藥品名稱

通用名稱：乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊商品名稱：維加特Ofev
英文名稱：Nintedanibesilatesoftcapsules
漢語(yǔ)拼音：YihuangsuanNidanibuRuanjiaonang

成份

本品主要成份為：乙磺酸尼達(dá)尼布化學(xué)名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽(1:1)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C31H33N5O4?C2H6O3S或C33H39N5O7S分子量：649.76g/mol（乙磺酸鹽）539.62g/mol（游離堿）

性狀

本品為淡粉棕色（100mg規(guī)格）或棕色（150mg規(guī)格）不透明的橢圓形軟膠囊，內(nèi)容物為亮黃色黏稠混懸液。

適應(yīng)癥

本品用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。用于系統(tǒng)硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）用于具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化間質(zhì)性肺疾病

規(guī)格

按C31H33N5O4計(jì)算（1）100mg（2）150mg。

用法用量

推薦劑量應(yīng)該由具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師啟動(dòng)本品的治療。在開(kāi)始本品治療前，進(jìn)行肝功能檢查和妊娠試驗(yàn)。本品推薦劑量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時(shí)。本品應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對(duì)尼達(dá)尼布藥代動(dòng)力學(xué)的影響。如果漏服了一個(gè)劑量的藥物，應(yīng)在下一個(gè)計(jì)劃服藥時(shí)間點(diǎn)繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。不應(yīng)超過(guò)推薦的每日最大劑量300mg。有輕度肝損傷（ChildPughA）的患者慎用，推薦尼達(dá)尼布劑量為100mg，每日兩次，相隔約12小時(shí)，并與食物同服。劑量調(diào)整如可適用，除了對(duì)癥治療以外，本品的不良反應(yīng)處理（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[不良反應(yīng)]）可包括降低劑量和暫時(shí)中斷給藥，直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)推薦劑量（每次150mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100mg，每日兩次）重新開(kāi)始本品治療。如果患者不能耐受每次100mg，每日兩次，則應(yīng)停止本品治療。肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前3個(gè)月治療期內(nèi)定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開(kāi)展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和膽紅素）。如果患者報(bào)告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)馬上檢測(cè)肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高>3倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝損傷（ChildPughB）的體征或癥狀，或>5倍正常值上限（ULN）時(shí)，應(yīng)停用本品。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高在大于3倍至小于5倍正常值上限（ULN）之間，且無(wú)中度肝損傷（ChildPughB）跡象時(shí)，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?00mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時(shí)，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次150mg，每日兩次）。對(duì)于輕度肝損傷患者（ChildPughA級(jí)）慎用。在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。特殊人群兒童人群:尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。老年患者（≥65歲）:與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無(wú)需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。對(duì)≥75歲的患者更有可能需要通過(guò)降低劑量的方式來(lái)管理不良反應(yīng)。人種:基于群體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析，無(wú)需根據(jù)人種調(diào)整本品的推薦劑量（參見(jiàn)[特殊人群]、[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)]）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。年齡、體重和性別：根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對(duì)暴露量的影響不大，無(wú)需調(diào)整劑量。性別對(duì)尼達(dá)尼布的暴露量沒(méi)有影響（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。腎損傷：?jiǎn)蝿┝磕徇_(dá)尼布中小于1％的部分是通過(guò)腎臟排泄的（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。無(wú)需對(duì)輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率<30ml/min）患者中對(duì)尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。肝損傷：尼達(dá)尼布主要通過(guò)膽汁/糞便排泄（>90％）；其暴露量在肝損傷患者（ChildPughA、ChildPughB）中有所增加（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。輕度肝損傷（ChildPughA）患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達(dá)尼布100mg，每日兩次，相隔約12小時(shí)，并與食物同服。在輕度肝損傷（ChildPughA）的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。尚未在分類為ChildPughB和C級(jí)的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。所以，不建議將本品用于中度（ChildPughB）和重度（ChildPughC）肝損傷患者（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。吸煙者：吸煙與本品的暴露量減少有關(guān)。這可能改變本品的療效。鼓勵(lì)患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應(yīng)避免吸煙。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)尼達(dá)尼布、花生、大豆或任何本品輔料過(guò)敏的患者。妊娠期間禁用本品（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]以及[藥理毒理]）

