藥品名稱

藥品名(中)：重酒石酸卡巴拉汀膠囊
漢語拼音：ChongjiushisuanKabalatingJiaonang 英文名：RivastigmineHydrogen 劑型：膠囊劑

成份

活性成分：卡巴拉汀 化學(xué)名稱：S）-N-乙基-N甲基-3-[1-（二甲氨基）乙基]-氨基甲酸苯酯，氫-（2R，3R）-酒石酸 非活性成分：明膠、紅色氧化鐵（E172）、黃色氧化鐵（E172）、硬脂酸鎂、甲羥丙基纖維素、微晶纖維素；紅色氧化鐵（E172）印字墨字、無水硅膠；二氧化鈦（E171）等組成

性狀

本品為膠囊，內(nèi)容物為類白色至微黃色粉末

適應(yīng)癥

用于治療輕、中度阿爾茨海默型癡呆。。

規(guī)格

3mg

用法用量

本品總是需要與食物同服。在三項(xiàng)關(guān)鍵的臨床研究中，每日2次的用法被證明有效，且耐受良好。其中一項(xiàng)研究也包括使用每日3次的用法，結(jié)果表明，關(guān)于藥物的療效和耐受性，該種用法可能是有益的。因此，不能耐受每日2次用法的患者，在每天服藥總量相同的情況下，應(yīng)該考慮分3次服用。 劑量：起始劑量3mg/日，根據(jù)個(gè)體差異，至少每隔2周增加藥量，以達(dá)到最大可耐受劑量，但每日不應(yīng)超過12mg。臨床研究表明，每日服用本品≥6mg療效更佳，所以大多數(shù)患者的目標(biāo)劑量值應(yīng)該定在每日6-12mg范圍內(nèi)。三項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，有一項(xiàng)研究表明，每日服用低于6mg也有效，并由匯總的療效數(shù)據(jù)分析所支持。 劑量遞增：如果服用3mg/日，經(jīng)過最少2周的治療后，耐受良好，那么劑量可以增加到6mg/日，以后日劑量增加到9mg，然后增加到12mg，都要依賴于對(duì)調(diào)整前的服用劑量具有良好的耐受性，并且只有在當(dāng)前劑量水平治療至少2周后，才可以考慮加量，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹痛或食欲減退）或體重下降，可能是機(jī)體對(duì)漏服一次或多次藥物所產(chǎn)生的反應(yīng)。然而，如果這些癥狀持續(xù)存在，應(yīng)該將日劑量降回到以前耐受良好的劑量水平。 最大推薦劑量：12mg/日 腎功能衰竭或輕中度肝功能衰竭者的應(yīng)用：腎衰或輕中度肝衰患者不必調(diào)整劑量。 當(dāng)增加劑量時(shí)，必須嚴(yán)密監(jiān)控個(gè)體耐受性。 重新開始治療：通常不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度在較高劑量水平上會(huì)增加。如果治療中斷超過3天，應(yīng)該以最低日劑量重新開始，然后按照上述進(jìn)行劑量遞增。

不良反應(yīng)

最常被報(bào)道的藥物不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心(38％)和嘔吐（23％），特別是在加量期。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，女性患者更易于出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和體重下降。有1例服用本品的患者，同時(shí)聯(lián)合服用幾種其它藥物，出現(xiàn)了Stevens-Johnson綜合征。在治療的初始階段，不良反應(yīng)的發(fā)生率比維持階段要高。萬一出現(xiàn)嚴(yán)重的不可耐受(如嚴(yán)重惡心、嘔吐等)，應(yīng)該考慮每日3次服用。應(yīng)用本品治療，不引起任何實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目的改變，包括肝功能或心電圖，故不需進(jìn)行特殊監(jiān)測(cè)。

禁忌

已知對(duì)重酒石酸卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或其它配方成分過敏的患者禁用本品。由于未進(jìn)行相關(guān)研究。艾斯能禁止應(yīng)用于嚴(yán)重肝臟損害的患者。

注意事項(xiàng)

