藥品名稱

通用名稱：恩曲他濱替諾福韋片 商品名稱：克艾可 英文名：Emtricitabineandtenofovirdisoproxilfumaratetablets
漢語拼音：EnqutabinTinuofuweiPian

成份

本品為復方制劑。每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

性狀

本品為淡藍色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥

恩曲他濱替諾福韋適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人和12歲（含）以上兒童的HIV-1感染。 當開始使用本品治療HIV-1感染時，應考慮下列因素： 建議本品不要作為三聯(lián)核苷治療方案的一個組分使用； 本品不應與恩曲他濱、替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定劑量復方合并使用； 接受過治療的患者，本品的使用應按照實驗室檢査結果和患者治療史進行。

規(guī)格

每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯(分別以C8H10FN3O3S和C19H30N5O10P·C4H4O4計)

用法用量

成人和12歲（含）以上、體重大于或等于35kg的兒童患者，本品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片，隨食物或單獨服用均可。 腎功能損害者使用劑量的調整 在中至重度腎功能損害的患者中給予恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增加（參見“恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯藥品說明書”）。對基線肌酐清除率在30至49mL/分鐘的患者,應按照表1推薦調整恩曲他濱替諾福韋的給藥間期。在此推薦的給藥間期是根據(jù)非HIV感染患者中單次給藥的藥代動力學數(shù)據(jù)模型得出。在中至重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應當密切監(jiān)測對治療的臨床反應和腎功能（參見[注意事項]）。 對于輕度腎功能損害的患者，沒有必要調整劑量（肌酐清除率50-80mL/分鐘）。對于腎損傷兒童患者，沒有提供建議劑量的可用數(shù)據(jù)。 對于輕度腎損害患者，應定期監(jiān)測估計肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白（參見[注意事項]）。

不良反應

臨床試驗經驗： 因為臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在某種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨 床試驗中的發(fā)生率進行比較，且可能無法反映出實際觀察到的發(fā)生率。 成人受試者的臨床試驗經驗 研究934是一項依法韋侖、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的陽性對照臨床試驗，研宄中最常見的不良反應（發(fā)生率大于或等于10％，任何嚴重程度）為腹瀉、惡心、疲勞、頭痛、頭暈、抑郁、失眠、異常夢魘和皮疹。本研宄中在任一治療組大于或等于5％受試者中發(fā)生的治療中出現(xiàn)的不良反應（2至4級）的發(fā)生率見表2。 皮膚變色，表現(xiàn)為手掌和/或腳掌色素沉著過度，通常為輕度和無癥狀的。該機制和臨床顯著性尚不清楚。 研究934-治療中出現(xiàn)的不良反應：在研究934中，511位未經抗逆轉錄病毒治療的受試者接受恩曲他濱(FTC)+富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF)與依法韋侖（EFV)聯(lián)合治療（N=257)或齊多夫定（AZT)/拉米夫定（3TC)與依法韋侖聯(lián)合治療（N=254)144周。受試者的平均年齡為40歲（20-73歲），受試者大部分為男性（88％)。整體而言，65％為白人、17％為黑人和13％為西班牙人。該研究中所觀察到的不良反應總體上與其他對接受過或未接受過治療的受試者進行的研宂中，使用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯后所觀察到的結果一致（表2)。 a.不良反應發(fā)生率基于所有治療中出現(xiàn)的不良事件，無論其是否與研宄藥物相關。 b.該試驗的第96到144周，接受恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯合并依法韋侖的受試者改為接受恩曲他濱替諾福韋合并依法韋侖。 c.皮疹事件包括皮疫、剝落性皮疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、癢疹和水泡疹。 實驗室異常：此項試驗中觀察到的實驗室異常與其他用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯開展的試驗中觀察到的結果基本一致（表3）。 a.該試驗的第96到144周，接受恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯合并依法韋侖的受試者改為接受恩曲他濱替諾福韋合并依法韋侖。 除上述研宄934中的不良事件外，接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療的臨床試驗中，發(fā)生率25％的其他不良反應包括焦慮、關節(jié)痛、咳嗽增多、消化不良、發(fā)熱、肌痛、疼痛、腹痛、背痛、感覺異常、外周神經病變（包括外周神經炎和神經病變）、肺炎和鼻炎。 除上述研究934中的實驗室異常外，接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療的臨床試驗中，出現(xiàn)3/4級的膽紅素升高（>2.5xULN)、胰淀粉酶升高（>2.0xULN)、血糖升高或降低(40或〉250mg/dL)、血清脂肪酶升高（>2.0xULN)的實驗室異常的百分比最高達到3％。 12歲(含)以上兒童受試者中進行的臨床試驗： 恩曲他濱：在較大的兩項開放標簽、無對照的兒童臨床試驗（N=116)中，除了在成人中所報告的不良反應外，在接受恩曲他濱治療的兒童（3月齡至小于18歲）受試者中，分別觀察到7％和32％的受試者出現(xiàn)貧血和色素沉著過度。要獲取額外信息，請參閱恩曲他濱說明書信息。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在一項對12以上、18歲以下的受試者進行的兒童臨床試驗中，在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的兒童受試者中所觀察到的不良反應和成人臨床試驗結果相似(參見[注意事項]）。 上市后經驗： 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批后的使用過程中發(fā)現(xiàn)了下列不良反應。在恩曲他濱獲批后的使用過程中沒有發(fā)現(xiàn)額外的不良反應。由于上市后反應是自愿報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關系。 免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏反應，包括血管性水腫； 代謝和營養(yǎng)疾?。喝樗嵝运嶂卸?、低鉀血癥、低磷血癥； 呼吸、胸部和縱隔疾?。汉粑щy； 胃腸道疾?。阂认傺?、淀粉酶增加和腹痛； 肝膽疾病：脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常見的AST、ALT、GGT)； 皮膚和皮下組織疾?。浩ふ?； 肌肉骨骼和結締組織疾病：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌??； 腎和泌尿疾?。杭毙阅I衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、間質性腎炎（包括急性病例）、腎性尿崩癥、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿； 全身性疾病和給藥部位疾病：衰弱； 以下不良反應（已在上述身體系統(tǒng)標題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

