng)傳^入纖維上的5H3受體引起嘔吐反射。已知急性嘔吐的發(fā)生依賴于5-t,5ht體已被證明可選擇性地刺激催吐反應(yīng)。延遲性嘔吐主要與P物質(zhì)激活速激肽家族神經(jīng)激肽1(NK1)受體(廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng))有關(guān)。體外和體內(nèi)試驗(yàn)顯示奈妥匹坦可抑制P物質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)。奈妥匹坦可透過血腦屏障,人給予奈妥匹坦0.3g后6、24、48、72和96小時(shí)時(shí)紋狀體中NK1受體結(jié)合率分別為92.5％、86.5％、85.0％、78.0％和76.0％ 毒理研究 遺傳毒性 奈妥匹坦Ames試/驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)`結(jié)果均為陰性。帕洛諾司瓊Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO/HGPRT)正向突變?cè)囼?yàn)、離體肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性,但是中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽性。 生殖毒性 大鼠每天經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)30mg/kg(在雄性和雌性大鼠中分別相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)^生AUC的1.9倍、3.7倍),對(duì)生育力或生殖功能未見影響。妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)到30mg/kg/天(相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生AUC的3.7倍),對(duì)胚胎胎仔發(fā)育未見影響。妊娠兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈妥匹坦10mg/kg/天(相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生AUC的0.2倍)或以上劑量時(shí),觀察到劑量依賴性的胚胎胎仔發(fā)育的不良影響,胎仔外觀和骨骼異常發(fā)生率增加,包括肢和爪的位置異常以及胸骨融合;30mg/kg/天劑量時(shí)觀察到胎仔體重降低和母體毒性(即給藥期間體重降低)。妊娠大鼠在器官發(fā)生期至哺乳期經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)到30mg/kg/天(相當(dāng)于人推薦劑量所產(chǎn)生AUC的3.7倍)時(shí),未對(duì)子代產(chǎn)生不良影響。大鼠經(jīng)口給予帕洛諾司瓊達(dá)到60mg/kg/天(按體表面積折算,約相當(dāng)于人口服推薦劑量的921倍)對(duì)雄性和雌性大鼠的生力和生殖功能未見影響。妊娠大鼠和兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予帕洛諾司瓊劑量均達(dá)到60mg/kg/天(按體表面積折算,分別相當(dāng)于人口服推薦劑量的921倍和1841倍),未觀察到對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的影響。 致癌性 奈妥匹坦未進(jìn)行動(dòng)物長期致癌性試驗(yàn)。在CD-1小鼠104周致癌性試驗(yàn)中,小鼠經(jīng)口給予帕洛諾司瓊10、30、60mg/kg/天,未見致瘤性,最高劑量所產(chǎn)生的帕洛諾司瓊?cè)肀┞?血漿AUC)相當(dāng)于人口服推薦劑量(0.5mg)所產(chǎn)生人體暴露(AUC=49.7ng.h/mL)的約90倍至173倍。在SD大鼠104周致癌性試驗(yàn)中,雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予帕洛諾司瓊15、30、60mg/kg/天和15、45、90mgkg/天,最高劑量所產(chǎn)生的帕洛諾司瓊?cè)肀┞?血漿AUC)相當(dāng)于人推薦劑量所產(chǎn)生人體暴露的82倍和185倍。