藥品名稱

商品名：艾斯能通用名：重酒石酸卡巴拉汀膠囊

成分

每粒硬膠囊分別含有重酒石酸卡巴拉汀1.5mg、3mg、4.5和6mg。非活性成分有：明膠；氧化鐵，紅色(E172)；氧化鐵，黃色(E172)；硬脂酸鎂；甲羥丙基纖維素；微晶纖維素；氧化鐵，紅色(E172)印字墨水；無水硅膠；二氧化鈦(E171)等組成。

藥理作用

阿爾茨海默病的病理改變主要累及前腦基底部發(fā)出至大腦皮質(zhì)和海馬的膽堿能神經(jīng)通路。已知這些通路與注意力、學習能力、記憶力及其它認知過程有關(guān)。重酒石酸卡巴拉汀是一種氨基甲酸類，腦選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元對釋放乙酰膽堿的降解，而促進膽堿能神經(jīng)傳導。動物實驗結(jié)果表明，重酒石酸卡巴拉汀能選擇性增強腦皮質(zhì)和海馬等部位乙酰膽堿的效應。所以，本品可以改善阿爾茨海默病患者膽堿能介導的認知功能障礙。另外，膽堿酯酶抑制劑可以減慢淀粉樣蛋白β-淀粉樣前體蛋白(APP)片段的形成。淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病的主要病理特征之一。重酒石酸卡巴拉汀通過與靶酶結(jié)合成共價復合物而使后者暫時喪失活性。人體服用3mg后約1.5小時內(nèi)，腦脊液乙酰膽堿酯酶活性下降近40％。藥物達到最大抑制作用后，該酶活性恢復至基礎(chǔ)水平約需9小時。阿爾茨海默病患者腦脊液中，重酒石酸卡巴拉汀對乙酰膽堿酯酶的抑制作用呈劑量依賴性，最高試驗劑量為6mg，每日2次。臨床研究本品與安慰劑對照治療阿爾茨海默病的療效已被驗證。經(jīng)過兩項為期26周，服用本品1-4mg/日和6-12mg/日，與安慰劑對照比較及綜合分析III期臨床試驗資料后得到的結(jié)果證實，本品可以明顯改善患者的主要認知功能、全腦功能狀況、日常生活能力、以及病情嚴重程度。由低至高的劑量對患者的認知能力、全腦功能狀況和病情嚴重程度均有不同程度的改善。另外，較高劑量對患者日常生活能力改善明顯。用于這些研究的關(guān)鍵性結(jié)果測試方法如下：-阿爾茨海默病評分(ADAS-Cog)：對阿爾茨海默病患者認知范圍如注意力、學習能力、記憶力及語言能力等進行測試的基本系統(tǒng)。-醫(yī)生查房對癥狀變化的評定(ClBlC-Plus)：通過醫(yī)生與患者和護理人員的交談，對患者的認知、行為和功能活動能力范圍的整體變化進行評定。-進行性病情惡化評分(PDS)：指定護理人員對患者日常生活能力如上廁所、盥洗、吃飯、幫助操持家務和購物等進行評價。研究結(jié)果表明，藥物一般在第12周起效，并維持至6個月治療結(jié)束。服用6-12mg治療的患者感到認知能力、日常生活能力和全腦功能狀況均有改善。而服用安慰劑的患者病情則進一步惡化。服藥達6個月后，采用上述測試方法(如根據(jù)ADAS-Cog評分后發(fā)現(xiàn)，本品治療至第26周時與安慰劑有5分差異)評價本品的療效，結(jié)果表明，患者病情惡化率降低。根據(jù)ADAS-Cog和ClBlC-Plus有關(guān)子項目和癥狀的檢查，分別對本品治療后病情改善情況進行評定和分析。結(jié)果表明，服用本品6-12mg達26周后，其ADAS-Cog有關(guān)子項目(如思維能力、定向力、測試訓練、詞匯回憶、語言能力和識字能力等)都明顯得到改善。

藥代動力學

吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，約1小時達到血漿峰濃度。因其與靶酶相互作用，所以藥物增加的生物利用度超過其增加劑量預計值約1.5倍。服用3mg的絕對生物利用度約36％。重酒石酸卡巴拉汀與食物同服可使其吸收tmax延長90分鐘，使其Cmax降低，AUC增加近30％。分布：重酒石酸卡巴拉汀與血漿蛋白結(jié)合力較弱(約40％)。它容易通過血腦屏障，體表分布容積為1.8-2.7L/kg。代謝：重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽堿酯酶介導的水解作用而迅速、廣泛地代謝，血漿半衰期約1小時。體外實驗結(jié)果表明，這種代謝物僅有微弱的膽堿酯酶抑制作用(<10％)。體外和動物實驗結(jié)果表明，大部分細胞色素P450同功酶很少參與重酒石酸卡巴拉汀代謝。體內(nèi)實驗亦證實重酒石酸卡巴拉汀不與細胞色素P450存在相互作用。排泄：尿中未發(fā)現(xiàn)重酒石酸卡巴拉汀藥物原形，其主要以代謝物通過腎臟排泄。同位素14C標記的重酒石酸卡巴拉汀服用24小時內(nèi)，大部分經(jīng)腎臟迅速排泄(>90％)，僅有<1％的藥物經(jīng)糞便排泄。阿爾茨海默病患者體內(nèi)未見重酒石酸卡巴拉汀或其代謝物蓄積。老年受試者：盡管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年輕健康志愿者，但對50-92歲阿爾茨海默病患者試驗后結(jié)果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不隨年齡增加而變化。

