藥品名稱

通用名稱：氯膦酸二鈉膠囊 商品名稱：固令/Bonefos
英文名稱：DisodiumClodronateCapsules
漢語拼音：LvlinsuanErnaJiaonang

成份

本品主要成份及其化學(xué)名稱為：氯膦酸二鈉四水合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：CH2Cl2Na2O6P2·4H2O 分子量：360.92

性狀

本品內(nèi)容物為白色顆粒狀和粉末。

適應(yīng)癥

氯膦酸二鈉膠囊適用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥及骨質(zhì)溶解。

規(guī)格

400mg

用法用量

氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入。 氯膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服。 每日劑量1600mg應(yīng)該單次用藥。若日劑量高于1600mg，超過的部分應(yīng)該分次給藥（作為第二劑量），具體如下： 單次日劑量或兩次用藥的首劑量最好于早晨空腹以一杯水送服。在隨后的1小時內(nèi)，患者應(yīng)禁止進(jìn)食、飲水（白水除外）及口服其它任何藥物。 如果一日兩次用藥，應(yīng)按上述方法服用第一個劑量。第二個劑量應(yīng)在兩餐之間服用，時間應(yīng)安排在進(jìn)食、飲水（白水除外）或口服其它任何藥物2小時之后、1小時之前。 任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其它二價陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠p少氯膦酸鹽的吸收。 ●腎功能正常的成年患者 惡性腫瘤所致的高鈣血癥的治療 起始劑量應(yīng)采用高劑量，即每日2400mg或3200mg，依據(jù)個體的治療情況，逐漸減至每日1600mg以維持正常的血清鈣水平。 惡性腫瘤所致的骨質(zhì)溶解的治療 口服治療不伴有高鈣血癥的骨吸收增加時，劑量應(yīng)個體化。推薦起始劑量為1600mg/天。如果臨床需要，可增加劑量，但建議每天不要超過3200mg。 ●腎衰患者 氯膦酸鹽主要經(jīng)腎消除。因此，用于腎衰患者時應(yīng)謹(jǐn)慎；不應(yīng)連續(xù)使用1600mg以上的日劑量。 建議對氯膦酸鹽劑量進(jìn)行如下減低： 腎衰程度肌酐清除率ml/min劑量 輕度50-80每日1600mg(不建議劑量減低) 中度30-50每日1200mg 重度＜30每日800mg

不良反應(yīng)

氯膦酸鹽最常見報(bào)告的藥物反應(yīng)是腹瀉，該反應(yīng)通常是輕度的，并且在高劑量時更常見。 在可手術(shù)治療的原發(fā)性乳腺癌患者中進(jìn)行的預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，對1079名患者進(jìn)行了安全性評價，與安慰劑對照組相比，氯膦酸鹽組（每日用藥劑量1600mg，共2年）發(fā)生的不良事件中，僅非重度腹瀉明顯更常見。在一個由5592位年齡均在75歲以上的患者參加的隨機(jī)、安慰劑對照研究中，患者每日用藥800mg，共用藥3年，用來防止由骨質(zhì)疏松造成的骨折。與安慰劑對照組相比，僅腹瀉，惡心和嘔吐有所增加。 上市后經(jīng)驗(yàn) ▲呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔異常 阿司匹林過敏哮喘患者發(fā)生呼吸功能損害。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀。 ▲腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 腎功能損害（血清肌酐升高和蛋白尿）；重度腎臟損傷，尤其是靜脈快速輸注高劑量氯膦酸鹽后發(fā)生。 已有個別的腎衰病例，以及罕見的致死后果的報(bào)告，特別是與NSAIDs伴隨使用時出現(xiàn)，其中最常用的為雙氯芬酸。 ▲肌肉骨骼與結(jié)締組織異常 已有單個的頜骨壞死病例報(bào)告，主要發(fā)生在過去曾用氨基-二膦酸鹽，如唑來膦酸鹽和帕米膦酸鹽進(jìn)行治療的患者中（又見[注意事項(xiàng)]）。在使用氯膦酸二鈉的患者中曾有嚴(yán)重的骨骼、關(guān)系和/或肌肉疼痛的報(bào)告，但這樣的報(bào)告極少出現(xiàn)，并且在安慰劑隨機(jī)對照研究中，使用安慰劑和氯膦酸二鈉的患者之間無明顯差異。使用氯膦酸二鈉之后，數(shù)日至數(shù)月之間出現(xiàn)的癥狀均有不同。 使用了最適宜的MedDRA術(shù)語對某一個反應(yīng)及其癥狀和相關(guān)情況進(jìn)行描述。 [不良反應(yīng)]中的MedDRA術(shù)語陳述以MedDRA8.1版為基礎(chǔ)

