藥品名稱

通用名稱：鹽酸安羅替尼膠囊 商品名稱：福可維
英文名稱：AnlotinibHydrochlorideCapsules
漢語拼音：YansuanAnluotiniJiaonang

成份

本品活性成份為鹽酸安羅替尼。 化學(xué)名稱：1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C23H22FN3O3·2HCl 分子量：480.3

性狀

本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末或顆粒。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。對于存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

規(guī)格

（1）8mg；（2）10mg；（3）12mg（按C23H22FN3O3計）。

用法用量

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下使用 （1）推薦劑量及服用方法： 鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為一個療程，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，用藥期間如出現(xiàn)漏服。確認(rèn)距下次用藥時間短于12小時，則不再補(bǔ)服。 2）劑量調(diào)整 本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療，暫停用藥和／或調(diào)整劑量等方式處理，根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：①第一次調(diào)整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周：②第二次調(diào)整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥藥1周（關(guān)于劑量量調(diào)整方法請參考表1～表2及[注意事項]），如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。 發(fā)生非出血的不良反應(yīng)時，首先應(yīng)參照表1的總原則進(jìn)行劑量調(diào)整，當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時則參照表2進(jìn)行劑量調(diào)整。 表1根據(jù)不良反應(yīng)級別的劑量調(diào)整總原則 表2發(fā)生出血不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則 肝腎功能不全患者的用藥 目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。臨床研究顯示長期服用本品的患者可出現(xiàn)肝損傷和蛋白尿，輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。 CYP1A2和CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑 CYP1A2和CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑（如環(huán)丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑（如奧美拉唑或利福平）可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用（見[藥物相互作用]）。

不良反應(yīng)

安羅替尼重要不良反應(yīng)基于使用安羅替尼的1788例晚期腫瘤患者的安全性特征，現(xiàn)重點列出以下特定的不良反應(yīng)信息。 出血 出血是安羅替尼最重要的不良反應(yīng)，各項研究共報告了138例咯血(7.7％)，其中12例(1.0％)為3/4級咯血，3例(0.2％)因大咯血導(dǎo)致死亡。其它出血事件包括:鼻衄75例(4.2％)，其中3/4級2例(0.1％);齒齦出血52例(2.9％)，其中3/4級1例(0.1％);喉部出血11例(0.7％)，上消化道出血15例(0.8％)，其中3/4級6例(0.3％)，2例(0.1％)死亡;下消化道出血33例(1.9％)，其中3/4級4例(0.2％),1例(0.1％)死亡;肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡;腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡。指/趾甲下淤血.變色30例(1.7％)，陰道出血11例(0.6％)，均為1/2級。 高血壓 高血壓是安羅替尼最常見的不良反應(yīng)，各項研究共報告發(fā)生1005例(56.2％)高血壓，其中3/4級245例(13.7％)。高血壓在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，為持續(xù)性不隨連二停一給藥波動。 心肌缺血 各項研究共報告發(fā)生29例(1.6％)心肌缺血，其中1級27例，2級2例。包括復(fù)發(fā)性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等(不包括心肌缺血的心電圖)。 蛋白尿 各項研究共報告發(fā)生蛋白尿624例(34.9％)，其中3/4級42例(2.4％)。手足綜合征各項研究共報告發(fā)生手足綜合征743例(41,6％)，其中3/4級67例(3.8％);手足綜合征多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。 胃腸道反應(yīng) 各項研究共報告發(fā)生腹瀉613例(34.3％)，其中3/4級30例(1.7％);腹痛482例(27.0％)，其中3/4級22例(1.2％);惡心234例(13.1％)，其中3/4級2例(0.1％);嘔吐245例(13.7％),其中3/4級7例(0.4％);腹脹107例(6.0％)，其中3/4級3例(0.2％);口腔潰瘍65例(3.6％)，其中3/4級2例(0.1％);口腔疼痛32例(1.8％)，均為1/2級。 甲狀腺功能異常 各項研究共報告發(fā)生甲狀腺功能減退癥381例(21.3％)，其中3/4級4例(0.2％)，13例(0.73％)因為甲狀腺功能減退癥而暫停/停止安羅替尼治療;甲狀腺功能亢進(jìn)癥39例(2.2％)，均為1/2級，未發(fā)生因甲狀腺功能亢進(jìn)癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高541例(30.3％)，其中3/4級4例(0.2％)。 高脂血癥 各項研究共報告高甘油三酯血癥642例(35.9％)，其中3/4級73例(4.1％);高膽固醇血癥503例(28.1％)，其中3/4級9例(0.5％);低密度脂蛋白升高249例(13.9％)，其中3/4級10例(0.6％)。 上市后不良反應(yīng)報告安羅替尼批準(zhǔn)后的臨床使用過程中，除上文提及的不良反應(yīng)報告外，還各報告1例急性胰腺炎和心臟毒性。由于這些反應(yīng)尚不確定人群的大小，尚不能準(zhǔn)確估計其發(fā)生率并確定與藥物間的明確因果關(guān)系。