在雄性大鼠中,帕羅諾司瓊引起腎上腺良性嗜鉻細(xì)胞瘤和合并良性和惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂體腺瘤發(fā)生率增加;在雌性大鼠中,帕洛諾司瓊引起肝細(xì)胞腺癌和癌,以及甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和合并腺瘤和癌發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 奈妥匹坦 尚無奈/妥匹坦在人體中絕對(duì)生物利用度的數(shù)據(jù);根`據(jù)靜脈奈妥匹坦的兩項(xiàng)研究,預(yù)估奈妥匹坦在人體的生物利用度高于60％ 在單次口服研究中,給藥后15分鐘-3小時(shí)期間測量奈妥匹坦的血藥濃度。血藥濃度呈一級(jí)吸收過程,約在5小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax劑量從10mg到0.3g范圍時(shí),cmax和AUC參數(shù)呈超劑量比例升高。 在單次口服0.3g奈妥匹坦的82例健康受試者中,奈妥匹坦的Cmax為486±268ng/mL(均值標(biāo)準(zhǔn)差),中位達(dá)峰時(shí)^間(Tmax)為5.25小時(shí),AUC為150326858h.ng/mL。在一項(xiàng)匯總分析中,奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性;Cmax增加1.31倍,AUC增加1.02倍,半衰期增加1.36倍。高脂飲食后,奈妥匹坦的AUCo-和Cmax分別增加1.1倍和1.2倍。 帕洛諾司瓊 帕洛諾司瓊口服給藥后充分吸收,絕對(duì)生物利用度高達(dá)97％健康受試者用緩沖溶液單次口服本品后,劑量從3.0ug/kg到80g/kg范圍時(shí),帕洛諾司瓊的平均cmax和AUC-00均劑量依賴性。在單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的36例健康男性和女性受試者中,帕洛諾司瓊的Cmax為0.81±1.66ng/mL(均值標(biāo)準(zhǔn)差),達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為5.1±1.7小時(shí)。女性受試者(n=18)的平均AUC比男性受試者(n=18)高35％,其平均Cmax比男性受試者高26％在化療前1小時(shí)單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的12例癌癥患者中,max為0.93±0.34ng/mL,Tmax為5.1±5.9小時(shí)。癌癥患者cmaxmax的AUC比健康受試者高30％。高脂飲食不會(huì)影響口服帕洛諾司瓊后的Cmax和AUC。max 分布 奈妥匹坦 癌癥患者單次口服0.3g奈妥匹坦后,奈妥匹坦分布呈二室模型,估計(jì)中位全身清除率為20.5L/h,且中央室的分布容積大(486)。在濃度10-1500ng/mL范圍內(nèi),奈妥匹坦及其2種主要代謝產(chǎn)物M1和M3的人體血漿蛋白結(jié)合率>99％。第3種主要代謝產(chǎn)物M2的血漿蛋白結(jié)合率>97％ 帕洛諾司瓊 帕洛諾司瓊的分布容積約為8.3±2.5L/kg。約62％的帕洛諾司瓊與血漿蛋白結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 奈妥匹坦 當(dāng)口服奈妥匹坦的劑量≥30mg時(shí),人體血漿中可檢出3種代謝產(chǎn)物(去甲基衍生物,M1;氮氧化物衍生物,M2;OH-甲基衍生物,M3)。體外代謝研究表明,奈妥匹坦的主要代謝酶為CYP3A4,其次為CYP2D6和CYP2C9。單次口服0.3g奈妥匹坦后96小時(shí)內(nèi),平均血漿奈妥匹坦/血漿放射性(與原藥和代謝產(chǎn)物總和相當(dāng))的比值范圍為0.13-0.49。此比率呈時(shí)間依賴性,在給藥后24小時(shí)內(nèi)逐漸降低,這表明奈妥匹坦可被迅速代謝。M1、M2和M3的平均Cmax分別約為原型藥物的11％、47％和1max6％;相對(duì)于原型藥物而言M2的AUC最低(14％),而M1和M3的AUC分別約為原型藥物的29％和33％。在動(dòng)物藥效學(xué)模型中已證實(shí)代謝產(chǎn)物M1、M2和M3均有藥理活性,其中M3的活性最強(qiáng),M2的活性最弱。 帕洛諾司瓊 帕洛諾司瓊可通過多個(gè)途徑代謝,約50％的藥物代謝形成兩種主要代謝產(chǎn)物:N-氧化-帕洛諾司瓊和6-S-羥基-帕洛諾司瓊這些代謝產(chǎn)物的5-HT3受體拮抗活性不到帕洛諾司瓊的1％。