作為膽堿酯酶抑制劑，重酒石酸卡巴拉汀可以提高琥珀酰膽堿型肌松劑的作用。因此，在麻醉前，應(yīng)該有合適的間歇期停止服用本品。本品不應(yīng)與其它擬膽堿藥物合用，與抗膽堿能藥物合用時(shí)可能會(huì)干擾其作用（參見[藥物相互作用]）。由于它們的藥理學(xué)效應(yīng)，膽堿酯酶抑制劑對(duì)心率可能產(chǎn)生迷走神經(jīng)緊張效應(yīng)。因此，與其它擬膽堿能藥物一樣，當(dāng)給予病態(tài)竇房結(jié)綜合征（SSS）或其他心臟傳導(dǎo)阻滯的患者服用本品時(shí)，必需格外謹(jǐn)慎（參見[不良反應(yīng)]）。膽堿能神經(jīng)興奮可以引起胃酸分泌增多。盡管臨床試用期間沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)癥狀明顯惡化的證據(jù)，有胃潰瘍高度危險(xiǎn)性的患者，像那些有潰瘍病史，或接受非甾體抗炎藥伴隨治療的患者，應(yīng)該慎用。同其它擬膽堿能藥物一樣，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。擬膽堿能作用藥物可以加重尿路梗阻和癲癇發(fā)作，當(dāng)治療有此種情況的患者時(shí)，建議要慎重。 開始治療時(shí)，應(yīng)該服用1.5mg每日2次，并逐漸遞增至病人的維持劑量。如果治療中斷超過若干天，應(yīng)從最低日劑量重新開始，以減少不良反應(yīng)（如嚴(yán)重嘔吐）發(fā)生的可能（參見[用法用量]）。已經(jīng)有一例報(bào)告了停服8周后，以不適當(dāng)?shù)膭┝浚?.5mg）重新開始治療，出現(xiàn)了嚴(yán)重的嘔吐和食道撕裂。重酒石酸卡巴拉汀能引起眩暈和疲勞尤其是治療開始時(shí)，或劑量增加時(shí)。應(yīng)用本品治療的患者，尚未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能損害。盡管如此，仍應(yīng)該常規(guī)由主治醫(yī)師來評(píng)價(jià)阿爾茨海默病患者繼續(xù)駕駛或操作機(jī)器的能力。遞增劑量：與其他擬膽堿藥一樣，已觀察到在增加藥物劑量后的短期內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)。降低劑量后可得到改善。有些病例需要停用本品。與其他擬膽堿藥一樣，卡巴拉汀可能會(huì)使椎體外系癥狀加劇。曾發(fā)現(xiàn)使用本品治療的癡呆伴帕金森患者帕金森癥狀加劇，特別是震顫。應(yīng)用本品治療的患者，尚未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能損害。盡管如此，仍應(yīng)該常規(guī)由主治醫(yī)師來評(píng)價(jià)阿爾茨海默病患者繼續(xù)駕駛或操作機(jī)器的能力。 遞增劑量：與其他擬膽堿藥一樣，已觀察到在增加藥物劑量后的短期內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)。降低劑量后可得到改善。有些病例需要停用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，重酒石酸卡巴拉汀無致畸作用。因?yàn)樯腥狈θ巳焉飼r(shí)服用本品的安全性試驗(yàn)資料，所以，孕婦服用本品應(yīng)權(quán)衡利弊。哺乳期：本品是否從人體的乳汁中分泌，目前尚不清楚。然而，在動(dòng)物中，重酒石酸卡巴拉汀能從乳汁中分泌。因此，服用本品的患者應(yīng)停止哺乳喂養(yǎng)。相應(yīng)地，正在進(jìn)行哺乳喂養(yǎng)的患者，不應(yīng)該服用本品。

兒童用藥

不推薦兒童服用本品。

老年用藥

盡管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年輕健康志愿者，但對(duì)50-92歲阿爾茨海默病患者試驗(yàn)后結(jié)果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不隨年齡增加而變化。

藥物相互作用

重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽堿酯酶水解代謝。細(xì)胞色素P450的同工酶很少參與其代謝。因此，本品與由這些酶代謝的其它藥物間不存在藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。對(duì)健康志愿者研究發(fā)現(xiàn)，本品（單劑量3mg）與地高辛、華法令、安定或氟西汀間無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。華法令所致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)不受本品影響。地高辛與本品聯(lián)合應(yīng)用后沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟傳導(dǎo)產(chǎn)生不良的影響。在阿爾茨海默病患者的臨床研究中，本品與一些常用的處方藥聯(lián)合應(yīng)用（如抗酸藥，止吐藥，抗糖尿病藥，作用于中樞的降血壓藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、影響肌收縮力藥、抗心絞痛藥、非甾體抗炎藥、雌激素、止痛藥、安定、抗組胺藥等），未產(chǎn)生與臨床有關(guān)的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性增加。鑒于本品的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，本品不應(yīng)該與其它擬膽堿能作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用，它還可能干擾抗膽堿能藥物的活性。作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間，本品可以增強(qiáng)琥珀酰膽堿型肌松劑的作用。

