藥品名稱

通用名稱:來迪派韋索磷布韋片
英文名稱:LedipasvirandSofosbuvirTablets 商品名稱:夏帆寧
漢語拼音：LaidipaiweisuolinbuweiPian

成份

本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含90mg來迪派韋和400mg索磷布韋。 索磷布韋 化學(xué)名稱：L-丙氨酸，N-[[P(S),2’R]-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H29FN3O9P 分子量：529.45 來迪派韋 化學(xué)名稱：氨基甲酸，N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]-,甲酯與2-丙酮(1:1)的復(fù)合物（LDV-AS） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C52H60F2N8O7 分子量：947.08（LDV:889、丙酮:58.08）

性狀

本品為橙色薄膜衣片。除去包衣后顯類白色。 該片劑為菱形，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7985”

適應(yīng)癥

本品適用于治療成人和12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染（參見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。 關(guān)于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特異性活性，參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]。

用法用量

本品的治療應(yīng)由在慢性HCV感染患者治療方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生發(fā)起并監(jiān)測。 劑量 成人和12至<18歲的青少年 本品推薦劑量為每次一片，每日一次，隨食物或不隨食物服用（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 在利巴韋林因?qū)嶒?yàn)室檢測異?；蚺R床表現(xiàn)異常而被停用后，可以嘗試以每天600mg的劑量重新開始給予利巴韋林，并進(jìn)一步增加劑量至每天800mg。但是并不建議將利巴韋林增加到最初分配劑量（每天1,000mg至1,200mg）。 年齡<12歲的兒童人群 尚未確定來迪派韋索磷布韋片在<12歲的兒童患者中的安全性和有效性。 漏服劑量 應(yīng)對(duì)患者作出如下指示:如果在服藥后5小時(shí)內(nèi)嘔吐，則應(yīng)補(bǔ)服一粒藥片。 如果在給藥超過5小時(shí)之后出現(xiàn)嘔吐，則無需補(bǔ)服（參見[藥理毒理]）。 如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時(shí)間后18小時(shí)內(nèi)，則應(yīng)指示患者盡快服用該片劑，之后患者應(yīng)在平常用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。若已超過18小時(shí)，則應(yīng)指示患者等至平常用藥時(shí)間時(shí)進(jìn)行下一次服藥。應(yīng)指示患者不得服用兩倍劑量。 老年人 對(duì)于老年患者，無需調(diào)整劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎功能損害 對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整來迪派韋索磷布韋片劑量。對(duì)于重度腎功能損害患者（腎小球?yàn)V過率估計(jì)值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評(píng)估來迪派韋索磷布韋片的安全性（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝功能損害 對(duì)于輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分級(jí)為A、B或C）患者，無需調(diào)整來迪派韋索磷布韋片劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 尚未確定來迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效（參見[藥理毒理]）。 給藥方法 供口服。 應(yīng)指示患者將片劑整粒吞下，可隨食物或不隨食物服用。鑒于味苦，所以建議不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

海外研究的成人安全性特征總結(jié) 來迪派韋索磷布韋片的安全性評(píng)估基于三項(xiàng)海外3期臨床研究(ION-3、ION-1和ION-2)的匯總數(shù)據(jù)，這三項(xiàng)海外研究分別包括接受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片給藥的215、539和326名患者;以及分別接受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片+利巴韋林聯(lián)合治療的216、328和328名患者。這些研究并未包含任何未接受來迪派韋索磷布韋片給藥的對(duì)照組。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)包括一項(xiàng)在155名肝硬化患者中進(jìn)行的來迪派韋索磷布韋片(12周)和安慰劑的安全性雙盲比較(參見[藥理毒理])。 接受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片的患者中因不良事件永久停止治療的患者比例分別為0％、<1％和1％;而在接受8、12和24周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林聯(lián)合治療的患者中這一比例分別為<1％、0％和2％。

禁忌

對(duì)活性成分或以下列出的任一賦形劑出現(xiàn)超敏反應(yīng)： 片芯：共聚維酮、一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。 薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、FD&C黃色#6/日落黃FCF鋁色淀。 合用瑞舒伐他?。▍⒁奫藥物相互作用]）。 與強(qiáng)效P-gp誘導(dǎo)劑合用 腸內(nèi)強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)誘導(dǎo)劑類藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericumperforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）。聯(lián)合用藥會(huì)顯著降低來迪派韋和索磷布韋血漿濃度，并可能導(dǎo)致來迪派韋索磷布韋片失去療效（參見[藥物相互作用]）。

注意事項(xiàng)

