藥品名稱

通用名稱：吡非尼酮膠囊 商品名稱：艾思瑞
英文名稱：PirfenidoneCapsules
漢語拼音：BifeinitongJiaonang

成份

本品主要成份為：吡非尼酮。 化學(xué)名稱：5-甲基-1-苯基-2-（1H）-吡啶酮。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C12H11NO 分子量：185.23

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

適應(yīng)癥

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

規(guī)格

100mg

用法用量

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時(shí)，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高，很可能會出現(xiàn)副作用，因而餐后服用為宜。 本品的初始用量為每次200mg，每日3次,希望能在兩周的時(shí)間內(nèi)，通過每次增加200mg劑量，最后將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg)；應(yīng)密切觀察患者用藥耐受情況，若出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀、對日光或紫外線燈的皮膚反應(yīng)、肝功能酶學(xué)指標(biāo)的顯著改變和體重減輕等現(xiàn)象時(shí),可根據(jù)臨床癥狀減少用量或者停止用藥，在癥狀減輕后，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調(diào)整在每次400mg(每日1200mg)以上。

不良反應(yīng)

根據(jù)國外資料，在參與安全性評價(jià)試驗(yàn)的265例受試者中，有233例（87.9％）確認(rèn)出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評價(jià)的256例試驗(yàn)對象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 嚴(yán)重不良反應(yīng) （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認(rèn)真進(jìn)行定期的檢查，確認(rèn)異常情況發(fā)生時(shí)，要停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?（2）嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴(yán)重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴(yán)重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時(shí)需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。

禁忌

對本品任何成分過敏的患者禁用； 重毒肝病患者禁用； 妊娠及哺乳期患者禁用； 患有嚴(yán)重腎功能障礙或需要透析患者禁用； 需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強(qiáng)迫性精神障礙的藥物）。

注意事項(xiàng)

1、在本品的臨床試驗(yàn)中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會進(jìn)一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴(yán)重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項(xiàng) （1）本品可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對患者進(jìn)行詳細(xì)說明，包括： ①外山時(shí)應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應(yīng)的機(jī)率。 （2）應(yīng)用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況，因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險(xiǎn)的機(jī)器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動作協(xié)調(diào)能力而完成的運(yùn)動，則需特別注意其影響。 （3）由于肝功能塤傷可引起AST、ALT等的升高和黃疸，所以本品在使用中要定期進(jìn)行肝功能檢查，并認(rèn)真觀察患者的癥狀和體征。 4、由于膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時(shí)都需密切觀察血血糖變化。 5、動物實(shí)臉表明本品能透過血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）應(yīng)密切觀察腦電圖的病理變化，咨詢醫(yī)生后慎用。 6、吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。 7、吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀察體重變化。 8、服藥期間請勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。 9、其他注意事項(xiàng)： （1）在使用中國倉鼠的肺部培養(yǎng)細(xì)胞做的光染色體異常實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)光照射會誘導(dǎo)染色體結(jié)構(gòu)異常。但可導(dǎo)致光毒性（光線過敏癥）的血漿中的藥物濃度和可導(dǎo)致光遺傳毒性的藥物濃度之間無相關(guān)性。長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚致癌的可能。 （2）在使用豚鼠進(jìn)行光毒性試驗(yàn)時(shí)，確認(rèn)有皮膚光毒性現(xiàn)象。使用SPF50+，PAXxXXxXXxX的防曬霜能夠預(yù)防光毒性的發(fā)生。 （3）在大鼠、小鼠長期致癌實(shí)驗(yàn)（104周）中發(fā)現(xiàn)，用藥會增加肝細(xì)胞腫瘤（小鼠800mg/kg/日以上，人鼠750mg/kg/日以上）和子宮腫瘤（人鼠1500mg/kg／日）的發(fā)生率，但認(rèn)為這是由嚙齒類動物的特殊機(jī)制所導(dǎo)致的。另外，遺傳毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果呈陰性。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠試驗(yàn)中，確認(rèn)出現(xiàn)時(shí)懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档停⒂邢驄雰恨D(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗(yàn)中，確認(rèn)導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象?？傊?，在很多動物實(shí)驗(yàn)中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。 2、哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。