藥物過量

癥狀和體征：多數(shù)意外發(fā)生用藥過量的病例并未表現(xiàn)出任何臨床癥狀或體征，而且?guī)缀跛羞^量患者仍可繼續(xù)使用本品。出現(xiàn)的癥狀，主要是惡心、嘔吐、腹瀉、高血壓和幻覺。由于已知膽堿酯酶抑制劑對(duì)心臟活動(dòng)有迷走神經(jīng)緊張效應(yīng)，故可以發(fā)生心動(dòng)過緩和/或暈厥。1例患者攝入藥量達(dá)到46mg后接受保守治療。24小時(shí)內(nèi)完全恢復(fù)正常。治療：因重酒石酸卡巴拉汀的血漿半衰期約1小時(shí)。乙酰膽堿酯酶抑制作用持續(xù)約9小時(shí)，故推薦在隨后的24小時(shí)內(nèi)對(duì)無癥狀用藥過量患者不應(yīng)繼續(xù)使用本品。對(duì)用藥過量且出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐的患者應(yīng)考慮使用止吐藥。必要時(shí)對(duì)其它不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療。對(duì)嚴(yán)重用藥過量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸鹽初始推薦劑量為0.03mg/kg，靜脈注射，隨后可根據(jù)其臨床療效調(diào)整使用劑量。不推薦東莨菪堿作為解毒藥使用。

臨床試驗(yàn)

在與安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)中，已經(jīng)證明了本品治療阿爾茨海默病的療效。在為期26周的多中心關(guān)鍵研究中，將本品3mg/日、6mg/日、9mg/日，以及1-4mg/日、6-12mg/日，分別與安慰劑做了比較，結(jié)果表明本品與安慰劑二者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用本品6-12mg/日治療，可以顯著改善患者的大部分認(rèn)知領(lǐng)域、總體功能、日常生活能力，以及病情嚴(yán)重程度；而接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)病情惡化。有三項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究證實(shí)本品是安全有效的。在所有三項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)每日2次（bid）的用法安全有效。其中一項(xiàng)研究還試驗(yàn)了每日3次（bid）的用法，該結(jié)果表明，這種用法對(duì)于本品的療效和耐受性可能有益。用于這些研究的關(guān)鍵性結(jié)果的測(cè)試方法如下所示：——阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表（ADAS-Cog）：對(duì)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知范圍如注意力、學(xué)習(xí)能力、記憶力及語言能力等進(jìn)行測(cè)試的基本系統(tǒng)。——醫(yī)生查房對(duì)癥狀變化的評(píng)定（CIBIC-Plus）：通過指定醫(yī)生與患者和護(hù)理人員的單獨(dú)具體交流，對(duì)患者的認(rèn)知，行為和功能活動(dòng)能力范圍的整體變化進(jìn)行評(píng)定。——病情進(jìn)展惡化量表（PDS）：指定的護(hù)理人員對(duì)患者日常生活能力如上廁所、洗刷、吃飯、幫助操持家務(wù)和購(gòu)物等進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明，藥物一般在第12周就可發(fā)揮療效并保持26個(gè)月治療結(jié)束。長(zhǎng)期服用本品是否仍有效，尚不清楚。臨床試驗(yàn)期間，阿爾茨海默?。ˋD）患者的認(rèn)知行為有所改善，或延緩了病情惡化。然而，迄今為止還沒有證據(jù)表明本品對(duì)AD根本的變性過程有效。

藥理毒理

阿爾茨海默病的病理改變主要累及從前腦基底部發(fā)出至大腦皮質(zhì)和海馬的膽堿能神經(jīng)通路。已知這些通路與注意力、學(xué)習(xí)能力、記憶力及其它認(rèn)知過程有關(guān)。重酒石酸卡巴拉汀是一種氨基甲酸類選擇性作用于腦內(nèi)的乙酰和丁酰膽堿脂酶抑制劑，通過延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，卡巴拉汀能增加腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域可利用的乙酰膽堿。所以，本品可以改善阿爾茨海默病患者膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。淀粉樣蛋白斑被認(rèn)為是阿爾茨海默(氏)病的主要病理特征之一，有些證據(jù)顯示乙酰膽堿酯酶抑制劑能夠減緩β-淀粉樣前體蛋白(APP)片段沉積所致淀粉樣蛋白的形成。卡巴拉汀通過與靶酶結(jié)合成共價(jià)復(fù)合物而使后者暫時(shí)失活。年輕的健康男性服用3mg重酒石酸卡巴拉汀后，在最初1.5小時(shí)內(nèi)，腦脊液(CSF)中的乙酰膽堿酯酶活性下降近40％。藥物達(dá)到最大抑制作用后，該酶活性恢復(fù)至基礎(chǔ)水平約需9小時(shí)。在被研究的健康青年志愿者中，腦脊液中的丁酰膽堿酯酶的活性會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性的抑制現(xiàn)象，在第3.6小時(shí)之后，此酶的活性即恢復(fù)到基線水平。阿爾茨海默(氏)病的患者中，阿爾茨海默病患者CSF中卡巴拉汀對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用呈劑量依賴性，最大試驗(yàn)劑量為每日2次，每次6mg