本品不得與含有索磷布韋的其他藥品合用。 基因型特異性活性 關(guān)于不同HCV基因型的推薦治療方案,參見用法用量。關(guān)于基因型特異性病毒學(xué)和臨床活性,參見[藥理毒理]。 支持在感染基因型3HCV的成人中使用來迪派韋索磷布韋片的臨床數(shù)據(jù)十分有限。尚未研究含來迪派韋索磷布韋片XxX利巴韋林的12周給藥方案相比索磷布韋XxX利巴韋林的24周給藥方案的相對(duì)療效。對(duì)于所有接受過治療的基因型3患者以及未接受過治療的基因型3肝硬化患者,建議進(jìn)行24周的保守治療。在基因型3感染患者中，僅應(yīng)考慮在以下患者中使用來迪派韋索磷布韋片（總是與利巴韋林聯(lián)用）：被認(rèn)為有較高臨床疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)以及尚無替代治療選擇的患者。支持在感染HCV基因型6的成人中使用來迪派韋索磷布韋片的臨床數(shù)據(jù)十分有限（參見[藥理毒理]）。 重度心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯 曾觀察到來迪派韋索磷布韋片與胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的藥物）出現(xiàn)重度心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的病例。尚未確定機(jī)制。 在索磷布韋加直接作用抗病毒(DAA)藥物的整個(gè)臨床開發(fā)過程中，限制胺碘酮的合用。因?yàn)榭赡芪＜吧?，因此僅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才可對(duì)接受來迪派韋索磷布韋片治療的患者使用胺碘酮。 對(duì)于還在服用β受體阻滯劑的患者或有潛在心臟病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生癥狀性心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。 如果認(rèn)為有必要合用胺碘酮，建議在開始來迪派韋索磷布韋片治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。 應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中對(duì)確定存在較高緩慢性心律失常風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行48小時(shí)的持續(xù)監(jiān)測，之后至少在治療期的最初2周內(nèi)應(yīng)每天在門診或自行進(jìn)行心率監(jiān)測。 由于胺碘酮的半衰期長，因此對(duì)于在過去幾個(gè)月內(nèi)停用胺碘酮并且即將開始來迪派韋索磷布韋片治療的患者，也要進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。 另外，還應(yīng)提醒所有接受來迪派韋索磷布韋片與胺碘酮聯(lián)合給藥（加或者不加其他降低心率的藥物）的患者，注意有無心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的癥狀，并應(yīng)建議他們?nèi)绻霈F(xiàn)此類癥狀馬上就醫(yī)。 對(duì)先前暴露于HCV直接作用抗病毒藥物的患者的治療 在來迪派韋索磷布韋片治療失敗的患者中，大多數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)了大幅降低對(duì)來迪派韋敏感性的NS5A耐藥性突變選擇（參見藥理學(xué)）。有限的數(shù)據(jù)表明，此類NS5A突變?cè)陂L期隨訪期間不會(huì)恢復(fù)。目前尚無數(shù)據(jù)支持對(duì)來迪派韋/索磷布韋治療失敗的患者使用含NS5A抑制劑的后續(xù)治療方案進(jìn)行再治療的療效。 同樣目前尚無數(shù)據(jù)支持NS3/4A蛋白酶抑制劑對(duì)接受過含NS3/4A蛋白酶抑制劑的既往治療失敗的患者的有效性。這些患者可能因此依賴于其他類型藥物來清除HCV感染。因此，對(duì)于后續(xù)再治療選擇不確定的患者應(yīng)考慮更長期的治療。 腎功能損害 對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整來迪派韋索磷布韋片劑量。對(duì)于重度腎功能損害患者（腎小球?yàn)V過率估計(jì)值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評(píng)估來迪派韋索磷布韋片的安全性。對(duì)于肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的患者，當(dāng)來迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯(lián)用時(shí)，另請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝臟移植后的成人尚未研究來迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型5和基因型6HCV感染患者中的療效。應(yīng)通過個(gè)體患者潛在效益和 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)來迪派韋索磷布韋片治療。 與中度P-gp誘導(dǎo)劑合用 腸內(nèi)中度P-gp誘導(dǎo)劑類藥品（如奧卡西平）可能會(huì)降低來迪派韋和索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致來迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來迪派韋索磷布韋片時(shí)不推薦合用此類藥品（參見[藥物相互作用]）。 與特定的HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案聯(lián)用 已證明來迪派韋索磷布韋片可增加替諾福韋暴露量，尤其是在與含富馬酸替諾福韋酯和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑（利托那韋或考比司他）的HIV治療方案聯(lián)用時(shí)。 尚未確定富馬酸替諾福韋酯在使用來迪派韋索磷布韋片與藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑背景下的安全性。應(yīng)考慮來迪派韋索磷布韋片與含艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量復(fù)合片劑或富馬酸替諾福韋酯與增強(qiáng)型HIV蛋白酶抑制劑（例如阿扎那韋或地瑞那韋）聯(lián)用時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和效益，尤其是對(duì)于腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。應(yīng)對(duì)接受來迪派韋索磷布韋片與艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或與富馬酸替諾福韋酯和增強(qiáng)型HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合給藥的患者進(jìn)行監(jiān)測，以確定是否出現(xiàn)與替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)。請(qǐng)參閱富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯處方信息，了解關(guān)于腎臟監(jiān)測的建議。 與HMG-CoA還原酶抑制劑合用 來迪派韋索磷布韋片與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）合用可顯著增加他汀類藥物的濃度，從而增加肌病和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見[藥物相互作用]）。 HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染 在直接作用抗病毒藥治療期間或之后已報(bào)告乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例，其中包括一些致命病例。在開始治療之前，應(yīng)首先對(duì)所有患者進(jìn)行HBV篩選。HBV/HCV合并感染患者存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)按照現(xiàn)行臨床指南進(jìn)行監(jiān)測和管理。 兒童人群 不建議年齡<12歲的兒童患者使用來迪派韋索磷布韋片，原因是尚未確定該藥物在這一人群中的安全性和療效。 賦形劑 來迪派韋索磷布韋片含有氮著色劑日落黃FCF鋁色淀(E110)，這可能引起過敏反應(yīng)。其亦含乳糖。因此，患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不得服用此藥品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡女性/男性和女性避孕 當(dāng)來迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯(lián)用時(shí)，必須極其謹(jǐn)慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侶懷孕。已在所有暴露于利巴韋林的動(dòng)物種屬中證實(shí)了顯著的致畸和/或胚胎影響。育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內(nèi)必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息。 妊娠 尚無孕婦使用來迪派韋、索磷布韋或者來迪派韋索磷布韋片的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結(jié)局）。 動(dòng)物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用來迪派韋或索磷布韋時(shí)，未觀察到對(duì)胎仔發(fā)育的顯著影響。不過，相對(duì)于推薦臨床劑量下的人體暴露量，尚無法充分估計(jì)大鼠中所達(dá)到的索磷布韋暴露邊界比（參見[藥理毒理]）。 作為一種預(yù)防措施，懷孕期間最好不要使用來迪派韋索磷布韋片。 哺乳 尚不清楚來迪派韋或索磷布韋及其代謝產(chǎn)物是否會(huì)排泄到人乳汁中。不能排除對(duì)于新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，母乳喂養(yǎng)期間不得使用來迪派韋/索磷布韋。 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示來迪派韋和索磷布韋代謝產(chǎn)物分泌到乳汁中（參見[藥理毒理]）。 生育力 尚無來迪派韋索磷布韋片影響人類生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究并未表明來迪派韋或索磷布韋對(duì)生育力的有害作用。 如果利巴韋林與來迪派韋索磷布韋片合用，則關(guān)于妊娠期間和母乳喂養(yǎng)期間利巴韋林用藥的禁忌癥同樣適用（另請(qǐng)參見利巴韋林處方信息）。