禁用于已知對替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱或任何一種輔料有過敏反應的患者。

注意事項

HBV感染 建議所有人群在開始恩曲他濱替諾福韋治療前檢測慢性乙肝病毒(HBV)。恩曲他濱替諾福韋未披批準用于治療慢性HBV感 染，在HBV感染患者中恩曲他濱替諾福韋的安全性和療效尚未得到證實。HBV和HIV-1合并感染的患者在中斷恩曲他濱替諾福韋治療之后,曾出現(xiàn)嚴重的乙型肝炎急性惡化的報告。部分接受恩曲他濱治療的感染HBV的患者乙型肝炎惡化伴隨肝代償失調和肝衰竭。對感染HBV但后來中斷恩曲他濱替諾福韋治療的患者必須嚴密監(jiān)測肝功能，包括臨床及實驗室隨訪，在停止治療后還要持續(xù)至少幾個月的時間。如果條件適當,患者可能需要重新開始抗乙肝病毒治療。應為HBV未感染者進行疫苗接種。 新出現(xiàn)的或更嚴重的腎功能損害恩曲他濱和替諾檑韋主要通過腎臟消除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴嚴重的低磷血癥)的病例(參見[不良反應])。 建議在開始治療前以及恩曲他濱替諾福韋治療期間臨床上適當時評估所有人群的估計肌酐清除率。對有腎功能障礙風險的患 者(包括先前接受HEPSERAM治療時經歷過腎臟事件的患者)中，建議在開始恩曲他濱替諾福韋治療前評估估計肌酐清除率、 血清磷、尿糖和尿蛋白，并在恩曲他濱替諾福韋治療期間定期進行上述評估。 應避免恩曲他濱替諾福韋與腎毒性劑(如高劑量或多種非留體抗炎藥(NSAID))同時使用或使用時間太接近(參見[藥物相互作用])。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療中表現(xiàn)穩(wěn)定且具有腎功能障礙風險因素的HIV感染患者中，巳報告開始高劑量或 多種NSAID治療后出現(xiàn)急性腎衰竭的病例。一些患者需要住院并接受腎臟替代治療。如果患者有腎功能障礙風險，必要時，應考慮NSAID的替代品。 骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或肌無力持續(xù)出現(xiàn)或加重可能是近端腎小管病變的臨床表現(xiàn)，應促使有風險的患者接受腎功能評估。 HIV-1感染的治療 建議對所有估計肌酐清除率為30-49mlJ/min的患者中調整恩曲他濱替諾福韋的給藥間隔，并密切監(jiān)測腎功能(參見[用法用 鼂])。在按照此劑量指導接受恩曲他濱替諾福韋治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應當對恩曲他濱替諾福韋治療的潛在效用和腎毒性的潛在風險進行評估。對估計肌酐清除率低于30mL/min或需血液透析的患者不應服用恩曲他濱替諾福韋。 乳酸性酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性 已有報告指出，單獨使用包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱(恩曲他濱替諾福韋的組分)在內的核苷類似物或聯(lián)合其他 抗反轉錄病毒藥物時出現(xiàn)乳酸性酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性,包括出現(xiàn)致死病例。如果患者出現(xiàn)提示乳酸性酸中毒或顯著肝毒性的臨床或實驗室檢查異常(可能包括肝腫大和脂肪變性，即使轉氨酶沒有顯著升高),則應當暫停恩曲他濱替諾福韋治療。 與其他藥物聯(lián)合用藥 恩曲他濱替諾福韋是恩曲他濱與富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復合制劑。請勿將恩曲他濱替諾福韋與其他含有恩曲他 濱或畜馬酸替諾福韋二吡呋酯，或含有丙酚替諾福韋的藥物聯(lián)用，其中包括依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯、利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱/丙酚替諾福韋、恩曲他濱、艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋、利匹韋林/恩曲他濱/丙酚替諾福韋、艾考恩替、丙酚替諾福韋或富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用。由于恩曲他濱與拉米夫定具有相似性，請勿聯(lián)用FTCTDF與含拉米夫定的其他藥物，包括拉米夫定/齊多夫定、拉米夫定/雷特格韋、硫酸阿巴卡韋/拉米夫定、多替阿巴拉米、或硫酸阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定。