體外代謝研究表明,帕洛諾司瓊的主要代謝酶是CYP2D6,其次為CYP3A4和CYP1A2。然而,CYP2D6底物在弱代謝者和強(qiáng)代謝者中的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并無顯著差異。 消除 奈妥匹坦 癌癥患者單次服用本品后,奈妥匹坦呈多指數(shù)方式從體內(nèi)消除,其表觀平均消除半衰期為88小時(shí)。腎臟清除不是奈妥匹坦相關(guān)物質(zhì)的重要消除途徑。平均分?jǐn)?shù)低于1％的口服劑量奈妥匹坦以原型通過尿液排泄;從尿液和糞便分別總計(jì)回收了3.95％和70.7％的放射量。在口服[4]奈妥匹坦120小時(shí)內(nèi),從尿液和糞便中回收了約半數(shù)的放射性。估計(jì)在給藥后第29-30通過這兩種途徑奈妥匹坦可完全消除。 帕洛諾司瓊 6名健康受試者單次口服0.75mg4c]-帕洛諾司瓊后,85％-93％的總放射性通過尿液排泄,5％-8％的總放射性通過糞便排泄。尿液排泄的原型帕洛諾司瓊約占給藥劑量的40％健康受試者口服0.5mg帕洛諾司瓊膠囊后,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期(t1/2)為37±12小時(shí)(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),而癌癥患者中t1/2為48±19小時(shí)。單次靜脈輸注約0.75mg帕洛諾司瓊后,健康受試者中帕洛諾司瓊的總清除率為160±35mL/h/kg(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg 特殊人群 肝功能不全者 奈妥匹坦 雖然肝功能不全受試者與健康受試者間存在顯著的個(gè)體差異,但與匹配的健康受試者相比,輕度(n=8)、中度(n=8)和重度(n=2)肝功能不全受試者中奈妥匹坦的最大濃度和總暴露量均增加。輕度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量(Cmax、AUCo-t和AUC-0)比-匹配的健康受試者分別高11％、28％和19％,中度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量比匹配的健康受試者分別高70％、88％和143％。因此,對(duì)于輕度至中度肝功能不全的患者,無需調(diào)整劑量。重度肝功能不全患者(ChildPugh評(píng)分≥9)中的數(shù)據(jù)有限。 帕洛諾司瓊 肝功能不全受試者的帕洛諾司瓊總清除率并未受影響。雖然重度肝功能不全受試者中,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期延長 且平均全身暴露量升高,但并不足以說明需要下調(diào)給藥劑量。 腎功能不全者 奈妥匹坦 在腎功能不全患者中未實(shí)施特定的實(shí)驗(yàn)來研究奈妥匹坦。在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中,少于5％的所有奈妥匹坦相關(guān)物質(zhì)通過尿液排泄,少于1％的奈妥匹坦劑量以原型從尿液排出,因此單劑量服用后奈妥匹坦或代謝產(chǎn)物的累積均可忽略不計(jì)。此外,群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明奈妥匹坦的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與腎功能不全標(biāo)志物無關(guān)聯(lián)。 帕洛諾司瓊 輕度至中度腎功能不全,不會(huì)顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。重度腎功能不全患者中靜脈帕洛諾司瓊的全身總暴露量比健康受試者增加約28％。在一項(xiàng)群體藥動(dòng)學(xué)研究中,肌酐清除率(CLCR)下降患者的帕洛諾司瓊清除率也降低,但這種降低并不會(huì)導(dǎo)致帕洛諾司瓊暴露量發(fā)生顯著的變化。因此,本品用于腎功能不全患者時(shí)無需調(diào)整劑量。在終末期腎病患者中未評(píng)價(jià)奈妥匹坦與帕洛諾司瓊。

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20190046

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