兒童用藥

尚未確定來迪派韋索磷布韋片在＜12歲的兒童患者中的安全性和療效。尚無＜12歲兒童患者的有關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

在HCV感染患者中進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，在所分析的年齡范圍內(nèi)(18至80歲)，年齡對(duì)來迪派韋、索磷布韋和GS-331007的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。來迪派韋索磷布韋片的海外臨床研究包括235名年齡為65歲及以上的受試者。

藥物相互作用

由于來迪派韋索磷布韋片含來迪派韋和索磷布韋，單獨(dú)使用這些活性成分時(shí)發(fā)現(xiàn)的任何相互作用均可能在使用來迪派韋索磷布韋片時(shí)發(fā)生。 來迪派韋索磷布韋片影響其他藥品的可能性 來迪派韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的一種體外抑制劑，可能增加這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的合用底物的腸吸收。 其他藥品影響來迪派韋索磷布韋片的可能性 來迪派韋和索磷布韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。 強(qiáng)效P-gp誘導(dǎo)劑類藥品(利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英)可能會(huì)顯著降低來迪派韋和索磷布韋的血漿濃度，導(dǎo)致來迪派韋索磷布韋片療效降低，因此在使用來迪派韋索磷布韋片時(shí)應(yīng)禁用此類藥品(參見[禁忌])。腸內(nèi)中度P-gp誘導(dǎo)劑類藥品(如奧卡西平)可能會(huì)降低來迪派韋和索磷布韋片血漿濃度，導(dǎo)致來迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來迪派韋索磷布韋片時(shí)不推薦合用此類藥品(參見[注意事項(xiàng))，與能夠抑制PEP和感BCr63-3107的血漿濃度:來迪派韋索磷布韋片可以與PgP和威BCRP抑制劑合用。預(yù)計(jì)不會(huì)與來迪派韋索磷布韋片發(fā)生由CYP450或UGTIAI酶介導(dǎo)的具有臨床意義的藥品相互作用。 接受維生素K拮抗劑治療的患者 由于在來迪派韋索磷布韋片治療期間肝功能可能會(huì)有變化，因此建議對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)進(jìn)行密切監(jiān)測。 來迪派韋索磷布韋片與其他藥品之間的相互作用 表6提供了已經(jīng)確定的或者可能具有臨床意義的藥品相互作用列表(其中最小二乘方幾何平均值[GLSM]比的90％置信區(qū)間[CI]標(biāo)示如下:在預(yù)先確定的等效性界限范圍之內(nèi)“→”，高于此范圍“↑”或低于此范圍“↓”)。所述藥品相互作用基于使用來迪派韋索磷布韋片或來迪派韋和索磷布韋作為單獨(dú)藥物開展的研究而確定，或是使用來迪派韋索磷布韋片時(shí)預(yù)測的可能發(fā)生的藥品相互作用。此表并未包含全部內(nèi)容。