恩曲他濱替諾福韋不應與阿德福韋酯聯(lián)用。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯的骨效應 骨礦物質密度 在針對HNV-1感染成人的臨床試驗和針對HIV-1未感染者的臨床試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與骨礦物質密度(BMD)降 幅略有增加以及骨代謝生化標記物增加相關，表示相對于對照組骨轉換有所增加(參見[不良反應]和富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方信息)。此外，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。 在兒童和青少年受試者中進行了評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗。在正常情況下，兒童患者的BMD迅速升高。年齡為2歲至不滿18歲的HIV-1感染受試者中的骨效應與在成人受試者中觀察到的骨效應相似，顯示骨轉換增加。相對于對照組，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV-1感染兒童受試者的全身BMD增加量較小。在年齡為12歲至不滿18歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到了類似趨勢。在所有兒童試驗中，骨骼生長(身高)顯示不受影響。更多信息請查詢富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方信息。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的BMD和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響尚不清楚。在有病理性骨折或有 骨質疏松或骨流失風險的其他風險因素的成人和兒童患者,應考慮進行BMD評估。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研 究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當?shù)臅\。 礦化缺陷 曾報告出現(xiàn)與使用富馬酸替諾福韋二吡呋醴有關的骨軟化癥(與近端腎小管病變有關，表現(xiàn)為骨痛或四肢疼痛,可能導致骨折)病例(參見[不良反應])。近端腎小管病變病例中已報告關節(jié)痛和肌肉疼痛或肌無力。對于存在腎功能障礙風險且接受含富馬酸替諾福韋二吡呋酯產品治療期間骨或肌肉癥狀持續(xù)出現(xiàn)或加重的患者，應考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥(參見[注意事項])。 免疫重建炎性綜合征 接受包括恩曲他濱替諾福韋在內抗反轉錄病毒聯(lián)合治療的患者中，曾經報告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉錄病毒聯(lián)合治 療的初期，免疫系統(tǒng)應答的患者有可能對頑固性或殘余的機會性感染(例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、耶氏肺孢子茵肺炎(PCP)或結核)產生炎癥性應答，對此有必要更進一步評價和治療。 此外，曾有在免疫重建的過程中發(fā)生自身免疫失調(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征)的報告，然而，發(fā)病的時間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個月內發(fā)生。 早期病毒學失敗 HIV-1感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIS)和一種非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)或一種HIV-1蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷反轉錄酶抑制劑的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應考慮到已有早期病毒學失敗和高耐藥性替代的報告。因而應謹慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應仔細監(jiān)測并考慮改進療法。

