藥品名稱

通用名：丁苯酞軟膠囊 商品名：恩必普 英文名：ButylphthalideSoftCapsules
漢語拼音：DingbentaiRuanjiaonang

成分

本品主要成份為丁苯酞，其化學名稱為消旋-3-正丁基苯酞（簡稱丁苯酞或記作NBP）。

性狀

本品為軟膠囊，內(nèi)容物為黃色或淡黃色油狀液體。

適應(yīng)癥

輕、中度急性缺血性腦卒中。

用法用量

根據(jù)現(xiàn)有臨床研究的用藥方法，本品應(yīng)與復方丹參注射液聯(lián)合使用?？崭箍诜?，一次兩粒（0.2g），一日三次，二十天為一療程，或遵醫(yī)囑。

規(guī)格

0.1g/粒

不良反應(yīng)

本品不良反應(yīng)較少，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度-過性升高，根據(jù)部分隨訪觀察的病例，停藥后可恢復正常。偶見惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。 在丁苯酞Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)見表1： 表1與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)丁苯酞組n=396對照組n=174 例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％ ALT升高123.010.6 AST升高20.500 精神癥狀（輕度幻覺）10.300 消化道不適41.0％10.6％ 在上述不良反應(yīng)中，無論是丁苯酞組還是對照組，ALT及AST升高者占絕大多數(shù)，進一步分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高輕度為主，嚴重者少見，詳見表2。 表2丁苯酞組ALT、AST變化程度分析。 ALT值范圍（μ/l）ALT升高的例數(shù)AST值范圍（μ/l）AST升高的例數(shù) 81-100591-1200 101-1203121-2002 121-1501200以上0 151-1802 200-2501 合計122

禁忌

下列患者禁用： 1.對本品過敏者。 2.有嚴重出血傾向者。

注意事項

1、餐后服用影響藥物吸收，故應(yīng)餐前服用。 2、肝、腎功能受損者慎用。 3、用藥過程中需注意轉(zhuǎn)氨酶的變化。 4、本品尚未進行出血性腦卒中臨床研究，暫不推薦出血性腦卒中患者使用。 5、有精神癥狀者慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品尚未對妊娠期和哺乳期婦女的療效和安全性進行研究。

兒童用藥

本品用于兒童的療效、安全性尚未建立。

老年人用藥

參見用法用量。

藥物相互作用

尚不明確。

藥物過量

尚無過量報道。

臨床研究

Ⅱ期臨研究：采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法，選擇首次發(fā)病、時間在72小時以內(nèi)的急性中度（神經(jīng)功能缺失評分16~30分）頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗塞患者，以復方丹參注射液作為基礎(chǔ)用藥連續(xù)14天，丁苯酞軟膠囊或空白軟膠囊0.2g/次，4次/天，連續(xù)20天，治療期間禁用其他治療急性腦梗塞藥物，共完成有效病例190例，丁苯酞組91例，對照組99例，丁苯酞組總有效率（神經(jīng)功能缺損評分減少≥46％）為70.3％,對照組總有效率為40.4％；對兩組受試者在神經(jīng)功能改善和生活能力改善兩個方面進行統(tǒng)計后顯示，兩組具有顯著性差異（P＜0.005）。進一步分析發(fā)現(xiàn)丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.005)。 Ⅲ期臨床研究：Ⅲ期臨床試驗采用了多中心開放試驗，受試者的選擇和治療方法同Ⅱ期臨床研究，丁苯酞組共完成研究有效病例282例，丁苯酞組總有效率為73.2％，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.005)。 Ⅳ期臨床研究 （1） 多中心隨機對照開放試驗，受試者為中度腦卒中患者，隨機為2次/日和3次/日兩組，0.2g/次，兩組分別收集到有效病例305例和1147例，2次/日和3次/日用藥組有效率分別為78.4％和78.2％。兩組受試者治療后第11天、第21天的NIHSS和BarthelIndex(BI)評分明顯優(yōu)于治療前（P＜0.001)，治療后第21天的BI評分3次/日組優(yōu)于2次/日組（P＜0.05)。未在同一試驗中與每次200mg，一日4次的方案進行療效的比較。 （2） 多中心開放試驗，丁苯酞軟膠囊分別合并纖維蛋白溶解藥（如降纖酶），抗凝類藥（如低分子肝素），抗血小板聚集類藥（如阿司匹林）使用時，未見新的不良反應(yīng)。

