藥品名稱

通用名稱:達(dá)羅他胺片 商品名稱:諾倍戈(NUBEQA)
英文名稱:DarolutamideTablets
漢語(yǔ)拼音:Daluota‘a(chǎn)nPian

成份

本品主要成份為達(dá)羅他胺 化學(xué)名稱:N-{(2S)-1-[3--(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑--3-甲酰胺 分子式:C19H19ClN6O2 分子量:398.85 輔料:磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖--水合物、硬脂酸鎂、聚維酮K30、薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)

性狀

本品為白色或類白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻“300”字樣，另一面凹刻“BAYER”字樣。

適應(yīng)癥

適用于治療有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者。

規(guī)格

300mg

用法用量

給藥方案 推薦劑量為達(dá)羅他胺600mg(兩片300mg薄膜衣片)，每日兩次，口服，相當(dāng)于日總劑量為1200mg。 本品應(yīng)整片吞下與食物同服。 服用達(dá)羅他胺的患者還應(yīng)同時(shí)接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物治療，或已經(jīng)接受過(guò)雙側(cè)睪丸切除術(shù)。 如果漏服一次達(dá)羅他胺，則應(yīng)在患者下次計(jì)劃給藥之前記起時(shí)立即服用?；颊卟豢赏瑫r(shí)服用兩次劑量以彌補(bǔ)漏服的劑量。 劑量調(diào)整 如果患者出現(xiàn)≥3級(jí)毒性或不可耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)暫停給藥或?qū)┝拷抵?00mg每日兩次，直至癥狀改善。之后治療可恢復(fù)至原推薦劑量，即600mg每日兩次。 不建議劑量降低至300mg每日兩次以下。最大有效日劑量為推薦劑量600mg每日兩次。 特殊人群用藥 腎功能損害 輕度或中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)于重度腎損害患者(eGFR15至29mL/min/1.73m2)，推薦的起始劑量為300mg,每日兩次。尚未在接受透析(eGFR<15mLmin/1.73m2)的晚期腎病患者中進(jìn)行研究。 肝功能損害 輕度肝損害(Child--PughA)患者無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)于中度肝損害患者(Child-PughB)，推薦的起始劑量為300mg,每日兩次。本品尚未在重度肝損害患者(Child-PughC)中進(jìn)行研究。 兒童 本品適用于成年男性前列腺癌的治療，尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。 老年人 老年患者無(wú)需調(diào)整劑量(見[老年用藥])。

不良反應(yīng)

由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 ARAMIS是-項(xiàng)在非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)患者中進(jìn)行的隨機(jī)(2:1)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究。在本研究中，患者接受600mg劑量的達(dá)羅他胺或安慰劑，每日兩次。在ARAMIS研究中，所有患者均接受了促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物合并治療或雙側(cè)睪丸切除術(shù)。接受達(dá)羅他胺治療的患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月(范圍:0至44.3個(gè)月)。 總體而言，在接受達(dá)羅他胺治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為25％和20％。在接受達(dá)羅他胺治療的患者中，發(fā)生率≥1％的嚴(yán)重不良事件包括尿潴留、感染性肺炎(pneumonia)和血尿。總體而言，在接受達(dá)羅他胺治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，分別有3.9％和3.2％的患者死于不良事件，其中達(dá)羅他胺組包括死亡(0.4％)、心力衰竭(0.3％)、心臟停搏(0.2％)、全身狀況惡化(0.2％)和肺栓塞(0.2％)。 在接受達(dá)羅他胺或安慰劑治療的患者中，9％的患者因不良事件而永久停藥。在接受達(dá)羅他胺治療的患者中，需要永久停藥的最常見不良事件包括心力衰竭(0.4％)和死亡(0.4％)。在接受達(dá)羅他胺治療的患者中，13％的患者因不良事件而暫停給藥。在接受達(dá)羅他胺治療的患者中，需要暫停給藥的最常見不良事件包括高血壓(0.6％)、腹瀉(0.5％)和感染性肺炎(0.5％)。 在接受達(dá)羅他胺治療的患者中，6％的患者因不良事件導(dǎo)致劑量降低。在接受達(dá)羅他胺治療的患者中，需要降低劑量的最常見不良事件包括疲乏(0.7％)、高血壓(0.3％)和惡心(0.3％)。 表1顯示了ARAMIS中與安慰劑組相比頻率絕對(duì)增加≥2％的達(dá)羅他胺組報(bào)告的不良事件。表2顯示了ARAMIS研究中與達(dá)羅他胺治療相關(guān)，并且與接受安慰劑治療的患者相比，接受達(dá)羅他胺治療的患者報(bào)告頻率更高的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

禁忌

1、對(duì)本品活性成分或任何輔料發(fā)生超敏反應(yīng)。 2、妊娠期或計(jì)劃懷孕的女性(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]項(xiàng))。

警告和注意事項(xiàng)