孕婦及晡乳期婦女用藥

美國妊娠分級B類 風險總結 在數(shù)量有限的妊娠期和產后期婦女中對恩曲他濱替諾福韋進行了評估?，F(xiàn)有的人體和動物數(shù)據(jù)表明，和背景率相比，恩曲他 濱替諾福韋總體上不會增加重大出生缺陷風險。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的試驗。由于人體研究并不能排除造成傷害的可能性，所以，只有確實需要的情況下才能在妊娠期使用恩曲他濱替諾福韋。 臨床考慮 截至2011年7月，抗反轉錄病毒妊娠登記處已收到了在孕早期分別有764和1219例、孕中期分別有321和455例、孕晚期分別有140和257例暴露于含恩曲他濱和含替諾福韋療法的前瞻性研究報告。在孕早期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為18/764(2.4％)，而含替諾福韋療法組為27/1219(2.2％);在孕中期/晚期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為10/461(2.2％)，而含替諾福韋療法組為15/714(2.1％)。在美國參考人群孕婦中，出生缺陷的背景率為2.7％。在APR中沒有觀察到恩曲他濱或替諾福韋和總體出生缺陷之間存在相關性。 動物數(shù)據(jù) 恩曲他濱:胚胎及胎兒毒性研究表明，小鼠和家兔分別暴露在約比推薦的人8常劑最高60倍和120倍的恩曲他濱時，胎仔變 異和畸形的發(fā)生率并沒有增加。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯:在大鼠和家免中進行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據(jù)表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。 哺乳婦女:美國疾病控制和預防中心建議，HIV-1感染的婦女不應以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風 險。人體研究表明，替諾福韋和恩曲他濱都被分泌到人乳中。由于嬰兒暴露于低水平恩曲他濱和替諾福韋的風險還不清楚，所以母親如果正在接受恩曲他濱替諾福韋治療,應當要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。 恩曲他濱 從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，恩曲他濱被分泌到人乳中。母乳喂養(yǎng)嬰兒的母親正在接受恩曲他濱治療時，該 嬰兒有可能具有產生對恩曲他濱耐藥的風險。對于其母親正在接受恩曲他濱治療的母乳喂養(yǎng)嬰兒，還不清楚和恩曲他濱相關的其它風險。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯 從5名HV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。對于其母親正接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的母乳喂養(yǎng)嬰兒，還不清楚包括對恩曲他濱耐藥風險在內的替諾福韋相關的風險。

兒童用藥

只能對年齡在12歲(含)以上、體重大于或等于35kg的兒童患者使用恩曲他濱替諾福韋。由于恩曲他濱替諾福韋為固定劑量 復合片劑，因此無法對年齡更小或體重更低的患者調整其劑量。12歲以下或體重低于35kg的兒童患者中的安全性和療效尚未建立(參見[注意事項]、[不良反應]、I藥代動力學])。

老年用藥

恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者,無法判定他們的應答是否與 較年輕的受試者的應答不同。--般而言,老年患者選擇劑量應當謹慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或正在使用其他藥物治療的幾率較高。