禁忌

對本品任何成份過敏者應(yīng)禁用，中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險的患者禁用，重度肝腎功能不全患者禁用，妊娠及哺乳期婦女禁用。

注意事項

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。 出血 VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風(fēng)險。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報告，包括嚴(yán)重出血和死亡事件(參見[不良反應(yīng)])。 在治療期間應(yīng)對患者的出血相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。具有出血風(fēng)險、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板、凝血酶原時間。 對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應(yīng)暫停安羅替尼治療，如兩周內(nèi)恢復(fù)，至<2級，則下調(diào)一個劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應(yīng)永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量])。 因臨床試驗排除了存在出血體質(zhì)跡象或病史、用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風(fēng)險的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 高血壓 接受安羅替尼治療的患者有高血壓報告(參見[不良反應(yīng)])，多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動。 開始用藥的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2~3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調(diào)整。 當(dāng)發(fā)生3/4級高血壓(收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg),應(yīng)暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應(yīng)下調(diào)一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。 出現(xiàn)高血壓危象的患者應(yīng)立即停用本品并去心內(nèi)科就診。 氣胸 接受安羅替尼治療的患者有氣胸報告(參見[不良反應(yīng)])腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風(fēng)險，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認(rèn)氣胸的患者應(yīng)于醫(yī)院行閉式引流術(shù)或其它醫(yī)學(xué)干預(yù)。 腹瀉 接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報告(參見[不良反應(yīng)])。 用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時考慮靜脈補(bǔ)液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達(dá)治療。嚴(yán)重時也可考慮預(yù)防性抗.生素治療并加用生長抑素。 對發(fā)生嚴(yán)重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因(腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導(dǎo)致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。 牙齦口腔腫痛 接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報告(參見[不良反應(yīng)])。 針對牙齦口腔腫痛，應(yīng)保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進(jìn)一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應(yīng)的涂劑對癥處理，促進(jìn)愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個性化膳食,避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。 發(fā)生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。 手足綜合征 接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報告(參見[不良反應(yīng)])。多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。 2級手足綜合征患者應(yīng)采取對癥治療處理，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦;局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑;發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)停藥。 QT間期延長 接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報告(參見[不良反應(yīng)])。QTc間期延長可能導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死風(fēng)險增加，治療期間應(yīng)每6~8周常規(guī)監(jiān)測心電圖。患有先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質(zhì)異常或使用已知能夠延KQTc間期的藥物的患者應(yīng)定期(每3-6周)進(jìn)行心電圖和血電解質(zhì)的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨(dú)立心電圖檢測QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至QTc間期<480ms或降至基線水平(當(dāng)基線QTc間期>480ms)，應(yīng)下調(diào)一個劑量用藥。 對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應(yīng)永久停用本品:尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征，并及時去心內(nèi)科就診。 蛋白尿 接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報告(參見[不良反應(yīng)])?；A(chǔ)腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6-8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥+XxX者,須進(jìn)行24小時尿蛋白測定，根據(jù)不良反應(yīng)級別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。 高脂血癥 接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報告(參見[不良反應(yīng)])。高脂血癥的患者建議調(diào)整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L)，或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5x正常值.上限)，應(yīng)使用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。 癲癇發(fā)作 接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報告(參見[不良反應(yīng)])。尚不確定本品是否可導(dǎo)致癲癇或增加癲癇風(fēng)險，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用。 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS) 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。 RPLS是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙?？赡馨殡S輕度至重度高血壓。已確認(rèn)的RPLS最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生,在實際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPLS的患者應(yīng)永久停藥。 傷口愈合延緩在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報告(參見[不良反應(yīng)])。建議正在進(jìn)行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。 育齡期女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。 妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發(fā)現(xiàn)妊娠，建議停用本品并于婦產(chǎn)科就診。 哺乳期婦女 尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料。尚不清楚本品和/或其代謝產(chǎn)物可分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，并且藥物對乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