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，約1小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。由于藥物與其靶酶相互作用并飽和代謝的原因，此藥物的動(dòng)力學(xué)是非線性的。生物利用度比同劑量相對(duì)應(yīng)的預(yù)計(jì)增長(zhǎng)要高出約1.5倍。服用3mg的絕對(duì)生物利用度約為36±13％；重酒石酸卡巴拉汀與食物同服可使其吸收Tmax延長(zhǎng)90分鐘（膠囊），或74分鐘（口服液）降低Cmax約30％（膠囊），或43％（口服液）；以及AUC增加約30％（膠囊）或9％（口服液）。分布重酒石酸卡巴拉汀與血漿蛋白結(jié)合力較弱（約40％）。它容易通過血腦屏障，體表分布容積的范圍是1.8-2.7L/kg。代謝重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽堿酯酶介導(dǎo)的水解作用而迅速，廣泛地被代謝（血漿半衰期約1小時(shí)），該代謝易于達(dá)到飽和狀態(tài)。體外實(shí)驗(yàn)表明，這種代謝產(chǎn)物僅有微弱的乙酰膽堿酯酶抑制作用（＜10％）。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，細(xì)胞色素P450的主要同工酶很少參與重酒石酸卡巴拉汀的代謝。靜脈注射0.2mg重酒石酸卡巴拉汀后，其總血漿清除率大約為130L/小時(shí)；靜脈注射2.7mg后，總血漿清除率降到70L/小時(shí)。排泄尿中未發(fā)現(xiàn)重酒石酸卡巴拉汀藥物原型。其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄。同位素[sup]14[/sup]C標(biāo)記的重酒石酸卡巴拉汀服用后，24小時(shí)內(nèi)絕大部分（＞90％）經(jīng)腎臟迅速排泄，僅有不到1％的藥物經(jīng)糞便排泄。阿爾茨海默病患者體內(nèi)未見重酒石酸卡巴拉汀或其代謝產(chǎn)物蓄積。老年患者在被研究的臨床志愿者中，卡巴拉汀的生物利用度在年老者中要高于年輕者，然而在對(duì)五十歲到九十二歲年齡段的阿爾茨海默（氏）病患者中進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，在此年齡段患者中不存在與年齡相關(guān)的生物利用度的差異。特定臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)肝功能衰竭患者：對(duì)10例經(jīng)活檢證實(shí)為肝硬化患者的研究表明單劑量口服3mg本品可以有良好的耐受性，不用調(diào)整劑量。與年齡、體重、性別相匹配的正常肝功能對(duì)照組相比較，重酒石酸卡巴拉汀的清除率降低而AUC升高，并且在具有相似患者樣本數(shù)的進(jìn)一步研究中證實(shí)上述結(jié)果。肝功能衰竭的患者和健康對(duì)組分別給予經(jīng)個(gè)體化調(diào)整的本品，最大量6mg/次，每日2次，與健康對(duì)照組相比較，肝功能衰竭患者的AUC增加100-210％，清除率降低46-70％。這些結(jié)果反映出，肝硬化對(duì)膽堿酯酶的活性降低。這些藥代動(dòng)力學(xué)的變化對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無影響。腎功能衰竭患者10例腎功能衰竭患者（肌酐清除率[10ml/min）和年齡、體重、性別完全匹配，具有正常腎功能的對(duì)照組，單劑量口服本品3mg后，兩組中重酒石酸卡巴拉汀的血漿水平?jīng)]有顯著性差異。這些藥代動(dòng)力學(xué)的變化對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無影響，不必調(diào)整藥物劑量。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

鋁塑包裝，28粒/盒。

有效期

60個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20000022

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

1.5mg：H20030256 3.0mg：H20181044 4.5mg：H20030254 6.0mg：H20030253

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：NovartisEuropharmLimited 生產(chǎn)廠：NovartisFarmaceuticaS.A