藥品名稱

通用名稱：達(dá)比加群酯膠囊 商品名稱：泰畢全Pradaxa
英文名稱：DabigatranEtexilateCapsules
漢語拼音：dabijiaqunzhijiaonang

成份

達(dá)比加群酯。分子式：C34H41N7O5CH4O3S分子量：723.86（甲磺酸鹽）、627.75（游離物）

性狀

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

適應(yīng)癥

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；左心室射血分?jǐn)?shù)<40％；伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)>=2級(jí)；年齡>=75歲；年齡>=65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿　⒐谛牟』蚋哐獕?

規(guī)格

110mg

用法用量

用水送服，餐食或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應(yīng)維持終生治療。 特殊人群： （1）存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者 下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：如，年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑聯(lián)合治療（參見“藥代動(dòng)力學(xué)”中的特殊人群），抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血（參見“注意事項(xiàng)”）等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 （2）腎功能不全患者 在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見“禁忌”）。 輕、中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能不全者（肌酐清除率為30～50ml/min），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。 達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。 （3）老年患者 80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 在老年人中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。 由于腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見，在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）。參見腎功能不全患者的用法用量。 （4）與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療 從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。 從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。 從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療 應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0時(shí)，可立即給予本品治療。 從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療： 應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑(VKA)治療： ·當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療； ·當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。 （5）其他 心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。 遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

不良反應(yīng)

在考察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共隨機(jī)入組12091例患者，其中12042例患者接受達(dá)比加群酯治療，6059例患者接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 共有22％接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（長期治療時(shí)間最長達(dá)3年）出現(xiàn)不良反應(yīng)。 最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.5％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。 雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何位置出血有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。 滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血： 出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個(gè)單位的出血。 在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。 滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱為危及生命的出血：致命性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血；需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個(gè)單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。 與接受華法林治療者相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次的患者，總體粗心、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降（P＜0.05）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比0.80,[P=0.0026]）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（危險(xiǎn)比1.47,[p=0.0008]），這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。 各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE的方面的益處，以及顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開始后的前3～6個(gè)月。 心肌梗死 在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82％（達(dá)比加群酯110mg、每日兩次）和0.81％（達(dá)比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64％（參見“臨床試驗(yàn)”）。

禁忌

已知對(duì)活性成分或本品任一輔料過敏者。 ·重度腎功能不全（CrCL＜30ml/min）患者（參見“用法用量”）。 ·臨床上顯著的活動(dòng)性出血。 ·有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的疾病或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。 ·聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療換至本品或反之（參見“用法用量”），以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁姟八幬锵嗷プ饔谩保┑倪@些情況下。 ·有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能不全或肝病。 ·聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)?。▍⒁姟八幬锵嗷プ饔谩保?。 ·機(jī)械人工瓣膜（參見“注意事項(xiàng)”）。

注意事項(xiàng)

肝功能不全 房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。對(duì)這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn)，所以不推薦該人群使用本品。 出血風(fēng)險(xiǎn) 與其他所有抗凝藥物一樣，出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。 以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL30～50ml/min）、年齡≥75歲、低體重＜50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見“用法用量”、“藥物相互作用”和“藥代動(dòng)力學(xué)”。） 在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見“用法用量”）?？煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見“藥物相互作用”）。 建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見“藥理毒理”）。 表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見“禁忌”中的禁忌癥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。 動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見“藥理毒理”中的毒理研究）。是否存在對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。 在接受達(dá)比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。除非確定必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。 哺乳 尚無達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育 尚無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

兒童用藥

在本品下述適應(yīng)癥中沒有兒童人群相關(guān)應(yīng)用；非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預(yù)防。 由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者。

老年用藥

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。 參見用法用量項(xiàng)下的特殊人群。

藥物相互作用

抗凝血藥和抗血小板聚集藥 以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見“禁忌”），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見“注意事項(xiàng)”）。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見“禁忌”和“注意事項(xiàng)”）。 保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用（參見“禁忌”）。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見“臨床試驗(yàn)”）觀察到，無論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍（參見“注意事項(xiàng)”）。 氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)，或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30％至40％的增加（參見“注意事項(xiàng)”）（參下面ASA的段落）。 ASA：曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA。基于Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12％分別增至18％和24％。（參見“注意事項(xiàng)”）。 NSAIDs：用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無關(guān)。在RE-LY研究中，長期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50％。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期＞12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察（參見“注意事項(xiàng)”）。 LMWH：未對(duì)LMWH（如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后（單獨(dú)劑量220mg）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。