注意事項(xiàng)

胃腸道疾病-腹瀉在臨床試驗(yàn)中（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）,腹瀉為最常見(jiàn)的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中,該事件的程度為輕度至中度,并且在治療的前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生。在治療IPF患者的INPULSIS試驗(yàn)中，腹瀉分別在62.4％的本品治療的患者和18.4％的安慰劑治療的患者中被報(bào)告。腹瀉導(dǎo)致10.7％的患者減量使用本品，導(dǎo)致4.4％的患者停止本品治療。在對(duì)具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開(kāi)展的INBUILD試驗(yàn)中，分別有66.9％和23.9％接受本品和安慰劑治療的患者報(bào)告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導(dǎo)致16.0％的患者減量使用本品，導(dǎo)致5.7％的患者停止本品治療。在治療SSc-ILD患者的SENSCIS試驗(yàn)中，腹瀉分別在75.7％本品治療的患者和31.6％安慰劑治療的患者中被報(bào)告。腹瀉導(dǎo)致22.2％的患者減量使用本品，并且6.9％的患者停止本品治療（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時(shí)采用適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)本品治療。如果即使接受了對(duì)癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。-惡心和嘔吐惡心和嘔吐是常被報(bào)告的不良事件（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的程度為輕度至中度。在INPULSIS試驗(yàn)中，惡心導(dǎo)致2.0％的患者停止尼達(dá)尼布治療，嘔吐導(dǎo)致0.8％的患者停止尼達(dá)尼布治療。在INBUILD試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致0.3％和0.9％的患者停止尼達(dá)尼布治療。在SENSCIS試驗(yàn)中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致2.1％和1.4％的患者停止尼達(dá)尼布治療。如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟Y狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療。可采用降低的劑量（每次100mg，每日兩次）或完整劑量（每次150mg，每日兩次）恢復(fù)治療。如果即使接受了對(duì)癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進(jìn)展為腎功能損傷。肝功能尚未在中度（ChildPughB）或重度（ChildPughC）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用本品。輕度肝損傷患者（ChildPughA）應(yīng)該接受降低劑量治療（參見(jiàn)[用法用量]、[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在尼達(dá)尼布治療中，對(duì)藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。藥品上市后階段已報(bào)告非嚴(yán)重和嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開(kāi)始本品治療的前3個(gè)月臨床試驗(yàn)中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT））和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)（94％）ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高<正常值上限5倍。絕大多數(shù)（95％）膽紅素升高患者，膽紅素的升高<正常值上限2倍（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)]）。體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)增加（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。建議密切監(jiān)測(cè)具有上述危險(xiǎn)因素的患者。出血對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風(fēng)險(xiǎn)升高。在使用本品的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)（INPULSIS試驗(yàn)：本品治療組：10.3％，安慰劑組：7.8％；INBUILD試驗(yàn)：本品治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％，SENSCIS試驗(yàn)：本品治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％）。報(bào)告最常見(jiàn)的出血事件為非嚴(yán)重的鼻衄。兩治療組嚴(yán)重出血事件的頻率較低（INPULSIS試驗(yàn)：本品治療組：1.3％，安慰劑組：1.4％；INBUILD試驗(yàn)：本品治療組：0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS試驗(yàn)：本品治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％）。臨床試驗(yàn)并未入選具有已知出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。胚胎-胎兒毒性根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性給藥后，本品會(huì)對(duì)胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時(shí)，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請(qǐng)告知妊娠女性本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。動(dòng)脈血栓栓塞臨床試驗(yàn)排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗(yàn)中，所報(bào)告的動(dòng)脈血栓栓塞事件很少（INPULSIS試驗(yàn)：本品治療組為2.5％，安慰劑組為0.7％；INBUILD試驗(yàn)：本品治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗(yàn)中，不常報(bào)告動(dòng)脈血栓栓塞事件：本品治療組為0.7％，安慰劑組為0.7％。在INPULSIS試驗(yàn)中，盡管反映缺血性心臟病的不良事件在尼達(dá)尼布治療組與安慰劑組之間是平衡的，但尼達(dá)尼布治療組中發(fā)生心肌梗死的患者百分?jǐn)?shù)（1.6％）與安慰劑組（0.5％）相比更高；在INBUILD試驗(yàn)和SENSCIS試驗(yàn)中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在INBUILD試驗(yàn)中，本品治療組為0.9％，安慰劑組為0.9％；在SENSCIS試驗(yàn)中，本品治療組為0％，安慰劑組為0.7％。