藥品名稱

商品名稱：西樂葆
通用名稱：塞來昔布膠囊
英文名稱：CelecoxibCapsules
漢語(yǔ)拼音：SailaixibuJiaonang

成份

本品主要成份為塞來昔布。

性狀

本藥為口服硬膠囊，除活性成分外，尚含有一水乳糖、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。

藥理作用

塞來昔布是具有獨(dú)特作用機(jī)制的新一代化合物，即特異性抑制環(huán)氧化酶-2。炎癥刺激可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2（COX-2）生成，因而導(dǎo)致炎性前列腺素類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，可引起炎癥、水腫和疼痛。而塞來昔布可通過抑制環(huán)氧化酶-2阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。 體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，塞來昔布與基礎(chǔ)表達(dá)的環(huán)氧化酶-1（COX-1）的親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由COX-1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成。因此不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過程，尤其在胃、腸、血小板和腎等組織中。 臨床資料有關(guān)COX-2特異性的生物學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義目前已有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，它包括需要證實(shí)無(wú)COX-1型不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是無(wú)藥物導(dǎo)致的胃、十二腸潰瘍和嚴(yán)重的上消化道不良反應(yīng)（出血、穿孔、幽門梗阻），并且沒有COX-1抑制血小板聚集活性的降低?；谏鲜鰳?biāo)準(zhǔn)，臨床上本品的特異性在對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)，這些臨床試驗(yàn)包括治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的對(duì)照臨床試驗(yàn)，及總數(shù)超過3000病人年的進(jìn)一步的開放臨床試驗(yàn)。 本品嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（出血、穿孔、幽門梗阻）的發(fā)生率與安慰劑組相比無(wú)顯著性差異，與其他非特異性COX抑制劑相比，其發(fā)生率減少約為8倍。 在5個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)4000多例患有骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者用內(nèi)窺鏡檢查，比較本品與安慰劑組，以及非特異性COX-1/COX-2抑制劑組的潰瘍發(fā)生率，結(jié)果表明，本品的潰瘍發(fā)生率與安慰劑組相比無(wú)顯著差異，在50-400mg，一天2次用藥的劑量范圍內(nèi)，潰瘍發(fā)生率與本品應(yīng)用劑量無(wú)關(guān)，且比非特異性COX-2/COX-2抑制劑小3-4倍。 多劑給藥600mg，每日2次后（此為最高推薦劑量的3倍），與安慰劑組相比，本品對(duì)血小板聚集和出血時(shí)間無(wú)影響，而陽(yáng)性對(duì)照（非特異性COX抑制劑）組中，血小板聚集功能顯著降低且出血時(shí)間延長(zhǎng)。 肝功能損害：伴輕度肝功能損害患者的塞來昔布血藥濃度與相同年齡和性別的對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異；伴中度肝功能損害患者的塞來昔布血藥濃度是其他條件相似的對(duì)照組的血藥濃度的2倍。因?yàn)槿麃砦舨贾委煷按螅圆恍枰槍?duì)這種改變調(diào)整劑量。未在重度肝功能損害的患者中進(jìn)行有關(guān)研究，因塞來昔布的主要代謝途徑在肝臟，故可以推測(cè)在這類患者中會(huì)出現(xiàn)原形藥物蓄積現(xiàn)象。 腎功能損害：在與年齡有關(guān)的腎小球?yàn)V過率降低（均值>65mL/分/1.73m2）的老年志愿者和慢性穩(wěn)定的患腎功能不全（腎小球?yàn)V過率在35-60mL/分/1.73m2）的患者中，塞來昔布的藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常的患者相似。沒有發(fā)現(xiàn)血肌酐（或肌酐清除率）和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。因?yàn)槿麃砦舨嫉南饕窃诟闻K代謝，形成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，推測(cè)嚴(yán)重的腎功能不全估計(jì)不會(huì)改變藥物的清除。 腎臟效應(yīng)：目前COX-1和COX-2在腎臟生理中的相對(duì)作用尚未完全清楚。本品減少了PGE2和6-酮基-PGE1α（前列腺素代謝產(chǎn)物）在尿中的排泄，但不影響血漿血栓素B2（TXB2）和11-羥-TXB2，即血栓素的代謝產(chǎn)物（均為COX-1的產(chǎn)物）在尿中的排泄。一些特別的研究表明，本品不會(huì)降低老年人或伴慢性腎功能不全患者的腎小球?yàn)V過率，這與非特異性COX抑制劑不同，后者可降低上述人群的腎小球?yàn)V過率。這些研究同時(shí)表明，本品導(dǎo)致暫時(shí)性的鈉排泄分?jǐn)?shù)的降低。在對(duì)關(guān)節(jié)炎患者的研究中，本藥和非特異性COX抑制劑（具有同樣的COX-2抑制活性）引起外周水腫的發(fā)生率相似，這在同時(shí)服用利尿劑治療的患者中最為明顯。然而，沒有觀察到高血壓和心力衰竭發(fā)生率的增加，發(fā)生的外周水腫輕微且具有自限性。