藥物相互作用

尚未使用恩曲他濱替諾福韋片開展藥物相互作用試驗。已對恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(恩曲他濱替諾福韋片的組 分)分別開展了藥物相互作用試驗。本章節(jié)描述了使用恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋霞進行試驗時觀察到的臨床相關藥物相互作用(參見[藥代動力學])。 去羥肌苷 恩曲他濱替諾福韋與去羥肌苷聯(lián)合給藥時應當謹慎，接受聯(lián)合用藥的患者應當密切監(jiān)測與去羥肌苷有關的不良反應。在出現(xiàn) 與去羥肌苷相關的不良反應的患者中，應當停用去羥肌苷。富馬酸替諾福韋_=吡呋酯與去羥肌苷聯(lián)合給藥時，去羥肌苷的 Cmax和AUC顯著升高(參見[藥代動力學])。這種相互作用的機制尚未明確。較高去羥肌昔濃度有可能導致與去羥肌苷相關的不良反應，包括胰腺炎和神經病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌苷400mg/天的患者中，觀案到CD4*細胞計數(shù)下降。 在體重>60kg的患者中，與恩曲他濱替諾福韋聯(lián)用時，去羥肌苷的劑量應當減至250mg.在體重<60kg的成人或兒童患者 中，目前還沒有去羥肌苷劑量調整建議的數(shù)據(jù)。聯(lián)合用藥時，恩曲他濱替諾福韋和去羥肌苷腸溶劑可以在空腹狀態(tài)下或與清淡食物(<400kcal,20％脂肪)同時給藥。 HIV-1蛋白酶抑制劑 瞽諾福韋會降低阿扎那韋的AUC和Cmin(參見[藥代動力學])。與恩曲他濱替諾福韋聯(lián)用時.建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。在無利托那韋時，恩曲他濱替諾福韋不應與阿扎那韋聯(lián)用。 已證明洛匹那韋/利托那韋、阿扎那韋與利托那韋聯(lián)用以及地瑞那韋與利托那韋聯(lián)用會使替諾福韋濃度增加(參見[藥代動力學])。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉運體的底物。當富馬酸替諾福韋二吡呋 酯與這些轉運體的抑制劑聯(lián)用時，可能會觀察到吸收增加。對于接受恩曲他濱替諾福韋與洛匹那韋/利托那韋、經利托那韋增強的阿扎那韋或經利托那韋增強的地瑞那韋聯(lián)合治療的患者，應密切監(jiān)測與瞢諾福韋相關的不良反應。在出現(xiàn)與替諾福韋相關的不良反應的患者中，應當停用恩曲他濱替諾福韋。 丙型肝炎抗病毒藥物 富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱替諾福韋、索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋聯(lián)合用藥時，均會增加替諾福韋的暴露量(參見[藥代動力學])。 對于合用恩曲他濱替諾福韋和索磷布韋/維帕他韋的患者,應監(jiān)測與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良反應。 若患者合用恩曲他濱替諾福韋和來迪派韋/索磷布韋時，未使用HIV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋或HIV-1蛋白酶抑制劑/考比司他藥品組合，應監(jiān)測富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良反應。 若患者合用恩曲他濱替諾福韋和來迪派韋/索磷布韋時，使用了HIV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋或Hz=1蛋白酶抑制劑/考比司他 藥品組合，在此方案史替諾福韋濃度增加的安全性未得到確認，應考慮HCV或抗反轉錄病毒治療替代方案。若需要聯(lián)合用藥,則應監(jiān)測富馬酸替諾福韋二吡呋酯的相關不良反應。 影響腎功能的藥物 恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式經腎臟清除(參見[藥代動力學]），未觀察到因腎清除競爭產生的藥物相互作用但是，恩曲他濱替結福韋與通過腎小管主動清除的藥物合用，能夠使懇曲他濱、替諾福韋和/或合 并藥物的濃度開高。此類藥物包括但不限于阿者洛韋、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類如床大霉素)以及高劑量或多種NSAID(參見[注意事項]。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加恩曲他濱和/或替諾福韋的血清濃度。 藥物相互作用評估 與單獨用藥相比，恩曲他濱和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)藥代動力學未受合并用藥的影響。 體外研究及臨床藥代動力學藥物相互作用試驗表明，恩曲他濱和替諾福韋與其他藥品之間存在CYP介導的相互作用的可能性 很小。 未觀察到恩曲他濱與泛昔洛韋、茚地那韋、司他夫定、富馬酸替諾福韋二吡呋霞及齊多夫定之間存在有臨床意義的藥物相互 作用(表4和表5)。 同樣,在健康受試者中進行的試驗，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林或索磷布韋之間存在有臨床意義的藥物相互作用。(表6和表7)。