兒童用藥

尚無18歲以下患者應(yīng)用安羅替尼的安全性和有效性資料。

老年用藥

ALTER0303研究中，65歲以上的老年患者占19.2％(84/437)，65歲以上和65歲及以下患者對比，接受安羅替尼治療的安全性、有效性無明顯差異。不需根據(jù)患者的年齡(65歲以上)調(diào)整劑量。

藥物相互作用

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。 CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑對安羅替尼的影響安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝。 CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。 CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)，和CYP1A2強(qiáng)抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。 建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用。 安羅替尼對其他藥物的影響 安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強(qiáng)度的抑制作用(ICso在1~10μM范圍內(nèi))，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導(dǎo)作用。應(yīng)避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應(yīng)用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。

藥物過量

尚無針對安羅替尼的解毒藥。如懷疑服用過量，則應(yīng)立即停藥并對患者進(jìn)行相應(yīng)的對癥支持治療。

臨床試驗

局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 在兩項隨機(jī)對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效性。 ALTER0303是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失敗(EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展)的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。主要研究終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)?；颊甙?:1隨機(jī)分為兩組:試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294);對照組給予安慰劑(n=143)。 437例受試者中，55.6％為60歲以下;65.2％為男性;20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分:5.0％為IIB期，94.5％為IV期;76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型;31.6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應(yīng)靶向治療;52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療;41.9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學(xué)類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。 研究在發(fā)生了292例生存事件(66.8％)時對主要終點進(jìn)行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1~10.5)，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9~8.0)，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風(fēng)險比(HR)為0.70,95％CI為0.55~0.89，p=0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風(fēng)險。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數(shù)據(jù)見表5。 表5ALTER0303的主要有效性結(jié)果(FAS) 基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析 在ALTER0303研究中，31.6％(138/437)的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢，表6列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進(jìn)展的患者，檢測T790M耐藥突變,針對T790M陽性患者的獲益尚需進(jìn)一步研究證實。安羅替尼針對該人群的研究正在進(jìn)行中。 晚期軟組織肉瘤 在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼膠囊治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的有效性。 ALTER0203研究是一項多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)(腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤除外)的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者。本項研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個亞型，其中158例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一-周治療，對照組75例。鹽酸安羅替尼組有效性結(jié)果見表7、表8和圖2。 小細(xì)胞肺癌 在一項隨機(jī)對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療小細(xì)胞肺癌的有效性。. ALTER1202是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入119例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。 119例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％1分，8.4％2分;10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉(zhuǎn)移；76.5％患者既往接受了2種系統(tǒng)化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時間4,6個周期，安慰劑組1.6個周期。 截止2018年6月30日，安羅替尼組中位無進(jìn)展生存期4.1月(95％Cl:2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％Cl:0.7-0.8)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險：(HR)降低80.8％，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.192，95％CI;0.117-0.315，p<0.0001)。 安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月(95％CI:6.5-10.5)和4.9月(95％CI:2.6-6.7)，死亡風(fēng)險(HR)降低47.2％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.528,95％CI為0.304-0,918,p.=0.0210)。主要有效性結(jié)果見表9、圖3。 安羅替尼在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的確證性試驗正在進(jìn)行中。 局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌 在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的有效性。 ALTER01031是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的關(guān)鍵臨床試驗，納入91例具有可測量病灶、無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。 截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進(jìn)展生存期20.7月(95％CI:14.03-34.63)，安慰劑組11.1月(95％CI:5.82-14.32)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR)降低47％，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.53，95％CI;0.30-0.95，p=0.0289)。本試驗允許交叉，截止統(tǒng)計日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結(jié)果見表10、圖4。