對(duì)具有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對(duì)出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。靜脈血栓栓塞在臨床試驗(yàn)中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。胃腸道穿孔在臨床試驗(yàn)中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機(jī)制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報(bào)告，其中有一些是致命的。對(duì)既往接受過(guò)腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進(jìn)行治療時(shí)，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少4周才開(kāi)始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止本品治療。對(duì)于已知有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的患者，僅在預(yù)期獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用本品。高血壓本品可能會(huì)引起血壓升高。應(yīng)定期檢測(cè)全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)也應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。肺動(dòng)脈高壓在肺動(dòng)脈高壓患者中，有關(guān)本品用藥的數(shù)據(jù)有限。SENSCIS試驗(yàn)中排除了患有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的患者（心臟指數(shù)≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴(yán)重右心衰竭）。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在重度肺動(dòng)脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測(cè)患有肺動(dòng)脈高壓的患者。傷口愈合并發(fā)癥在臨床試驗(yàn)中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加?？紤]到作用機(jī)制，尼達(dá)尼布可能會(huì)影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對(duì)傷口愈合影響的特定研究尚未實(shí)施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開(kāi)始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)本品的治療。QT間期影響在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長(zhǎng)QT間期的證據(jù)（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。因?yàn)槟承┢渌野彼峒っ敢种苿┚哂醒娱L(zhǎng)QT間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)的患者尼達(dá)尼布治療時(shí)，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。大豆卵磷脂本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對(duì)大豆過(guò)敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)花生蛋白過(guò)敏的患者對(duì)于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也同時(shí)增加（參見(jiàn)[禁忌]）。對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響尚無(wú)本品對(duì)于駕駛和操縱機(jī)器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的婦女以及避孕尼達(dá)尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時(shí)應(yīng)避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。尼達(dá)尼布不會(huì)對(duì)炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關(guān)影響（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）?？诜に乇茉兴幍寞熜Э赡軙?huì)因嘔吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應(yīng)建議口服激素避孕藥并同時(shí)出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進(jìn)行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來(lái)避免妊娠。*妊娠*尚無(wú)在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動(dòng)物中實(shí)施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見(jiàn)[藥理毒理]）。由于尼達(dá)尼布也可能對(duì)人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前并在適當(dāng)?shù)闹委熎陂g應(yīng)進(jìn)行妊娠檢測(cè)（參見(jiàn)[禁忌]）。如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。如果患者在接受本品治療期間懷孕應(yīng)終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。哺乳尚無(wú)尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（≤0.5％給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無(wú)法排除本品對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。生育力基于臨床前研究，尚無(wú)男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150mg每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無(wú)證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見(jiàn)[藥理毒理]）。