藥物過量

如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應采用標準的支持性治療方案。恩曲他濱：在高于恩曲他濱治療劑量下的臨床經驗很有限。一項臨床藥理學試驗中，11名受試者服用了單劑量1200mg的恩曲他濱。無嚴重不良反應報告。恩曲他濱給藥后1.5小時內開始進行為期3小時的血液透析，透析治療約能清除30％的恩曲他濱劑量（血液流速：400mL/min；透析液流速：600mL/min）。沒有嚴重不良反應的報告。更高劑量可能產生的影響尚不清楚。替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

藥理毒理

思曲他濱替諾福韋片為抗病毒藥恩曲他濱與富馬酸替諾福書二吡呋酯組成的復方制劑。有關作用機制、抗病毒活性、耐藥性和交叉耐藥性等其他信息，請參見思曲他濱和富馬酸替諾福書二吡呋酯的處方信息。作用機制恩曲他濱:恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物。經細胞酶磷酸化后生成5-三磷酸恩曲他演。5-三磷酸恐曲他濱通過與天然庭物5-三磷酸脫氧胞苷競爭并且整合到新合成的病毒DNA中使鏈終止，從而抑制HIV-I反轉錄酶(RT)的活性。5-三磷酸恩曲他演對哺乳動物DNA聚合酶a.B.c和線粒體DNA聚合酶y的抑制活性弱。富馬酸替諾福韋二吡呋酯:富馬酸替諾福書二毗呋酯是一磷酸腺背的非環(huán)狀核管磷酸化二酯類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯先進行二酯酶水解轉化成替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸普諾福韋通過與天然庭物5.三磷酸脫氧腺行競爭，然后與DNA整合后終止上DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶a、B和線粒體DNA聚合酶的抑制活性弱?？共《驹捫远髯运麨I和富馬酸替諾福書二毗映酯:通過細胞培養(yǎng)評估恩曲他濱和替諾福韋聯(lián)合抗病毒話性，結果顯示恩曲他濱和替諾福韋未發(fā)現(xiàn)持抗作用。恩曲他濱:在類淋巴母細胞系。MAGICCR5細胞系和外周血單核細胞中評估了恩自他濱對實驗室和臨床分離的HIY-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他濱的ECw值在0.0013-0.64pM0.0003-0.158pg/mL)之間。在恩曲他濱與核背反轉錄酶抑制劑(阿巴卡韋、拉來夾定。司他夫定、扎西他濱，齊多夫定)、非核哲反轉錄酶控制劑(地拉書定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普都韋，雜非那書、利托那書、沙奎那書)聯(lián)合用藥的試驗中，未發(fā)現(xiàn)拮抗作用。恩曲他濱在細胞培養(yǎng)中顯示出對HIV-I重型A.B.C,D.E.F和G的抗病毒活性(ECm值在0.007-0.075μM之間)。井顯示對HIV-2有毒株特異性的活性(ECse值在0.007-1.5pM之間)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯:在類淋巴母細胞系。原代單核細胞巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋對實驗室和臨床分高的HIV.I病毒株的抗病毒活性。替諾福書的EC值在0.04-8.SpM之間。在普諾福書與枝苷反轉錄酶抑制劑(阿巴卡韋，去羥肌苷。拉米夫定、司他夫定、扎西他濱。齊多夫定).非反轉錄酶控制劑(地技書定、依非韋倫、奈韋拉平)和蛋白酶抑制劑(安普那韋。昂地都韋、雜非那韋。利托郡韋和沙奎那韋)聯(lián)合用藥的試驗中，未發(fā)現(xiàn)拮抗作用。在細胞培養(yǎng)中替諾福韋顯示出對HIV-1亞型A.B.C.D.E.F.G和O的抗病毒活性(ECe值在05-22uM之間)。并顯示對HIV-2有毒株特異性的話性(ECs值在16-55pM之間)。耐藥性恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在細胞培養(yǎng)中篩選出了對恩曲他濱及替諾福韋聯(lián)合用藥敏感性下降的HIV-1分離病毒株，對這些病毒株的基因型分析顯示，病毒反轉錄酶出現(xiàn)了M184V/I和/或K65R氨基酸替代。此外，替諾福韋增加了HIV-1反轉錄酶的K70E取代，導致其對替諾福韋敏感性降低。在一項初次接受治療的受試者中開展的臨床試驗（934號研究）中，對從所有證實抗病毒治療失敗的受試者中分離的HIV-1病毒株進行了耐藥性分析。