藥理毒理

藥理作用 安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。激酶抑制試驗結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1(ICs為26.9nM)、VEGFR2(ICso為0.2nM)、VEGFR3(ICso為0.7nM)、c-Kit(ICso為14,8nM)、PDGFRβ(ICso為115nM)的激酶活性。 體外試驗結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細(xì)胞株(786-0、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，ICso在3.0~12.5μM之間;在HUVECs 細(xì)胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在Mo7e細(xì)胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化,在U87MG細(xì)胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化;可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成;可抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。 毒理研究 一般毒理:SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復(fù)6周，未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為0.8mg/kg，按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.65倍;在3.0mg/kg出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復(fù)6周，NOAEL<0.02mg/kg,按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.05倍，主要毒性反應(yīng)為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發(fā)性改變。 遺傳毒性:安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞(CHL)染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25、1.0、4.0mgkg,雄鼠可見雙側(cè)附睪體積減小(1/24)、輕微~輕度前列腺萎縮(10/24)、輕微~中度精囊腺萎縮(13/24);雌鼠可見黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)、著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗NOAEL為1mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發(fā)育小，畸胎個數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只，22/22窩)，主要畸形表現(xiàn)為水腫、短尾或無尾、卷尾;胎仔腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖)骨骨化點減少，胎仔第ll、IV胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗NOAEL<0.3mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。 妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0,15、0.3、0,9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)、丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩(重量降低、骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀、內(nèi)臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗NOAEL<0.15mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。 圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg,可見親代母鼠死亡，吸收胎數(shù)、死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低;子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg(按體表面積計算,約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進(jìn)入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30~50％。 致癌性:安羅替尼尚未進(jìn)行致癌性研究。

藥代動力學(xué)

吸收 12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達(dá)峰時間為9.3小時，體內(nèi)消除較慢，平均消除半衰期為113小時。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內(nèi)總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達(dá)峰時間約為6~11h;平均消除半衰期為95~116h;在10~16mg劑量范圍內(nèi)，安羅替尼的體內(nèi)暴露水平與給藥劑量呈正相關(guān)，但線性關(guān)系不確定。未見明顯性別差異。15名實體瘤患者采用12mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個給藥周期進(jìn)行給藥后，受試者體內(nèi)原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達(dá)到峰值。在第一個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達(dá)到21.1~121ng/mL,停藥--周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05~28.5ng/mL;第二個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達(dá)到22.1~101ng/mL。經(jīng)過2個周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。 分布 晚期腫瘤受試者單次空腹口服12mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061~3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結(jié)合率為93％，在300~1200ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。 代謝 安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝;安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。 排泄 在一項14C標(biāo)記的安羅替尼物質(zhì)平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經(jīng)糞便的排泄量為服藥劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為服藥劑量的13.52％。 特殊人群 尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

貯藏

遮光，密閉，在25°C以下保存。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔包裝。7粒/板、14粒/板;1板/盒、2板/盒、4板/盒或8板/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH00802018

批準(zhǔn)文號

(1)8mg國藥準(zhǔn)字H20180002; (2)10mg國藥準(zhǔn)字H20180003; (3)12mg國藥準(zhǔn)字H20180004。

上市許可持有人

企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 注冊地址:江蘇省連云港市郁州南路369號

生產(chǎn)企業(yè)

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