適應癥

治療輕、中度阿爾茨海默型癡呆，即可疑阿爾茨海默病或阿爾茨海默病。

用法用量

服藥方法：每日2次，與早、晚餐同服。起始劑量：1.5mg，每日2次。遞增劑量：推薦起始劑量為1.5mg，每日2次；如患者服用至少4周以后對此劑量耐受良好，可將劑量增至3mg，每日2次；當患者繼續(xù)服用至少4周以后對此劑量耐受良好，可逐漸增加劑量至4.5mg，以至6mg，每日2次。倘若治療中出現(xiàn)副作用(如惡心、嘔吐、腹痛或食欲減退等)或體重下降，應將每日劑量減至患者能夠耐受的劑量為止。維持劑量：1.5-6mg/次，每日2次。獲得最佳療效的患者應維持其最高的、且耐受良好的劑量。最高推薦劑量：6mg/次，每日2次。腎或肝功能減退患者：腎或肝功能減退患者服藥不必調(diào)整劑量。

不良反應

總體來說，該藥可以出現(xiàn)輕至中度的副作用，通常不予處理即可自行消失。副作用發(fā)生的頻率及程度常隨服藥劑量的遞增而增多或加重。在歐洲、北美、南非、澳大利亞和日本等地區(qū)和國家進行II期和III期臨床試驗時，所報告的副作用發(fā)生率總計為5％或略高，但與本品關(guān)系不明顯。一般情況異常：意外創(chuàng)傷7％，疲勞7％，虛弱6％。中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)異常：眩暈19％，頭痛15％，困倦5％。胃腸系統(tǒng)異常：惡心38％，嘔吐23％，腹瀉15％，食欲減退11％，消化不良6％。精神異常：激動8％，失眠8％，精神錯亂6％，抑郁5％。防御機制異常：上呼吸道感染7％，泌尿道感染5％。另外，下列副作用在服用本品患者中的發(fā)生率至少高出給予安慰劑者2％：出汗增多、全身不適、體重下降、震顫。女性患者對惡心、嘔吐、食欲減退和體重下降更為敏感。本品不引起任何實驗室檢查項目的改變，包括肝功能或心電圖，因此不需進行特殊監(jiān)護。

禁忌癥

已知對重酒石酸卡巴拉汀、其它氨基甲酸衍生物或劑型成分過敏的患者禁用。

注意事項

本品對心血管系統(tǒng)不產(chǎn)生副作用。同其它擬膽堿藥一樣，對病竇綜合征或伴嚴重心律失?；颊邞饔?。膽堿能樣刺激作用可引起胃酸分泌增加。盡管無臨床研究資料表明本品能明顯加重潰瘍病患者的癥狀，但治療時該類患者應小心用藥。有呼吸系統(tǒng)疾病病史或正在發(fā)病的患者服用本品治療后能產(chǎn)生異常臨床表現(xiàn)，或使原來癥狀和體征加重的臨床經(jīng)驗不多，但同其它擬膽堿藥一樣，對這類患者應慎用。急性支氣管哮喘患者服用本品的臨床經(jīng)驗尚待進一步研究。擬膽堿藥可以加重尿道梗阻和痙攣。雖然在治療中未發(fā)現(xiàn)這種病例，但對此類患者應小心服用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期：動物實驗表明，重酒石酸卡巴拉汀無致畸作用。妊娠時服用本品的安全性迄今未明。該藥僅在對胎兒的益處超過危害時才能應用于妊娠婦女。哺乳期：本品能否從人體乳汁中分泌目前尚不清楚，服用本品的患者應停止哺乳喂養(yǎng)。

藥物相互作用

重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽堿酯酶水解代謝，多數(shù)細胞色素P450的同功酶很少參與其代謝。因此，本品與由這些酶代謝的其它藥物間不存在藥代動力學的相互作用。對健康志愿者研究發(fā)現(xiàn)，本品與地高辛、華法令、安定或氟西汀間無藥代動力學相互作用。華法令所致凝血酶原時間延長不受本品影響。地高辛與本品合用后，沒有對心臟傳導產(chǎn)生不良的影響。在阿爾茨海默氏病聯(lián)合藥物治療中，如抗酸藥、止吐藥、抗糖尿病藥、作用于中樞的降血壓藥(β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑)、影響肌收縮力藥、抗心絞痛藥、非甾體抗炎藥、雌激素、止痛藥、安定、抗組胺藥等，均未產(chǎn)生本品的藥代動力學改變，以及使臨床有關(guān)的不利因素增加。由于本品具有影響抗膽堿藥物活性的藥效學作用特點，所以它不應與其它擬膽堿藥合用。作為膽堿酯酶抑制劑，本品可以增強肌肉松弛藥鎮(zhèn)痛時的肌肉松弛效果。

藥物過量

癥狀：多數(shù)意外發(fā)生用藥過量的病例并未表現(xiàn)出任何臨床癥狀或體征，而且?guī)缀跛羞^量患者仍可繼續(xù)使用本品。一旦出現(xiàn)癥狀，包括惡心、嘔吐和腹瀉，多數(shù)情況下不需給予處理。1例患者攝入藥量達46mg后接受保守治療，24小時內(nèi)完全恢復正常。治療：因重酒石酸卡巴拉汀的血漿半衰期約1小時，乙酰膽堿酯酶抑制作用周期約9小時。故推薦在隨后的24小時內(nèi)對無癥狀用藥過量患者不應繼續(xù)使用本品。對用藥過量且出現(xiàn)嚴重惡心、嘔吐的患者應考慮使用止吐藥。必要時對不良反應給予對癥治療。對嚴重用藥過量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸鹽初始推薦劑量為0.03mg/kg，靜脈注射，隨后可根據(jù)其臨床療效調(diào)整使用劑量。不推薦東莨菪堿作為解毒藥使用。

貯藏/有效期

30°C以下貯存。有效期4年。