兒童用藥

本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。

老年用藥

一般的老年人生理機(jī)能都有所下降，且目前尚無專門在老年人中進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，故建議高齡患者慎用。

藥物相互作用

1、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果： （1）增加吡非尼酮不良反應(yīng)的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。 （2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。 服用上述藥物前請聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。 2、其他藥物相互作用事項(xiàng) （1）本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動力學(xué)特征不受影響。 （2）吡非尼酮與CYP1A2強(qiáng)抑制劑氟伏沙明合用時(shí)，可導(dǎo)致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯(lián)合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應(yīng)與CYP1A2中效或強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。 （3）吡非尼酮可被多種CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1)所代謝，故與其他藥物合用時(shí)，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導(dǎo)的影響。

藥物過量

尚未見本品藥物過量中毒的臨床病例。如發(fā)生大劑量中毒過量情況，除常用灌胃、催吐外，視病情由醫(yī)生決定采用何種有效解毒措施。

臨床試驗(yàn)

1、拫據(jù)國外資料，獲批準(zhǔn)的與安慰劑對照的雙盲比較試驗(yàn)結(jié)果顯示，服用吡非尼酮組與服用安慰劑組相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（數(shù)據(jù)見下表）。本試驗(yàn)的對象是臨床確診為特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化，用藥前用運(yùn)動平板試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行6分鐘的步行實(shí)驗(yàn)時(shí)SpO2最低值是85％以上且與安靜時(shí)的SpO2有5％以上差別的患者。 2、耐受性試驗(yàn)：中國健康志愿者I期耐受性試驗(yàn)結(jié)果表明 （1）單次給藥最大耐受量：單次給藥未出現(xiàn)不良反應(yīng)最大劑量為400mg，未達(dá)到終止指標(biāo)最大耐受劑量為800mg。 （2）多次給藥最大耐受量：多次給藥最大耐受劑量為每次600mg，1日3次,日累積量為1800mg。

藥理毒理

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細(xì)胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。 吡非尼酮的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細(xì)胞積聚，減弱成纖維細(xì)胞受到細(xì)胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細(xì)胞因子產(chǎn)生以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、人鼠肝細(xì)胞UDS試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。CHL細(xì)胞光致突變試驗(yàn)中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時(shí)可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時(shí)可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代謝物具有潛在的蓄積效應(yīng)。 致癌性：B6C3F1小鼠與F344大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，摻食法分別給予吡非尼酮800、2000、5000mg/kg或375、750、1500mg/kg。小鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加。大鼠中可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加，子宮癌發(fā)生率升高。作用機(jī)制研究結(jié)果提示，子宮癌的發(fā)生可能是多巴胺長期介導(dǎo)的性激索失衡所致，為大鼠體內(nèi)特有的一種激素機(jī)制。小鼠和大鼠肝癌發(fā)生率增加可能與肝微粒體醉誘導(dǎo)有關(guān)，在人體中沒有相關(guān)現(xiàn)象。 豚鼠經(jīng)口給予吡非尼酮后暴露于UVA/UVB光下，可見光毒性和刺激性。

藥代動力學(xué)

空腹時(shí)單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時(shí)，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時(shí)曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表） 低、中、高三個(gè)劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個(gè)劑量組。人體藥代動力學(xué)過程符合線性藥代動力學(xué)特征，測得藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。 餐后給藥對藥代動力學(xué)的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時(shí)單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進(jìn)食Cmax、AUC會降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)會延長。\n（見下表） 多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計(jì)18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時(shí)間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。

貯藏

密閉保存。

包裝

（1）藥用塑料瓶，54粒/瓶。（2）鋁塑包裝，12粒/板，3板/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH04242013

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20133376

研制企業(yè)

上海睿星基因技術(shù)有限公司

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址：北京市順義區(qū)林河工業(yè)開發(fā)區(qū)順康路60號