禁忌

氯膦酸二鈉膠囊禁用于對本品活性成份或任一輔料過敏的患者，也不得與其它二膦酸鹽同時使用。

注意事項(xiàng)

氯膦酸鹽治療期間必須保持足量的液體攝入。高鈣血癥或腎衰患者使用氯膦酸鹽治療時，這一點(diǎn)尤其重要。 腎功能衰竭患者使用氯膦酸鹽時應(yīng)謹(jǐn)慎（見[用法用量]中的劑量調(diào)整）。 在接受靜脈或口服二膦酸鹽治療方案的癌癥患者中，已有頜骨壞死報(bào)告，通常與拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）有關(guān)。這些患者中很多還接受化療和皮質(zhì)類固醇治療。 在伴有危險(xiǎn)因素（如癌癥，化療，放療，皮質(zhì)類固醇治療，牙齒衛(wèi)生狀況較差）的患者中使用二膦酸鹽治療前應(yīng)考慮預(yù)防性牙科學(xué)，在這些患者中進(jìn)行二膦酸鹽治療時應(yīng)該避免有創(chuàng)性牙科操作。 對于在二膦酸鹽治療過程中出現(xiàn)了頜骨壞死的患者，牙科手術(shù)會使其進(jìn)一步惡化。對于需要進(jìn)行牙科操作的患者，尚無資料可以建議是否停用二膦酸鹽治療可以降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。 醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)每位患者的利益/風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行臨床判斷，指導(dǎo)每位患者的用藥計(jì)劃。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 雖然動物實(shí)驗(yàn)中，氯膦酸鹽可通過胎盤屏障，尚不清楚其是否可以進(jìn)入胎兒體內(nèi)。此外，尚不知道氯膦酸鹽是否會引起胎兒損害或影響生殖。因此，除非治療益處明確超過任何風(fēng)險(xiǎn)，否則不應(yīng)讓孕婦使用氯膦酸鹽。 哺乳 目前尚未知氯膦酸鹽在人體是否經(jīng)乳汁分泌。因?yàn)楹芏嗨幬锟梢越?jīng)乳汁分泌，且因?yàn)椴溉闀r存在由于含有氯膦酸鹽而造成臨床顯著不良反應(yīng)的可能性，建議氯膦酸鹽治療期間不要進(jìn)行哺乳。

兒童用藥

尚未確定在兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥

對老年患者沒有特殊的劑量建議。臨床試驗(yàn)已包括了65歲以上的患者，此年齡組未報(bào)告有特別的不良反應(yīng)。

藥物相互作用

禁止與其它二磷酸鹽同時使用。 氯膦酸二鈉與非甾體類抗炎止痛劑（NSAIDs）合用，最常見的是雙氯芬酸，有引起腎功能不全的報(bào)告。 由于發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，氯膦酸鹽與氨基糖苷類抗生素同時使用時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 曾有報(bào)告，氯膦酸鹽與磷酸雌莫司汀同時使用時，磷酸雌莫司汀的血清濃度最高增加80％。 氯膦酸鹽與二價陽離子可形成難溶復(fù)合物。因此，本品不應(yīng)與含有二價陽離子的食物或藥物（如抗酸劑或鐵制劑）同時服用。