藥代動(dòng)力學(xué)

大約在1500個(gè)個(gè)體中進(jìn)行了塞來昔布的藥代動(dòng)力學(xué)研究?？崭菇o藥的塞來昔布吸收良好，約2-3小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，膠囊口服后的生物利用度為口服混懸液后生物利用度的99％(混懸液為口服利用的最佳劑型)。在整個(gè)治療劑量范圍內(nèi)，塞來昔布具有線性、且與劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本藥的血漿蛋白結(jié)合率與濃度無(wú)關(guān)，在治療血漿濃度時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為97％。藥物在血中并不是優(yōu)先與紅細(xì)胞結(jié)合。與進(jìn)食(高脂食物)同時(shí)給藥，則本藥的吸收延遲，Tmax延至4個(gè)小時(shí)，生物利用度增加約20％。健康受試者每日1次或分2次口服400mg本品后，其生物利用度相同。而在骨關(guān)節(jié)炎患者，每日1次或分2次口服200mg本品后，其臨床療效及安全性相當(dāng)。 在大于65歲的人群中，塞來昔布的Cmax和AUC均值增加1.5-2倍。這種增加主要與體重相關(guān)(而非與年齡相關(guān))。在低體重患者中，塞來昔布的水平較高，因此在平均體重較年輕人群低的老年人群中，塞來昔布的水平較高。在老年女性中，塞來昔布的血藥濃度與老年男性相比有輕度增高的趨勢(shì)。因?yàn)槿麃砦舨嫉闹委煷胺秶?，所以不必針?duì)老年患者調(diào)整劑量。 塞來昔布在肝臟內(nèi)經(jīng)羥化、氧化和葡萄糖醛酸化進(jìn)行代謝。體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明，代謝主要通過細(xì)胞色素P450-CYP2C9。原形藥具有藥理活性，循環(huán)中其主要代謝產(chǎn)物未測(cè)得COX-1和COX-2抑制活性。塞來昔布的清除主要通過肝臟進(jìn)行，少于1％劑量的藥物以原形從尿中排出。多劑服藥后清除半衰期為8-12小時(shí)，清除率約為500mL/分。連續(xù)給藥5天內(nèi)達(dá)到其穩(wěn)態(tài)分布容積均值，約為500L/70kg，表明塞來昔布在組織中的廣泛分布。臨床前研究表明本藥可通過血腦屏障。

毒理研究

基于多劑量毒性、生殖、致畸性、致突變或致癌性等方面的常規(guī)研究，臨床前數(shù)據(jù)表明本藥對(duì)人體無(wú)特殊危害。

適應(yīng)癥

治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。

用法用量

成人骨關(guān)節(jié)炎：推薦劑量為200mg，每日1次或分2次口服。臨床研究中也曾用至每日400mg的劑量。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：推薦劑量為100mg或200mg，每日2次。臨床研究中的劑量曾用至每日800mg。 老年人：不必調(diào)整劑量。 肝功能損傷患者：輕至中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于重度肝功能損害患者無(wú)臨床使用經(jīng)驗(yàn)。 腎功能損傷患者：輕至中度腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于重度腎功能損害患者無(wú)臨床使用經(jīng)驗(yàn)。 兒童：塞來昔布沒有在18歲以下人群中進(jìn)行過臨床研究。

不良反應(yīng)