藥物過量

來迪派韋和索磷布韋的最高記錄劑量分別為連續(xù)10天每日兩次120mg和單詞劑量1200mg。在這些健康志愿者研究中，未在這些劑量水平下觀察到不良作用，且不良反應(yīng)的報(bào)告頻率和嚴(yán)重程度與安慰劑組相似。尚不清楚更高劑量產(chǎn)生的影響。 來迪派豐索磷布韋片藥物過最無特定解毒劑。如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象。來迪派韋索磷布韋片藥物過量的治療需要采取般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。由于來迪派韋與血漿蛋白的結(jié)合率較高，因此血液透析不太可能顯著清除來迪派韋。血液透析可以有效地清除索磷布韋的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物GS-331007,提取率為53％。

臨床試驗(yàn)

慢性基因型1HCV感染中國成人患者中的臨床療效（研究0131）在一項(xiàng)包含中國的國際多中心開放標(biāo)簽臨床研究中研究了來迪派韋/索磷布韋的療效，該研究在未接受過治療或接受過治療的基因型1慢性HCV感染受試者中評(píng)估了12周來迪派韋/索磷布韋治療的安全性和療效。接受治療的受試者(n=206)的平均年齡為47歲（范圍：21至72）；50.0％的受試者為男性且所有受試者(100％)均為中國受試者；平均身體質(zhì)量指數(shù)為23.4kg/m2（范圍：14.4至33.5kg/m2），27.7％的受試者的BMI≥25kg/m2。 總計(jì)32/206名受試者(15.5％)在基線時(shí)患有代償性肝硬化，100/206名受試者(48.5％)有既往HCV治療經(jīng)歷。在100名有既往HCV治療經(jīng)歷的受試者中，既往治療失敗的原因?yàn)閺?fù)發(fā)/突破（47％；47名受試者）、無應(yīng)答（25％；25名受試者）和干擾素不耐受（28％；28名受試者）。大多數(shù)受試者攜帶IL28BCC等位基因(76.2％)。基線HCVRNA總體平均值(SD)為6.3(0.63)log10IU/mL，82.5％的受試者的基線HCVRNA值?800,000IU/mL。所有206名受試者(100.0％)均實(shí)現(xiàn)了SVR12（95％CI：98.2％至100.0％）。未接受過治療的受試者的SVR12率（100％；95％CI：96.6％至100.0％）顯著大于歷史SVR率57.0％(p<0.001)，符合預(yù)先規(guī)定的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。海外研究中的臨床療效和安全性已在三項(xiàng)海外開放標(biāo)簽3期研究中評(píng)估了來迪派韋/索磷布韋的療效，并獲得了共1,950名接受來迪派韋/索磷布韋治療的基因型1慢性HCV感染患者的數(shù)據(jù)。這三項(xiàng)3期研究包括在無肝硬化的未接受過治療的患者中實(shí)施的一項(xiàng)研究(ION-3)；在肝硬化及無肝硬化的未接受過治療的患者中實(shí)施的一項(xiàng)研究(ION-1)；在接受基于干擾素治療方案（包括含HCV蛋白酶抑制劑的治療方案）的既往治療失敗的肝硬化及無肝硬化的患者中實(shí)施的一項(xiàng)研究(ION-2)。這些研究中的患者患有代償性肝病。所有這三項(xiàng)3期研究評(píng)估了聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林時(shí)來迪派韋/索磷布韋的療效。此外，在以下研究中評(píng)估了來迪派韋/索磷布韋的療效：針對(duì)先前接受過索磷布韋XxX利巴韋林±聚乙二醇干擾素治療的患者進(jìn)行的一項(xiàng)2期和一項(xiàng)3期研究（研究1118和ION-4）；針對(duì)基因型2HCV感染患者進(jìn)行的一項(xiàng)3期研究（研究1903）；針對(duì)基因型3HCV感染患者進(jìn)行的一項(xiàng)2期研究（研究1701）；針對(duì)基因型4、5、6HCV感染患者進(jìn)行的兩項(xiàng)2期研究（研究1119和ELECTRON-2）；以及針對(duì)特殊人群進(jìn)行的一項(xiàng)3期和三項(xiàng)2期研究（ION-4[HIV合并感染]、SOLAR-1和SOLAR-2[移植后和失代償性肝硬化]以及研究1116[12至<18歲的青少年]）。每項(xiàng)研究的治療持續(xù)時(shí)間固定。臨床研究期間使用COBASTaqManHCV檢測（2.0版）（與HighPureSystem結(jié)合使用）測定了血清HCVRNA值。