這些受試者在144周或提前終止用藥時HIV-1RNA大于400拷貝/mL。與依非韋倫相關的耐藥性變異發(fā)生率最高，且該變異在各治療組之間的發(fā)生率相近。在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組分離的19例分析樣本中觀察到2例出現(xiàn)M184V氨基酸替代，而齊多夫定/拉米夫定治療組分離的29例分析樣本中觀察到10例，該氨基酸替代與恩曲他濱和拉米夫定耐藥性相關。934號研究的144周過程中，對受試者進行標準基因型分析，未檢測到HIV?1病毒株中產生K65R或K70E置換。恩曲他濱：通過細胞培養(yǎng)和在人體內篩選到了對恩曲他濱產生耐藥性的HIV?1病毒株。對這些病毒株的基因型分析顯示其對恩曲他濱敏感性降低與HIV?1反轉錄酶基因上184位點的密碼子發(fā)生堿基置換有關，該置換導致甲硫氨酸被纈氨酸或異亮氨酸(M184V/I)替代。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：通過細胞培養(yǎng)分離到了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1病毒株。這些病毒株的反轉錄酶出現(xiàn)K65R置換，且對替諾福韋的敏感性下降2至4倍。在初次接受治療的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組在144周的治療過程中，有8/47(17％)出現(xiàn)K65R置換；其中7例發(fā)生在治療的前48周，1例發(fā)生在第96周。在以往接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，14/304(5％)在96周之內治療失敗，其病毒株對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值2.7倍)。對產生耐藥性的病毒株進行基因型分析，顯示有HIV-1反轉錄酶基因置換，導致K65R氨基酸替代。交叉耐藥性恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：目前已確認有些核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)之間會產生交叉耐藥性。從細胞培養(yǎng)中篩選出恩曲他濱和替諾福韋合用后發(fā)生M184V/I和K65R置換病毒株，此類變異病毒株在替諾福韋與拉米夫定或恩曲他濱聯(lián)合用藥、以及替諾福韋與阿巴卡韋、去羥肌苷聯(lián)合用藥治療失敗的患者分離的病毒株中也有發(fā)現(xiàn)。因此，交叉耐藥性可在攜帶含一個或兩個此類（置換）基因突變病毒的患者中產生。恩曲他濱：恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I）對拉米夫定和扎西他濱產生交叉耐藥性，但其在細胞培養(yǎng)中對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定、非核苷反轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韋、去羥肌苷、替諾福韋和扎西他濱治療的患者中分離出的含有K65R置換的HIV-1病毒株，其對恩曲他濱抑制作用的敏感性降低。對齊多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置換）和去羥肌苷（L74V置換）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持對恩曲他濱的敏感性。含有與非核苷反轉錄酶抑制劑耐藥性相關的K103N置換的HIV-1病毒株對恩曲他濱仍敏感。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：由替諾福韋篩選出的HIV-1RT中的K65R替代，在一些接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的HIV-1感染患者中也被篩選出來。含有K65R和K70E取代的HIV-1分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R或K70E取代的患者中可能發(fā)生對這些NRTI的交叉耐藥。從20例受試者中分離出的平均帶有3種與齊多夫定相關的反轉錄酶氨基酸置換(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。產生L74V置換但無齊多夫定耐藥性相關置換的受試者（N=8）對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的療效反應降低。