兒童用藥

尚未在兒童和青少年中實(shí)施臨床試驗(yàn)。

老年用藥

與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無(wú)需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量。對(duì)≥75歲的患者更有可能需要通過(guò)降低劑量的方式來(lái)管理不良反應(yīng)（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

臨床試驗(yàn)

在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼達(dá)尼布在IPF患者中的臨床有效性。臨床試驗(yàn)中排除了基線FVC<正常預(yù)計(jì)值50％或肺一氧化碳彌散功能（DLCO，經(jīng)血紅蛋白校正）<正?；€預(yù)計(jì)值30％的患者。以3:2的比例隨機(jī)給予患者本品150mg或安慰劑，每日兩次，共52周。主要終點(diǎn)為用力肺活量（FVC）年下降率。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為52周時(shí)圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）總分相對(duì)于基線的變化值以及至首次IPF急性加重的時(shí)間。FVC的年下降率與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者中FVC的年下降率（以mL計(jì)）顯著降低。兩項(xiàng)研究的治療效果一致。單個(gè)和匯總的研究結(jié)果見(jiàn)表2。表2試驗(yàn)INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中FVC的年下降率（mL）–治療集圖片描述1基于隨機(jī)系數(shù)回歸模型的估計(jì)。在所有預(yù)先設(shè)定的敏感性分析中證實(shí)了尼達(dá)尼布對(duì)FVC年下降率影響的穩(wěn)健性。另外，其他肺功能終點(diǎn)例如第52周時(shí)FVC相對(duì)于基線的變化以及進(jìn)一步證實(shí)尼達(dá)尼布對(duì)延緩疾病進(jìn)展作用的FVC應(yīng)答者分析中，都觀察到了相似的結(jié)果。基于對(duì)研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總分析，兩治療組中相對(duì)于基線的變化隨時(shí)間的演變見(jiàn)圖1。圖1所觀察到的FVC相對(duì)于基線（mL）變化的平均值（SEM）隨時(shí)間的變化，INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總研究圖片描述表3在INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中52周時(shí)的FVC應(yīng)答者的比例–治療集1根據(jù)臨界值和第52周時(shí)的評(píng)價(jià)，應(yīng)答者為絕對(duì)降幅不超過(guò)FVC％預(yù)測(cè)值的5％或10％的患者。2基于邏輯回歸至進(jìn)展（FVC％預(yù)測(cè)絕對(duì)值下降≥10％或死亡）時(shí)間在單獨(dú)的兩項(xiàng)INPULSIS試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)呈統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。在匯總分析中，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）是0.60，表明接受尼達(dá)尼布治療的患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比減少了40％，見(jiàn)表4。表4在52周內(nèi)，F(xiàn)VC％預(yù)測(cè)絕對(duì)值下降≥10％或死亡的患者比例和試驗(yàn)INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)至進(jìn)展時(shí)間-治療集圖片描述基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周+7天）。2基于Log-rank檢驗(yàn)。3基于Cox’s回歸模型。第52周時(shí)SGRQ總評(píng)分相對(duì)于基線的變化在第52周時(shí)對(duì)測(cè)量與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）的圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）總評(píng)分進(jìn)行了分析。在INPULSIS-2中，與接受尼達(dá)尼布150mg每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的SGRQ總評(píng)分相對(duì)于基線的增加更大。尼達(dá)尼布組中HRQoL的惡化更??；兩治療組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（-2.69；95％CI：-4.95，-0.43；p=0.0197）。在INPULSIS-1中，尼達(dá)尼布與安慰劑組間第52周時(shí)SGRQ總評(píng)分相對(duì)于基線的增加是相當(dāng)?shù)模ㄖ委熃M間的差異：-0.05；95％CI：-2.50，2.40；p=0.9657）。