藥物過量

藥物過量時應(yīng)采取對癥治療。必須保證足夠的水量攝入，并監(jiān)測腎功能和血清鈣濃度。

藥理毒理

藥效學(xué)特性 氯膦酸鹽化學(xué)上被定義為二磷酸鹽，是天然焦磷酸鹽的類似物。二磷酸鹽對礦化組織，如骨，具有強(qiáng)烈的親和性。體外研究表明它可抑制磷酸鈣沉積，抑制其轉(zhuǎn)化為羥磷灰石，延緩磷灰石晶體聚集成更大的結(jié)晶體，并減慢其分解。 但氯膦酸鹽最主要的作用機(jī)制為抑制破壞骨的吸收。氯膦酸二鈉抑制幾種不同方式的骨吸收。高劑量氯膦酸鹽用于成長期大鼠會導(dǎo)致長骨干骺端增寬。 在卵巢切除的大鼠，3mg/kg的低劑量氯膦酸鹽每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。藥理劑量的氯膦酸鹽對骨強(qiáng)度減低具有預(yù)防作用。氯膦酸鹽的藥理作用已經(jīng)不同的骨質(zhì)疏松臨床前動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，其中包括雌激素缺乏所致骨質(zhì)疏松。氯膦酸鹽抑制骨吸收具有劑量依賴性，而對骨礦化或骨質(zhì)的其他方面無破壞作用。氯膦酸鹽亦可抑制實(shí)驗(yàn)性腎性骨質(zhì)營養(yǎng)不良的骨吸收。 組織學(xué)、動力學(xué)和生化研究明確了氯膦酸鹽在人體中有抑制骨吸收的作用。然而，抑制骨吸收的確切機(jī)制尚未完全明了。氯膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的活性，降低血鈣濃度，減少尿中排泌的鈣和羥脯氨酸。氯膦酸鹽可預(yù)防絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女與乳腺癌相關(guān)的髖和腰椎骨的丟失。單獨(dú)應(yīng)用抑制骨重吸收劑量的氯膦酸鹽，未發(fā)現(xiàn)會對人體正常的骨礦化產(chǎn)生影響。已觀察到可降低乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者骨折的危險(xiǎn)性。氯膦酸鹽可減少原發(fā)性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。在可手術(shù)治療的原發(fā)性乳腺癌患者中進(jìn)行的預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)氯膦酸鹽治療與死亡率降低有關(guān)。 臨床前安全性 ●急性毒性 單劑量研究中，口服給藥后，小鼠和大鼠的LD50分別為>3600mg/kg和2200mg/kg。 在小鼠和大鼠，急性毒性的臨床征象包括運(yùn)動活動減少、驚厥、意識喪失及呼吸困難。在小型豬，240mg/kg靜脈給藥劑量在兩次或三次輸注后可產(chǎn)生毒性。 ●全身耐受性 進(jìn)行了大鼠和小型豬為期2周至12個月不等的多劑量毒理學(xué)研究。大鼠口服100-480mg/kg。小型豬每天口服80mg/kg，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的死亡。 毒性研究發(fā)現(xiàn)，氯膦酸鹽會影響下述器官（括號內(nèi)是觀察到的變化）：骨骼（與氯膦酸鹽藥理作用有關(guān)的硬化）、胃腸道（刺激）、血液（淋巴細(xì)胞減少、對止血的影響）、腎臟(腎小管擴(kuò)張、蛋白尿)、及肝臟(血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高)。 ●生殖毒性 動物研究中，氯膦酸鹽沒有損傷胎兒，但高劑量可使雄性動物的生育力降低。對新生大鼠皮下注射氯膦酸鹽一個月后，發(fā)現(xiàn)了類似于骨硬化病的骨骼改變，該改變與氯膦酸鹽的藥理作用有關(guān)。 ●潛在的遺傳毒性和致癌性 氯膦酸鹽未表現(xiàn)出潛在的遺傳毒性。對大鼠和小鼠的研究中沒有觀察到致癌作用。

藥代動力學(xué)

●吸收 與其它二膦酸鹽相同，氯膦酸鹽的胃腸道吸收很低，約為2％。氯膦酸鹽吸收迅速，單次給藥后，于30分鐘內(nèi)即可達(dá)到血清峰濃度。由于氯膦酸鹽對鈣和其它二價陽離子有強(qiáng)烈的親和性，所以當(dāng)氯膦酸鹽與飲食或含有二價陽離子的藥物同時服用時，其吸收可忽略不計(jì)。在一項(xiàng)研究中，以在早餐前2小時服用氯膦酸鹽作為參比治療，結(jié)果表明1小時或0.5小時的給藥-早餐間隔使氯膦酸鹽的生物利用度降低，但其差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對生物利用度分別為91％和69％）。此外，氯膦酸鹽的生物利用度在個體間和個體內(nèi)都存在較大變異。盡管氯膦酸鹽吸收的個體內(nèi)差異很大，長期治療時氯膦酸鹽的暴露程度仍保持不變。 ●分布與清除 氯膦酸鹽的血漿蛋白結(jié)合率低，分布容積為20-50L。氯膦酸鹽的血清消除表現(xiàn)為兩個顯著不同的相：分布相半衰期約為2小時，而消除相卻因氯膦酸鹽與骨緊密結(jié)合而非常慢。氯膦酸鹽主要經(jīng)腎消除。在給藥后幾天內(nèi)，吸收的氯膦酸鹽約有80％出現(xiàn)在尿中。與骨結(jié)合的部分（約占吸收量的20％）排泄更慢，腎清除率約為血漿清除率的75％。 ●患者體內(nèi)的特性 因?yàn)槁褥⑺猁}影響骨骼，氯膦酸鹽的血漿或血液濃度與治療活性或藥物不良反應(yīng)之間并無明確的關(guān)系。除能夠使氯膦酸鹽腎清除降低的腎功能不全外，藥代動力學(xué)過程不受與年齡、藥物代謝或其他病理狀態(tài)有關(guān)的任何已知因素的影響。

貯藏

不要貯藏于25℃以上。勿使兒童接觸。

包裝

PVC/鋁箔水泡眼包裝，10粒/盒；30粒/盒；60粒/盒；100粒/盒。

有效期

60個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20130213

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品注冊證號：H20150632 藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160032

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：BayerOy 國內(nèi)分裝企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司 國內(nèi)分裝地址：廣州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)友誼路103號