此檢測法的定量下限(LLOQ)為25IU/mL。SVR12為判定HCV治愈率的主要終點(diǎn)，治愈率定義為在治療結(jié)束之后12周時(shí)HCVRNA小于LLOQ。在未患肝硬化且未接受過治療的成人中進(jìn)行的海外研究：ION-3（研究0108）-基因型1ION-3在患有基因型1CHC未接受過治療的非肝硬化患者中評(píng)估了聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林的8周來迪派韋/索磷布韋治療以及12周來迪派韋/索磷布韋治療?；颊甙凑?:1:1的比例隨機(jī)分入三個(gè)治療組中的一個(gè)，并按HCV基因型分層（1a與1b）。 SOLAR-1和SOLAR-2研究納入了40名基因型4慢性HCV感染受試者，經(jīng)12或24周治療，未患失代償性肝硬化的移植后受試者的SVR12分別為92％(11/12)和100％(10/10)；失代償性肝硬化受試者（肝移植前和肝移植后）的SVR12分別為60％(6/10)和75％(6/8)。在7名未實(shí)現(xiàn)SVR12的受試者中，3名復(fù)發(fā)，這3名受試者全部患有失代償性肝硬化且接受12周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林治療。 針對(duì)所有實(shí)現(xiàn)SVR12且數(shù)據(jù)可用(n=123)的失代償性肝硬化患者（移植前或移植后）分析了MELD和CPT評(píng)分自基線至治療后第12周的變化，以評(píng)估SVR12對(duì)肝功能的影響。 MELD評(píng)分變化：在接受12周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林治療并實(shí)現(xiàn)SVR12的受試者中，自基線至治療后第12周時(shí)MELD評(píng)分有所改善或無變化的受試者比例分別為57％(70/123)和19％(23/123)；在基線時(shí)MELD評(píng)分≥15的32名受試者中，59％(19/32)在治療后第12周的MELD評(píng)分<15。 觀察到的MELD評(píng)分改善的主要原因是總膽紅素有所改善。 CPT評(píng)分和分級(jí)變化：在接受12周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林治療并實(shí)現(xiàn)SVR12的受試者中，自基線至治療后第12周時(shí)CPT評(píng)分有所改善或無變化的受試者比例分別為60％(74/123)和34％(42/123)；在基線時(shí)患有CPTC肝硬化的32名受試者中，53％(17/32)在治療后第12周患有CPTB肝硬化；在基線時(shí)患有CPTB肝硬化的88名受試者中，25％(22/88)在治療后第12周患有CPTA肝硬化。觀察到的CPT評(píng)分改善的主要原因是總膽紅素和白蛋白有所改善。 在未接受過治療和接受過治療的12至<18歲青少年患者中進(jìn)行的海外研究： （研究1116） 一項(xiàng)2期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（研究1116）在100名基因型1慢性HCV感染患者中對(duì)來迪派韋/索磷布韋進(jìn)行了評(píng)估，在此研究中評(píng)估了來迪派韋/索磷布韋在年齡為12至<18歲的HCV感染青少年中的療效。共計(jì)80名患者(80％)未接受過治療，20名患者(20％)接受過治療。試驗(yàn)中的所有患者均接受了12周來迪派韋/索磷布韋治療。 在未接受過治療和接受過治療的患者中，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和基線特征較為均衡。在這100名接受治療的患者中，中位年齡為15歲（范圍：12至17）；63％的患者為女性；90％為白人；7％為黑人；2％為亞裔；13％為西班牙裔/拉丁裔；平均體重為61.3kg（范圍：33.0至126.0kg）；55％的患者基線HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；81％存在基因型1aHCV感染；76％具有非CCIL28B等位基因（CT或TT），1％患有已知肝硬化。大多數(shù)患者(84％)通過垂直傳播受到感染。 總體SVR12率為98％（未接受過治療患者為98％[78/80]，接受過治療的患者為100％[20/20]）。共計(jì)2/100名患者（2％，兩名患者均未接受過治療）未實(shí)現(xiàn)SVR12（原因?yàn)槭гL）。無患者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗。