近期心血管疾病 臨床研究排除了過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)有臨床意義的心血管疾病的患者，包括卒中、心肌梗死、重度/不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈/外周動(dòng)脈旁路術(shù)和癥狀性充血性心力衰竭。因此達(dá)羅他胺在這些患者中的安全性尚未確定。 對(duì)于患有臨床意義的心血管疾病患者開具達(dá)羅他胺時(shí)，則應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的治療原則對(duì)上述癥狀進(jìn)行治療。 與其他藥品聯(lián)合用藥 在達(dá)羅他胺治療期間使用強(qiáng)效CYP3A4和P--gp誘導(dǎo)劑可能降低達(dá)羅他胺的血漿濃度，不推薦使用，除非沒有其他治療選擇。應(yīng)考慮選擇誘導(dǎo)CYP3A4或P-gp潛力較弱的替代藥物(見[藥物相互作用])。 與達(dá)羅他胺聯(lián)合給藥可能會(huì)增加BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的血漿濃度，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)這些底物的不良反應(yīng)。應(yīng)避免與瑞舒伐他汀聯(lián)合給藥，除非沒有其他治療選擇(見[藥物相互作用])。 雄激素剝奪治療可能延長(zhǎng)QT間期 對(duì)于有QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和接受可能延長(zhǎng)QT間期的聯(lián)合給藥的患者，醫(yī)生應(yīng)在使用雄激素剝奪治療和達(dá)羅他胺聯(lián)合給藥前評(píng)估獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速的可能性。

藥物相互作用

其它藥品對(duì)達(dá)羅他胺的影響 CYP3A4和P-gp誘導(dǎo)劑 達(dá)羅他胺是CYP3A4和P糖蛋白(P-gp)的底物。 不推薦在達(dá)羅他胺治療期間使用強(qiáng)效和中效CYP3A4誘導(dǎo)劑和P-gp誘導(dǎo)劑(例如卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草、苯妥英和利福平)，除非沒有其他治療選擇。應(yīng)考慮選擇不具有誘導(dǎo)CYP3A4或P--gp或誘導(dǎo)CYP3A4或P--gp潛力較弱的替代合并用藥。 利福平(600mg)(一種強(qiáng)效CYP3A4和P--gp誘導(dǎo)劑)重復(fù)給藥聯(lián)合達(dá)羅他胺(600mg)單次用藥(與食物同服)，導(dǎo)致達(dá)羅他胺的平均暴露量(AUCo-72)減少72％，Cmax減少52％。 CYP3A4、P-gp和BCRP抑制劑 達(dá)羅他胺是CYP3A4、P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。 在CYP3A4、P-gp或BCRP抑制劑給藥的情況下，預(yù)期不會(huì)發(fā)生臨床相關(guān)的藥物相互作用。達(dá)羅他胺可與CYP3A4、P-gp或BCRP抑制劑同時(shí)給藥。達(dá)羅他胺與P-gp和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑聯(lián)合給藥會(huì)使達(dá)羅他胺的暴露量升高，這可能增加達(dá)羅他胺不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。建議更頻繁地監(jiān)測(cè)患者的達(dá)羅他胺不良反應(yīng)，并根據(jù)需要調(diào)整達(dá)羅他胺劑量。 伊曲康唑(-種強(qiáng)效CYP3A4、P-gp和BCRP抑制劑)給藥(第1天200mg每日兩次，隨后7天每日一次)聯(lián)合達(dá)羅他胺單次用藥(第5天600mg與食物同服)導(dǎo)致達(dá)羅他胺的平均暴露量(AUCo-72)增至1.7倍，Cmax增至1.4倍。 UGT1A9抑制劑 達(dá)羅他胺是UGT1A9的底物。 在UGT1A9抑制劑給藥的情況下，預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)臨床相關(guān)的藥物相互作用。達(dá)羅他胺可與UGT1A9抑制劑同時(shí)給藥。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，UGT1A9抑制劑與達(dá)羅他胺聯(lián)合給藥導(dǎo)致達(dá)羅他胺的暴露量(AUCo-72)增至1.2倍。 達(dá)羅他胺對(duì)其它藥品的影響 BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物 達(dá)羅他胺是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1及1B3的抑制劑。 應(yīng)避免與瑞舒伐他汀聯(lián)合給藥，除非沒有其他治療選擇。應(yīng)考慮選擇抑制BCRP、OATP1B1和OATP1B3潛力較弱的替代合并用藥。 在瑞舒伐他汀(5mg)單次給藥前接受達(dá)羅他胺(600mg，每日兩次，持續(xù)5天)與食物同服給藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀的平均暴露量(AUC)和Cmax增至約5倍。 應(yīng)盡可能避免達(dá)羅他胺與其他BCRP底物聯(lián)合給藥。與達(dá)羅他胺聯(lián)合給藥可能會(huì)增加其他合并BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物(例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀)的血漿濃度。因此，建議監(jiān)測(cè)患者的BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的不良反應(yīng)。另外，當(dāng)與達(dá)羅他胺聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)遵循這些底物產(chǎn)品信息中的相關(guān)建議。 P-gp底物 在P-gp底物給藥的情況下，預(yù)期不會(huì)發(fā)生臨床相關(guān)的藥物相互作用。達(dá)羅他胺可與P-gp底物(例如地高辛、維拉帕米或硝苯地平)聯(lián)合給藥。達(dá)羅他胺與敏感性P-gp底物達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥未顯示達(dá)比加群的暴露量(AUC和Cmax)增加。 CYP3A4底物 達(dá)羅他胺是CYP3A4的弱效誘導(dǎo)劑。 在CYP底物給藥的情況下，預(yù)期不會(huì)發(fā)生臨床相關(guān)的藥物相互作用。達(dá)羅他胺可與CYP底物(例如華法林、L-甲狀腺素、奧美拉唑)同時(shí)給藥。 在敏感CYP3A4底物咪達(dá)唑侖(1mg)單次用藥前接受達(dá)羅他胺(600mg，每日兩次，持續(xù)9天)與食物同服給藥，咪達(dá)唑侖的平均暴露量(AUC)和Cmax分別降低29％和32％。在臨床相關(guān)濃度下，達(dá)羅他胺在體外不抑制選定的CYP底物的代謝。 延長(zhǎng)QT間期的藥品 由于雄激素剝奪治療可能延長(zhǎng)QT間期，因此應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)已知可延長(zhǎng)QT間期的藥物或能夠誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)型室速藥物的相關(guān)聯(lián)合給藥。這些藥物包括IA類(例如，奎尼丁、丙吡胺)或I類(例如，胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)抗心律失常藥物、美沙酮、莫西沙星和抗精神病藥物(例如，氟哌啶醇)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 尚不清楚精液中是否存在達(dá)羅他胺或其代謝物。如果患者與具有生育能力的女性發(fā)生性行為，應(yīng)在達(dá)羅他胺治療期間和治療結(jié)束后1周內(nèi)使用高效避孕措施(每年失敗率<1％)，以避免懷孕。 妊娠 基于其作用機(jī)制，達(dá)羅他胺可能對(duì)胎兒造成傷害。未開展非臨床生殖毒性研究(參見[藥理毒理])。 尚不清楚精液中是否存在達(dá)羅他胺或其代謝物。如果患者與孕婦發(fā)生性行為，則需要在達(dá)羅他胺治療期間和治療結(jié)束后1周內(nèi)使用避孕套。必須避免通過(guò)精液向孕婦轉(zhuǎn)移達(dá)羅他胺而使胎兒暴露于雄激素受體抑制劑，因?yàn)檫@可能影響胎兒的發(fā)育。哺乳 達(dá)羅他胺不適用于女性。尚不清楚達(dá)羅他胺或其代謝物是否經(jīng)人的乳汁排泄。末在動(dòng)物中進(jìn)行評(píng)價(jià)達(dá)羅他胺或其代謝物經(jīng)乳汁排泄的相關(guān)研究(參見[藥理毒理])。無(wú)法排除其對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的風(fēng)險(xiǎn)。 生育能力 尚無(wú)達(dá)羅他胺對(duì)生育能力產(chǎn)生影響的人體數(shù)據(jù)。 根據(jù)動(dòng)物研究，達(dá)羅他胺可能損害有生育能力的雄性動(dòng)物的生育能力(參見[藥理毒理])。