藥物過量

達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見“注意事項(xiàng)”和“藥理毒理”）。校準(zhǔn)定量（dTT）檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見“藥理毒理”），即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施（如透析）。 如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。 可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝監(jiān)測可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。 如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。 因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見“藥代動(dòng)力學(xué)”）。

臨床試驗(yàn)

達(dá)比加群臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究（長期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)），這是一項(xiàng)在伴有中度至高度卒中和SEE風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中開展的達(dá)比加群酯2種設(shè)盲劑量（110mg和150mg每日兩次）與開放華法林比較的多中心、多國、隨機(jī)平行研究。本項(xiàng)研究的主要目的是確定達(dá)比加群酯在減少復(fù)合終點(diǎn)卒中和SEE方面是否非劣效于華法林。同時(shí)分析其統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。 RE-LY研究顯示，達(dá)比加群酯110mg每日使用兩次在預(yù)防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林、同時(shí)降低顱內(nèi)出血（ICH）、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比，150mg每日使用兩次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內(nèi)出血和總體出血的風(fēng)險(xiǎn)。該劑量的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)。使用達(dá)比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發(fā)生率略增加但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為危險(xiǎn)比1.29；p=0.0929）和危險(xiǎn)比1.27；p=0.1240）。INR監(jiān)測情況越差，達(dá)比加群酯相比華法林的獲益越明顯。

藥理毒理

藥理作用 達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學(xué)活性?？诜o藥后，達(dá)比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。 由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 基于動(dòng)物的提誒、體外試驗(yàn)顯示：不同血栓形成動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了達(dá)比加群靜脈給藥和達(dá)比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。 根據(jù)II期研究結(jié)果，達(dá)比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān)。達(dá)比加群可延長凝血酶時(shí)間（TT）、ECT和aPTT。 校準(zhǔn)稀釋TT（dTT）檢測提供了達(dá)比加群血漿濃度的估測，因此可與預(yù)期的達(dá)比加群血漿濃度進(jìn)行對(duì)比。 ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測量。 aPTT檢查已獲廣泛應(yīng)用，并且能夠提供達(dá)比加群治療所產(chǎn)生的抗凝輕度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用于抗凝效果的精確定量，尤其是在達(dá)比加群酯血藥濃度較高時(shí)。高aPTT值解釋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 總之，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達(dá)比加群治療水平，并且能夠?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供指導(dǎo)，例如，超過90[sup]th[/sup]分位的達(dá)比加群谷濃度或谷值時(shí)測得的抗凝指標(biāo)如aPTT，考慮與出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。 每日兩次150mg達(dá)比加群酯給藥后的2小時(shí)測量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達(dá)比加群峰血藥濃度為175ng/ml，范圍為117～275ng/ml（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數(shù)范圍）。給藥間隔結(jié)束時(shí)（即，150mg達(dá)比加群晚上劑量給藥后12小時(shí)）在早晨測量的達(dá)比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，范圍為61.0～143ng/mg（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數(shù)范圍）。 對(duì)于使用150mg達(dá)比加群酯每日兩次預(yù)防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者。 ·90[sup]th[/sup]分位的谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）測定的達(dá)比加群血漿濃度約為200ng/ml。 ·谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）的ECT，大約3倍于正常上限，該升高相當(dāng)于觀察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延長，其值為103秒。 ·谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）aPTT比值大于2倍正常上限，相當(dāng)于觀察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延長，其值大約為80秒。 毒理研究 根據(jù)安全性藥理學(xué)、重復(fù)劑量毒性和遺傳毒性的常規(guī)研究，非臨床數(shù)據(jù)表明本品對(duì)人體無特殊危害。 重復(fù)劑量毒性研究中觀察到的效果是由于達(dá)比加群放大的藥效學(xué)作用所致。 對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5倍）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量下（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學(xué)研究中，在達(dá)比加群最大劑量達(dá)到200mg/kg時(shí)，也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。 吸收 有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。 進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。 與參與膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75％的增加。因此，在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。 分布 曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的（34～35％）人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60-70L，后者超過了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。 Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長。 代謝和消除 在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85％）。糞便排泄占給藥劑量的6％?？傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94％。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10％。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率為與腎小球?yàn)V過率相應(yīng)，約為100ml/min。

貯藏

密封，在25C以下干燥保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，10粒/盒。

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170135、H20170148 國藥準(zhǔn)字J20171035

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：BoehringerIngelheimInternationalGmbH 地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein,Germany（德國） 生產(chǎn)廠：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG 生產(chǎn)地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein,Germany（德國） 分包裝廠：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)地址：上海市張江高科技園區(qū)龍東大道1010號(hào)