在兩項(xiàng)INPULSIS試驗(yàn)的匯總分析中，尼達(dá)尼布組中SGRQ總評(píng)分從基線至第52周的估計(jì)平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95％CI：-3.09，0.23；p=0.0923）?？傮w上，尼達(dá)尼布對(duì)采用SGRQ總評(píng)分測(cè)量的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。至首次IPF急性加重的時(shí)間在INPULSIS-2試驗(yàn)中，接受尼達(dá)尼布治療的患者在52周期間內(nèi)首次IPF急性加重的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相比顯著降低，在INPULSIS-1試驗(yàn)中，兩治療組間無(wú)差異。在兩項(xiàng)INPULSIS試驗(yàn)的匯總分析中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相比在數(shù)值上更低。單個(gè)與匯總的研究結(jié)果見(jiàn)表5。表5基于試驗(yàn)INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中研究者報(bào)告的事件，52周內(nèi)至首次急性加重的時(shí)間–治療集圖片描述1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周XxX7天）。2基于Log-rank檢驗(yàn)。3基于Cox回歸模型。研究者報(bào)告的所有IPF急性加重不良事件由盲態(tài)裁定委員會(huì)裁定。采用匯總數(shù)據(jù)對(duì)至首次裁定為“確證”或“疑似”IPF急性加重時(shí)間進(jìn)行了預(yù)先設(shè)定的敏感性分析。在52周內(nèi)出現(xiàn)至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達(dá)尼布組（1.9％的患者）小于安慰劑組（5.7％的患者）。采用匯總數(shù)據(jù)對(duì)裁定為加重事件進(jìn)行至事件時(shí)間分析獲得的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.32（95％CI：0.16，0.65；p=0.0010）。這表明在所有時(shí)間點(diǎn)，和安慰劑組相比，尼達(dá)尼布組首次IPF急性加重的風(fēng)險(xiǎn)下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。生存分析在對(duì)INPULSIS試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的匯總分析中，尼達(dá)尼布組在52周內(nèi)的總死亡率（5.5％）與安慰劑組（7.8％）相比更低。至死亡時(shí)間分析結(jié)果是風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.70（95％CI：0.43，1.12；p=0.1399）。所有生存終點(diǎn)的結(jié)果（例如治療期間死亡率和呼吸系統(tǒng)死亡率）顯示了有利于尼達(dá)尼布的一致性數(shù)值差異，見(jiàn)表6。表6試驗(yàn)INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)的52周內(nèi)全因死亡率–治療集圖片描述1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周XxX7天）。2基于Log-rank檢驗(yàn)。3基于Cox回歸模型來(lái)自2期試驗(yàn)（TOMORROW）本品150mg，每日兩次的結(jié)果的支持性證據(jù)：一項(xiàng)包含了尼達(dá)尼布150mg每日兩次劑量組的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量探索性2期試驗(yàn)提供了額外的有效性證據(jù)。尼達(dá)尼布組的主要終點(diǎn)52周內(nèi)FVC的下降率（-0.060L/年，N=84）低于安慰劑組（-0.190L/年，N=83）。兩治療組間的估計(jì)差異為0.131L/年（95％CI：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達(dá)到了名義統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.0136）。安慰劑組52周時(shí)SGRQ總評(píng)分相對(duì)于基線的估計(jì)平均變化為5.46，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量惡化，尼達(dá)尼布組為-0.66，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量穩(wěn)定。尼達(dá)尼布組與安慰劑組相比的估計(jì)平均差異為-6.12（95％CI：-10.57，-1.67；p=0.0071）。尼達(dá)尼布組52周時(shí)出現(xiàn)IPF急性加重的患者例數(shù)（2.3％，N=86）與安慰劑組（13.8％，N=87）相比更少。尼達(dá)尼布與安慰劑相比的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.16（95％CI：0.04，0.71；p=0.0054）。對(duì)QT間期的影響在腎細(xì)胞癌患者中實(shí)施的一項(xiàng)尼達(dá)尼布單藥治療對(duì)比舒尼替尼單藥治療的專項(xiàng)研究中，記錄并分析了QT/QTc測(cè)量值。在該研究中，單次口服尼達(dá)尼布200mg和多次口服尼達(dá)尼布200mg，每日兩次，共15天，均未延長(zhǎng)QTc間期。