在對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)按發(fā)生率分類為：>1％，但等于或少于安慰劑組：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛。胃腸道：便秘、惡心。其他：關(guān)節(jié)痛、腰背痛、失眠、肌痛、外周痛、瘙癢。 >1％，發(fā)生率高于安慰劑組（括號(hào)內(nèi)％為高于安慰劑組的百分?jǐn)?shù)）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈（0.4％）。胃腸道：腹痛（1.8％）、腹瀉（2.3％）、消化不良（2.2％）、脹氣（1.2％）、牙齒疾?。?.1％）、嘔吐（0.6％）。呼吸道：支氣管炎（0.2％）、咳嗽（0.7％）、咽炎（1.2％）、鼻炎（0.6％）、鼻竇炎（0.1％）、上呼吸道感染（0.2％）。其他：意外受傷（0.4％）、過敏加重（0.2％）、流感樣癥狀（0.4％）、外周水腫（0.4％）、皮疹（0.1％）、尿道感染（0.2％）。 在超過3000病人年的臨床研究中，未證實(shí)本品與致命的、嚴(yán)重的或罕見的不良反應(yīng)有因果關(guān)系。

禁忌癥

對(duì)本產(chǎn)品中任何成份過敏者。已知對(duì)磺胺過敏者。

注意事項(xiàng)

塞來昔布含有磺胺基團(tuán)。臨床研究中，哮喘患者服用本品后未發(fā)生支氣管痙攣，但由于未在阿司匹林或其他非甾類抗炎藥誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或急性鼻炎的患者中評(píng)估本品，因此，尚未有研究資料以前，此類患者應(yīng)避免服用本品。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：沒有研究過本品對(duì)駕駛汽車和操作能力的影響，但基于其藥效學(xué)及總體安全性特征來看，應(yīng)不會(huì)影響這類能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

沒有關(guān)于妊娠期應(yīng)用本品的資料，只有潛在益處大于對(duì)胎兒的危害時(shí)，妊娠婦女才可以考慮用本品治療。動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的對(duì)早期胚胎的影響主要與COX-2的抑制有關(guān)，如胚胎著床前后流產(chǎn)，但對(duì)長(zhǎng)期的生殖功能無(wú)影響。致畸研究發(fā)現(xiàn)，塞來昔布對(duì)家兔無(wú)致畸作用。在大鼠中進(jìn)行的2項(xiàng)試驗(yàn)中，有一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給藥量為最高劑量（即每日400mg）的7倍時(shí)，可發(fā)現(xiàn)與塞來昔布劑量相關(guān)的膈疝的發(fā)生，塞來昔布對(duì)分娩無(wú)不良影響，不導(dǎo)致難產(chǎn)。臨床前研究證實(shí)，塞來昔布能通過胎盤。在大鼠中進(jìn)行的研究顯示，塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌，濃度與血漿濃度相似，因沒有在人體中進(jìn)行類似研究，故本品不應(yīng)用于哺乳期婦女。

藥物相互作用

體外與體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，塞來昔布主要經(jīng)細(xì)胞色素P450-CYP2C9代謝。在健康男性志愿者試驗(yàn)中，氟康唑（一種CYP2C9抑制劑）能抑制塞來昔布的代謝，從而使其血漿濃度大約增加一倍，而Tmax和半衰期無(wú)顯著變化。因?yàn)槿麃砦舨加泻軐挼闹委煷翱?，所以?dāng)此兩種藥合用時(shí)，不需要調(diào)整塞來昔布的劑量。酮康唑（一種CYP3A4抑制劑）與塞來昔布之間無(wú)明顯的相互作用。在健康志愿者中進(jìn)行的本品與其它經(jīng)CPY2C9代謝的物質(zhì)的相互作用研究中，證實(shí)本品與苯妥英或甲苯磺丁脲合用時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生有臨床意義的改變，此外，本品也不影響華法林的藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)。 在接受了至少3個(gè)月氨甲喋呤穩(wěn)定劑量治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，與本品合用7天后，對(duì)氨甲喋呤的生物利用度及腎消除率沒有明顯影響。 在健康志愿者中，本品對(duì)通過腎臟清除的鋰劑不產(chǎn)生具臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)作用。 本品表現(xiàn)為非濃度依賴性蛋白結(jié)合，與高蛋白結(jié)合藥物如華法林和格列苯脲合用時(shí)無(wú)相互作用。 抗酸劑（鋁劑和鎂劑）能使塞來昔布的吸收降低10％，但并不影響其臨床作用。

藥物過量

沒有藥物過量的臨床經(jīng)驗(yàn)。在健康受試者單劑口服至1200mg和多劑量口服600mg，每日2次的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良影響。假如懷疑有藥物過量，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С织煼?，血液透析不是去除過量藥物的有效辦法。

貯藏/有效期

有效期2年。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)內(nèi)分裝批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072

生產(chǎn)企業(yè)

國(guó)內(nèi)分包裝企業(yè)名稱：輝瑞制藥有限公司