兒童用藥

達(dá)羅他胺在18歲以下兒童和青少年中的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

在臨床研究中，65-74歲、75-84歲或≥85歲的老年患者與年輕患者(年齡<65歲)之間未觀察到安全性或有效性的臨床相關(guān)差異。老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。

藥物過(guò)量

目前尚無(wú)已知的達(dá)羅他胺用藥過(guò)量的特定解毒劑。臨床研究的達(dá)羅他胺的最高劑量為900mg,每日兩次，相當(dāng)于日總劑量為1800mg。未觀察到該劑量存在劑量限制性毒性。 考慮到可飽和吸收且無(wú)急性毒性證據(jù)，預(yù)計(jì)在肝腎功能正常的患者中，攝入高于推薦劑量的達(dá)羅他胺不會(huì)導(dǎo)致全身毒性[見臨床藥理學(xué)]。 在重度腎損害或中度肝損害患者攝入高于推薦劑量的情況下，如果懷疑有毒性，則暫停達(dá)羅他胺治療，并采取-般支持性措施，直至臨床毒性減輕或消退。如果沒有疑似毒性，達(dá)羅他胺治療可按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行下一次給藥。

貯藏

30C以下，密封保存。

包裝

高密度聚乙烯(HDPE)瓶及防兒童開啟的帶聚乙烯(PE)密封膜的白色不透明聚丙烯(PP/PP)螺紋蓋系統(tǒng)包裝。 120片/瓶，1瓶/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JX20210005

藥品批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20210010

藥品上市許可持有人

公司名稱:BayerHealthCarePharmaceuticalsInc. 公司地址:100BayerBIlvd,Whippany,NJ07981UnitedStatesofAmerica

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:OrionCorporation,OrionPharma,Espo 生產(chǎn)地址:Orionintie1,Espoo02200FINLAND

包裝廠

名稱：OrionCorporation,OrionPharma,Salo 包裝廠地址l:OrionCorporation,OrionPharma,Joensuunkatu7,24100Salo,Finland