藥理作用

尼達(dá)尼布是/一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有`抗纖維化和抗炎活性。尼達(dá)尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因^子受體1-3（FGFR1-3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尼達(dá)尼布可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻滯胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼-達(dá)尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對(duì)IPF藥效的作用毒理研究遺傳毒性尼/達(dá)尼布Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試`驗(yàn)、體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布100mg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦^劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見(jiàn)吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見(jiàn)對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和生育里的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達(dá)尼布，可見(jiàn)雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天-劑量下（暴露量相當(dāng)于MRHD劑量下AUC的1倍）可見(jiàn)胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為

藥代動(dòng)力學(xué)

尼達(dá)尼布的/藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征在健康志愿者、IPF患者`和SSc-ILD患者中相似。尼達(dá)尼布的PK呈線性。尼達(dá)尼布暴露量隨著劑量的增加而增加，且展現(xiàn)了劑量與暴露量的等比例^增加特征（劑量范圍50-450mg，每日一次；150-300mg，每日兩次），證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，IPF患者的藥時(shí)曲線下面積（AUC）蓄積量為1.76倍。在給藥1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達(dá)尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過(guò)1年。尼達(dá)尼布的PK個(gè)體間變異程度為中度至高度（標(biāo)-準(zhǔn)PK參數(shù)的變異系數(shù)在30％-70％的范圍內(nèi)），而個(gè)體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40％）。吸收尼達(dá)尼布在進(jìn)食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2-4小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度（范圍0.5-8小時(shí)）。在健康志愿者中100mg劑量的絕對(duì)生物利用度為4.69％（90％CI：3.615-6.078）。轉(zhuǎn)運(yùn)子效應(yīng)和顯著的首過(guò)代謝使吸收和生物利用度下降。劑量與尼達(dá)尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50-450mg每日一次和劑量范圍150-300mg每日兩次）。至少在給藥后1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時(shí)尼達(dá)尼布暴露量增加了約20％（CI：95.3-152.5％），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時(shí)；餐后：3.98小時(shí)）。分布尼達(dá)尼布符合至少雙相處置動(dòng)力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050L，45.0％gCV）。在人體血漿中，尼達(dá)尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為97.8％。血清白蛋白被認(rèn)為是主要結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。生物轉(zhuǎn)化尼達(dá)尼布的主要代謝反應(yīng)為通過(guò)酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團(tuán)BIBF1202。BIBF1202隨后通過(guò)UGT酶（即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10）葡糖醛酸化為BIBF1202葡糖苷酸。尼達(dá)尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無(wú)法測(cè)得血漿中的主要CYP依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5％，與之相比，酯裂解大約占25％。由于尼達(dá)尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo)CYP酶。因此，尼達(dá)尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。消除靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390mL/min，28.8％gCV）。口服給藥后48小時(shí)內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05％（31.5％gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4％（24.2％gCV）；腎臟清除率為20mL/min（32.6％gCV）?？诜o予[14C]尼達(dá)尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過(guò)糞便/膽汁排泄（劑量的93.4％，2.61％gCV）。腎臟排泄對(duì)總清除率的貢獻(xiàn)較低（劑量的0.649％，26.3％gCV）。給藥4天內(nèi)的總回收率被認(rèn)為是完全的（超過(guò)90％）。尼達(dá)尼布的終末半衰期為10至15小時(shí)（gCV％大約為50％）。轉(zhuǎn)運(yùn)尼達(dá)尼布是P-gp的底物。尼達(dá)尼布與該轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的潛在相互作用參見(jiàn)[藥物相互作用]。尼達(dá)尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達(dá)尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對(duì)OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床意義較低。臨床意義較低的結(jié)論也適用于尼達(dá)尼布作為OCT-1底物時(shí)的研究。暴露-應(yīng)答關(guān)系暴露應(yīng)答分析表明在IPF、具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和SSc-ILD患者中的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關(guān)系，EC50約為3ng/mL（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤：55％）。與之相比，尼達(dá)尼布150mg每日兩次中觀察到的尼達(dá)尼布谷濃度的中位數(shù)為約10ng/mL。在安全性方面，尼達(dá)尼布血漿暴露量和ALT和／或AST升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無(wú)法排除血漿暴露量為確定的風(fēng)險(xiǎn)因素，實(shí)際給藥劑量可能會(huì)更好的預(yù)測(cè)發(fā)生任何強(qiáng)度的腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。