藥理毒理

1、 藥理作用 本品為消旋-3-正丁基苯酞，結(jié)構(gòu)與天然的I-3-正丁基苯酞相同。本品通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血的多個病理環(huán)節(jié)。動物藥效學研究表明：本品具有較強的抗腦缺血作用，明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠腦梗死體積；改善腦能量代謝，減少神經(jīng)細胞凋亡；抑制血栓形成等。臨床研究表明，本品對缺血性腦血管病有明顯的治療作用，可促進患者受損的神經(jīng)功能恢復。 2、 毒性研究 重復給藥毒性研究：大鼠經(jīng)口給藥120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，連續(xù)6個月，血糖、膽固醇(高、中劑量組)高于對照組，停藥后恢復正常。犬灌胃給藥6個月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動物體重增加緩慢，肝臟增大，血清堿性磷酸酶活性明顯增加，肝組織切片顯示部分細胞呈空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性增加，停藥后恢復正常；小劑量組動物僅出現(xiàn)唾液分泌增加。 3、 遺傳毒性：Ames試驗、中國倉鼠肺細胞(CHL)染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 4、 生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，雌、雄動物經(jīng)口給藥(雌性動物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動物連續(xù)給藥8周)80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結(jié)果對親代動物生育力無明顯影響，未見明顯胚胎毒性和致畸作用。僅高劑量組動物攝水量明顯增加，給藥后幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，經(jīng)口給藥80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結(jié)果高劑量組動物出現(xiàn)妊娠期延長趨勢，其中一只孕鼠難產(chǎn)(剖檢為死胎)，少數(shù)動物無乳汁分泌，并出現(xiàn)仔鼠(4日齡)存活率下降，仔鼠(4日至3周齡)體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分數(shù)降低(反映協(xié)調(diào)平衡能力)，F(xiàn)2代仔鼠骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見異常。

藥代動力學

1、人體藥代動力學中國健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酞軟膠囊的I期藥代動力學研究： 受試者分3組，分別口服丁苯酞軟膠囊100mg，200mg和400mg于給藥前(0小時)和給藥后0.25.0.5.0.75.1.1.5.2.2.5.3.4.6.8.12.24采集血樣進行血藥濃度測定。丁苯酞血漿濃度平均達峰時間分別為0.88，1.25和1.25小時；平均峰濃度分別為78.7±115.8，204.7±149.0和726.6±578.7ng/ml；平均AUC0-t分別為93.2±114.0，323.8±201.0和1314.2±965.7ng·hr/ml；口服400mg丁苯酞軟膠囊平均消除半衰期為7.52±1.32小時。 餐后給予200mg丁苯酞，達峰時間從約1小時延遲至約4小時；達峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分別從323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml減少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空腹和餐后給予200mg丁苯酞，Tmax.Cmax.AUC0-∞均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明食物對丁苯酞的吸收有影響。 中國健康男性受試者多次口服丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動力學研究： 每天口服4次丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結(jié)果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞軟膠囊后丁苯酞的血漿；濃度平均達峰時間分別為1.25±1.07和0.88±0.75小時；平均消除半衰期為8.47±1.81和16.42±8.03小時；平均峰濃度分別為273.5±278.4和209.7±129.1ng/ml；平均AUCo-t分別為429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在連續(xù)給藥13次后平均觀察積累比為0.98±0.52，平均穩(wěn)態(tài)積累比為1.18±0.83，表明在達到預期的穩(wěn)態(tài)濃度時丁苯酞有輕微蓄積。 2、動物藥代動力學 吸收 大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小時后，消化道內(nèi)容物中丁苯酞含量為25.44mg，約相當給藥量的42％，5小時后消化道內(nèi)容物中丁苯酞含量降至4.88mg，約相當給藥量的8.1％，說明丁苯酞在胃腸道的吸收較完全。 分布及代謝 丁苯酞主要分布于胃.脂肪.腸.腦等組織中。丁苯酞在動物體內(nèi)的主要代謝途徑為側(cè)鏈羥基化，Ⅰ和Ⅱ為兩個主要的代謝產(chǎn)物。 排泄 丁苯酞約70％以代謝產(chǎn)物的形式從尿.糞中排出。大鼠灌胃3H-丁苯酞后，24小時從尿中排出的放射活性為給藥劑量的55.2％，其中原型藥占2.7％；自糞中排出的放射活性為劑量的18.5％，其中原型藥占0.9％；24小時自糞.尿排泄的總放射活性為口服劑量的73.7％，給藥48小時后，從膽汁中累積排出量僅為給藥劑量的0.022％。

貯藏

密封，在陰涼處(不超過20℃)保存。

包裝

聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；鋁塑包裝，12粒/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

國家食品藥品監(jiān)督管理局標準WS1-(X-122)-2005Z

批準文號

國藥準字H20050299

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)地址：石家莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)揚子路88號