藥理毒理

藥理作用 來迪派韋是HCVNS5A蛋白（為HCV病/毒體RNA復(fù)制和組裝必需）抑制劑。目前尚無法通過生物化學(xué)方法證實(shí)來迪派韋對(duì)NS5A的抑制作用，因?yàn)镹S5A不`具有酶功能。體外耐藥性選擇和交叉耐藥性研究表明，來迪派韋的作用機(jī)制是以NS5A為靶標(biāo)。索磷布韋是HCVNS5BRNA依賴性RNA聚合酶（為病毒復(fù)制所必需）抑制劑。索磷布韋是一種核苷酸前體藥物，在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽(GS461203)，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而終止復(fù)制。一項(xiàng)生化分析結(jié)果顯示，GS-461203對(duì)基^因型1b、2a、3a和4aHCV的重組NS5B的聚合酶活性具有抑制作用，50％抑制濃度(IC50)為0.7～2.6μM。GS-461203既不是人類DNA和RNA聚合酶抑制劑，也不是線粒體RNA聚合酶抑制劑。 抗病毒活性 來迪派韋和索磷布韋抗臨床分離病毒株中編碼NS5A和NS5B序列的全長或嵌合復(fù)制子的EC50值詳細(xì)列于下表21中。40％的人血清對(duì)索磷布韋的抗HCV活性沒有影響，但可使來迪派韋對(duì)基因型1a復(fù)制子的抗HCV活性下降12倍。 表21：來迪派韋和索磷布韋對(duì)嵌合復(fù)制子的活性 耐藥性 在基因型1a和1b的細(xì)胞培養(yǎng)物中，已篩選出對(duì)來迪派韋敏感性降低的HCV復(fù)制子。在基因型1a和1b中，對(duì)來迪派韋的敏感性降低與主要NS5A的Y93H取代有關(guān)。此外，在基因型1a復(fù)制子中還可見Q30E取代。NS5ARAV的定點(diǎn)誘變表明，引起來迪派韋敏感性變化倍數(shù)在>100且≤1,000的取代，包括基因型1a中的Q30H/R、L31I/M/V、P32L和Y93T，以及基因型1b中的P58D和Y93S；引起變化倍數(shù)>1,000的取代，包括基因型1a中的M28A/G、Q30E/G/K、H58D和Y93C/H/N/S，以及基因型1b中的A92K和Y93H。 在包括1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a等多種基因型的細(xì)胞培養(yǎng)物中，已選出對(duì)索磷布韋敏感性降低的HCV復(fù)制子。在檢查的所有復(fù)制子基因型中，對(duì)索磷布韋的敏感性降低均與原發(fā)性NS5B取代S282T有關(guān)。與相應(yīng)的野生型相比，在8種基因型的復(fù)制子中，S282T取代的定點(diǎn)誘變致使對(duì)索磷布韋的敏感性降低2至18倍，并使病毒復(fù)制能力降低89％至99％。在生化分析中，與相應(yīng)的野生型相比，來自表達(dá)S282T取代的基因型1b、2a、3a和4a的重組NS5B聚合酶顯示對(duì)GS-461203的敏感性降低。 交叉耐藥性 來迪派韋對(duì)NS5B中索磷布韋耐藥性相關(guān)的取代S282T具有完全活性，而NS5A中的所有來迪派韋耐藥性相關(guān)取代對(duì)索磷布韋具有完全敏感性。對(duì)于具有不同作用機(jī)制的其他類型直接作用抗病毒藥物（如NS5B非核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑）耐藥性相關(guān)的取代，索磷布韋和來迪派韋均具有完全活性。對(duì)來迪派韋產(chǎn)生耐藥性的NS5A取代可能會(huì)降低其他NS5A抑制劑的抗病毒活性。 毒理研究 遺傳毒性 來迪派韋/或索磷布韋Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 來迪派韋在劑量為10、30、100mg/kg/日時(shí)，對(duì)大鼠交配和生育力未見不良影響。僅雌性大鼠在100mg/kg/日（約為人臨床劑量暴露量的3倍）下可見黃體、著床數(shù)目及胚胎存活數(shù)目輕微減少，這與短暫的母體體重降低和食量減少有關(guān)。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠和兔給藥劑量分別達(dá)100mg/kg/日和180mg/kg/日（分別約為人臨床劑量暴露量≥4倍和2倍）未^見致畸作用。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)，劑量達(dá)100mg/kg/日未見明顯母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性。來迪派韋可通過乳汁分泌。 索磷布韋在劑量為20、100、500mg/kg/日時(shí)，對(duì)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育或生育力未見影響，500mg/kg/日劑量下主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的8倍。在最高劑量下，索磷布韋對(duì)大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未見致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔體內(nèi)的暴露量隨給藥時(shí)間的增加而增加，分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通過乳汁分泌，對(duì)胎仔未見影響。 致癌性 來迪派韋 來迪派韋開展了轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月的致癌性試驗(yàn)，未見致癌性。來迪派韋2年大鼠致癌性試驗(yàn)，雌雄大鼠給藥劑量分別達(dá)100mg/kg/日和30mg/kg/日，均未見藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率明顯增加，大鼠高劑量下的暴露量分別相當(dāng)于人日給藥劑量暴露量的10倍（雄）和4倍（雌）。索磷布韋在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌雄小鼠給藥劑量分別達(dá)600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的給藥劑量達(dá)750mg/kg/日，未見致癌性。