特殊人群中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析尼達(dá)尼布在健康志愿者、IPF患者和SSc-ILD患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特性相似?；谠贗PF、具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中實(shí)施的群體藥代動(dòng)力學(xué)（PopPK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過(guò)肌酐清除率預(yù)估）、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達(dá)尼布暴露量。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，對(duì)尼達(dá)尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見(jiàn)以下描述）。根據(jù)臨床試驗(yàn)中觀察到的較高的個(gè)體間暴露量的差異，認(rèn)為這些影響沒(méi)有臨床意義（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。年齡尼達(dá)尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對(duì)于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16％，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13％。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5％的人群年齡超過(guò)75歲?；赑opPK模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達(dá)尼布暴露量增加約為20-25％。尚未在兒童人群中進(jìn)行研究。體重體重與尼達(dá)尼布的暴露量呈負(fù)相關(guān)。相對(duì)于中位體重為71.5kg的患者，AUCτ,ss在體重50kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25％，在體重100kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19％。人種與高加索人相比，尼達(dá)尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣和印度患者中升高了33-50％，在日本人中升高了16％，在韓國(guó)人中下降了16-22％。來(lái)自黑人個(gè)體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。腎損傷根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度（肌酐清除率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達(dá)尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30mL/min）的數(shù)據(jù)有限。肝損傷在一項(xiàng)關(guān)于本品的1期單劑量臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，對(duì)8例輕度肝功能損害受試者（ChildPughA級(jí)）和8例中度肝功能損害受試者（ChildPughB級(jí)）與17例肝功能正常的受試者進(jìn)行了比較。輕度肝損害受試者的尼達(dá)尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的2.4倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的2.2倍（90％CI：1.4-3.5）。對(duì)于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達(dá)尼布暴露量是肝功能正常受試者的6.9倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，是肝功能正常受試者的7.6倍（90％CI：5.1-11.3）。沒(méi)有對(duì)重度肝功能損害受試者（ChildPughC級(jí)）進(jìn)行研究。吸煙者在群體PK分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者尼達(dá)尼布的暴露量降低了21％。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。與吡非尼酮聯(lián)合治療在一項(xiàng)專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，在IPF患者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第1組患者在吡非尼酮?jiǎng)┝可咧?01mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達(dá)尼布150mg給藥。第2組患者接受吡非尼酮801mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達(dá)尼布150mg，每日兩次，持續(xù)至少7天，在尼達(dá)尼布給藥之前和之后接受PK特征分析。第1組中，尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的調(diào)整后幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為93％（57％-151％）和96％（70％-131％）（n=12）。第2組中，吡非尼酮的Cmax,ss和AUCτ,ss的調(diào)整后幾何平均比（90％CI）分別為97％（86％-110％）和95％（86％-106％）（n=12）?；谶@些結(jié)果，聯(lián)合治療時(shí)，沒(méi)有證據(jù)表明尼達(dá)尼布和吡非尼酮之間存在相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用。與波生坦聯(lián)合使用在專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，在健康志愿者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦125mg，每日兩次，并進(jìn)入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達(dá)尼布150mg治療。尼達(dá)尼布的Cmax和AUC0-tz的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為103％（86％-124％）和99％（91％-107％）（n=13），這表明尼達(dá)尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達(dá)尼布的藥代動(dòng)力學(xué)?？诜に乇茉兴幒喜⒅委熢谝豁?xiàng)專門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，SSc-ILD女性患者在尼達(dá)尼布150mg，每日兩次給藥至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮復(fù)方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90％置信區(qū)間[CI]）分別為117％（108％-127％；Cmax）和101％（93％-111％；AUC0-tz），左炔諾孕酮的分別為101％（90％-113％；Cmax）和96％（91％-102％；AUC0-tz）（n=15），表明聯(lián)合尼達(dá)尼布治療對(duì)炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度。

貯藏

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包裝

鋁/鋁泡罩包裝。30粒/盒、60粒/盒。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160186

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170354國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170355

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