GS-331007在小鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人日給藥劑量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 向HCV感染患者進(jìn)/行來迪派韋/索磷布韋口服給藥之后，于給藥后4小時(shí)時(shí)觀察到來迪派韋的中位峰值血漿濃度。索磷`布韋迅速吸收，并在給藥后約1小時(shí)觀察到中位峰值血漿濃度。在給藥后4小時(shí)時(shí)觀察到GS-331007的中位峰值血漿濃度。 基于對(duì)HCV感染患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，來迪派韋(n=2,113)、索磷布韋(n=1,542)和GS-331007(n=2,113)的幾何平均值穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為8,530、1,380和12,500ng?h/mL。索磷布韋和GS-331007的AUC0-24和Cmax在健康成年受試者中與在HCV感染患者中相似。HCV感染患者的來迪派韋AUC0-24比健^康受試者(n=191)低24％。 基于中國受試者(N=206)中的群體PK分析，來迪派韋(n=206)、索磷布韋(n=56)和GS-331007(n=206)的穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為11,400、1,590和14,200ng?h/mL。 食物影響 相對(duì)于空腹，隨中度脂肪餐或高脂肪餐進(jìn)行來迪派韋/索磷布韋單次給藥時(shí)，索磷布韋AUC0-inf約升高2倍，但未顯著影響索磷布韋Cmax。兩種用餐類型均未改變GS-331007和來迪派韋的暴露量。因此可在不考慮食物的情況下給予Harvoni。 分布 來迪派韋和索磷布韋均不是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)1、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1或OATP1B3）的底物。GS-331007不是包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)1或OAT3或OCT2在內(nèi)的腎轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。在臨床研究中達(dá)到的濃度下，來迪派韋不是包括OATP1B1或1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多藥物和毒性化合物排出(MATE)1轉(zhuǎn)運(yùn)體、多藥耐藥蛋白(MRP)2或MRP4在內(nèi)的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。索磷布韋和GS-331007不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1的抑制劑，GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制劑。 來迪派韋與人血漿蛋白的結(jié)合率>99.8％。向健康受試者單次給予90mg[14C]-來迪派韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比范圍為0.51至0.66。索磷布韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為61-65％，在1μg/mL至20μg/mL的范圍內(nèi)，結(jié)合率與藥物濃度無關(guān)。在人血漿中，GS-331007的蛋白結(jié)合率極低。向健康受試者單次給予400mg[14C]-索磷布韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比約為0.7。 生物轉(zhuǎn)化 在體外，未檢測到人CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4對(duì)來迪派韋的代謝作用。已觀察到通過未知機(jī)制進(jìn)行緩慢氧化代謝的跡象。在90mg[14C]-來迪派韋單次給藥后，系統(tǒng)暴露量幾乎完全源于母體藥物(>98％)。無變化來迪派韋也是糞便中的主要類型。 索磷布韋在肝臟中被廣泛代謝，形成具有藥理學(xué)活性的核苷類似物三磷酸GS-461203。未觀察到活性代謝產(chǎn)物。代謝活化途徑包括經(jīng)人組織蛋白酶A或羧酸酯酶1催化的羰酸酯部分的連續(xù)水解以及經(jīng)組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷酸代謝產(chǎn)物GS-331007，此物質(zhì)不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗HCV活性。在來迪派韋/索磷布韋內(nèi)，GS-331007占總系統(tǒng)暴露量的約85％。索磷布韋和GS-331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制劑。消除90mg[14C]-來迪派韋單次經(jīng)口給藥后，糞便和尿液中[14C]-放射性的平均總回收率為87％，從糞便中回收到大部分放射性劑量(86％)。排泄到糞便中的無變化來迪派韋平均占給藥劑量的70％，氧化代謝產(chǎn)物M19占劑量的2.2％。這些數(shù)據(jù)表明，無變化來迪派韋的膽汁排泄為藥物消除的主要途徑，而腎排泄是次要的消除途徑（約1％）。健康志愿者空腹服用來迪派韋/索磷布韋后，來迪派韋的中位終末半衰期為47小時(shí)。 經(jīng)口給予單劑量400mg[14C]-索磷布韋后，劑量的平均總回收率大于92％，其中尿、糞便與呼氣中分別回收了約80％、14％與2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是GS-331007(78％)，另有3.5％以索磷布韋的形式回收。此項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示GS-331007的主要消除途徑是腎清除，其中大部分可被主動(dòng)分泌。來迪派韋/索磷布韋給藥后，索磷布韋和GS-331007的中位終末半衰期分別為0.5和27小時(shí)。來迪派韋和索磷布韋均不是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT) 1、有-機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1或OATP1B3）的底物。GS-331007不是腎轉(zhuǎn)運(yùn)體（包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)1或OAT3）或OCT2的底物。 來迪派韋/索磷布韋在體外影響其他藥品的可能性 在臨床研究中達(dá)到的濃度下，來迪派韋并不是包括OATP1B1或1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多藥物和毒性化合物排出(MATE)1轉(zhuǎn)運(yùn)體、多藥耐藥蛋白(MRP)2或MRP4在內(nèi)的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。索磷布韋和GS-331007不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1的抑制劑，GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制劑。 索磷布韋和GS-331007不是CYP或尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑。 特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué) 種族和性別 對(duì)于來迪派韋、索磷布韋或GS-331007，未發(fā)現(xiàn)由種族引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。對(duì)于索磷布韋或GS-331007，未發(fā)現(xiàn)由性別引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。相較于男性，在女性中來迪派韋的AUC和Cmax分別高77％和58％；然而，性別與來迪派韋暴露量的關(guān)系被認(rèn)為并不具有臨床相關(guān)性。 老年人 在HCV感染患者中進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，在所分析的年齡范圍內(nèi)（18至80歲），年齡對(duì)來迪派韋、索磷布韋或GS-331007的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。來迪派韋/索磷布韋的臨床研究納入235名（占患者總數(shù)的8.6％）65歲及以上的患者。 腎功能損害 在HCV陰性的重度腎功能損害（Cockcroft-Gault法得出eGFR<30mL/min，CrCl中位值[范圍]為22[17-29]mL/min）患者中研究了90mg來迪派韋單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。在健康受試者和重度腎功能損害患者中未觀察到來迪派韋藥代動(dòng)力學(xué)的臨床相關(guān)差異。在輕度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）、重度腎功能損害（eGFR<30mL/min/1.73m2）以及患有ESRD且需要血液透析的HCV陰性患者中研究了400mg索磷布韋單次給藥后的索磷布韋藥代動(dòng)力學(xué)。與腎功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的患者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中，索磷布韋AUC0-inf分別高出61％、107％和171％，GS-331007AUC0-inf則分別高出55％、88％和451％。與腎功能正常的患者相比，對(duì)于ESRD患者，當(dāng)在血液透析前1小時(shí)給予索磷布韋時(shí)索磷布韋AUC0-inf高出28％，而血液透析后1小時(shí)給予索磷布韋則高出60％。ESRD患者在血液透析前1小時(shí)或透析后1小時(shí)接受索磷布韋給藥時(shí)，GS-331007的AUC0-inf分別至少高出10倍和20倍。GS-331007可通過血液透析有效去除，提取系數(shù)約為53％。索磷布韋400mg單次給藥后，4小時(shí)血液透析可清除18％的索磷布韋給藥劑量。尚未在重度腎功能損害或ESRD患者中確定索磷布韋的安全性和療效。 肝功能損害 在重度肝功能損害（CPT分級(jí)C級(jí)）的HCV陰性患者中研究了90mg來迪派韋單次給藥的來迪派韋藥代動(dòng)力學(xué)。重度肝功能損害患者與肝功能正常的對(duì)照組患者來迪派韋血漿暴露量(AUCinf)接近。HCV感染患者的群體藥代動(dòng) 力學(xué)分析表明，肝硬化（包括失代償性肝硬化）對(duì)來迪派韋暴露量無臨床相關(guān)影響。 在中度和重度肝功能損害（CPT分級(jí)B和C級(jí)）的HCV感染患者中進(jìn)行7天400mg索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能損害患者的索磷布韋AUC0-24分別高出126％和143％，而GS-331007AUC0-24則分別高出18％和9％。HCV感染患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，肝硬化（包括失代償性肝硬化）對(duì)索磷布韋和GS-331007暴露量無臨床相關(guān)影響。 兒童人群 來迪派韋/索磷布韋(90mg/400mg)給藥后，在年齡為12至<18歲的青少年中，來迪派韋、索磷布韋和GS-331007的暴露量與2/3期研究中成人的相應(yīng)值類似。 尚未確定來迪派韋、索磷布韋和GS-331007在年齡<12歲的兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)（參見用法用量）。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

高密度聚乙烯（HDPE)瓶，配有帶感應(yīng)活性鋁箔內(nèi)襯的聚丙烯連續(xù)螺紋防兒童開啟瓶蓋，內(nèi)含28片薄膜衣片并有硅膠干燥劑和聚酯棉塞。每盒內(nèi)含有1瓶，每瓶含28片薄膜衣片。

有效期

48個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20180068

生產(chǎn)企業(yè)

GileadSciencesIrelandUC