有限資料顯示，含有Y115F置換（N=3）、Q151M置換（N=2）或T69插入（N=4）的患者療效反應均降低。毒理研究恩曲他濱：遺傳毒性：恩曲他濱Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗結果為陰性。生殖毒性：雄性大鼠給予恩曲他濱人推薦劑量200mg/日的約140倍暴露量，或雄/雌性小鼠給予人推薦劑量的約60倍暴露量時，對生育力未見影響。胚胎-胎仔毒性試驗中，小鼠、家兔分別給予人推薦劑量的約60倍、120倍的暴露量(AUC)時，未見胎仔異常和畸形的發(fā)生率升高。子代小鼠從出生前（胎仔）到性成熟期間每日給予人推薦劑量（200mg/日）的約60倍暴露量(AUC)，小鼠子代生育力正常。致癌性：恩曲他濱口服給藥的長期致癌性試驗中，小鼠給藥劑量達750mg/kg/天（相當于治療劑量200mg/天下的人全身暴露量的26倍）或大鼠給藥劑量達600mg/kg/天（相當于治療劑量下的人全身暴露量的31倍）時未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的腫瘤發(fā)生率升高。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯體外小鼠淋巴瘤試驗結果為陽性，Ames試驗結果為陰性，體內小鼠微核試驗中，雄性小鼠給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，結果為陰性。生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天開始給藥，雌性大鼠于交配前15天開始給藥直至妊娠第7天，富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥劑量為相當于人用劑量的10倍（以體表面積計算），未見對生育力、交配能力或早期胚胎發(fā)育的影響，但是雌性大鼠的動情周期發(fā)生變化。胚胎-胎仔毒性試驗中，大鼠、家兔分別給予人給藥劑量的14倍、19倍（根據(jù)體表面積計算）時，未見替諾福韋所致的生育力損害或胎仔毒性。致癌性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥的長期致癌性試驗中，暴露量最高約為人HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量時，肝臟腺瘤的發(fā)生率升高。大鼠在最高達5倍人治療劑量的暴露量時，致癌性試結果為陰性。其他毒性：毒理學試驗中，大鼠、犬和猴給予高于或等于6倍人體暴露量（基于AUC）的替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，發(fā)現(xiàn)引起骨毒性。猴的骨毒性診斷為骨軟化癥。猴中觀察到的骨軟化癥在降低替諾福韋劑量或停用時是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質密度減小。引起骨毒性的機制目前尚不清楚。在四種動物中均觀察到了腎臟毒性，在這些動物中可觀察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿和/或鈣尿的升高，以及血清磷酸鹽的降低。這些毒性是在比人體暴露量高2至20倍的暴露量（基于AUC）下觀察到的。腎臟異常（特別是磷酸鹽尿）與骨毒性之間的關系尚不清楚。

藥代動力學

恩曲他濱替諾福韋片：空腹服用一片恩曲他濱替諾福韋片與服用一個恩曲他濱膠囊（200mg）加一片富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300mg）在健康受試者（N=39）中證明具生物等效性。恩曲他濱：恩曲他濱的藥代動力學特性總結在表13中。口服恩曲他濱后，恩曲他濱迅速被吸收，并在服藥后1至2小時達到血藥峰濃度。體外試驗顯示恩曲他濱在0.02至200μg/mL的濃度范圍內，與人血漿蛋白結合率小于4％并與濃度無關。服用放射性標記的恩曲他濱后，約86％劑量通過尿液排出，13％以代謝物形式排出。恩曲他濱的代謝物包括3‘-亞砜非對映異構體及葡萄糖醛酸結合物。恩曲他濱經腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結合消除。單次口服恩曲他濱后，恩曲他濱的血漿半衰期約為10小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學特性總結在表9中。口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的達峰時間為1.0±0.4小時，體外試驗顯示替諾福韋在0.01至25μg/mL的濃度范圍內，與人血漿蛋白結合率小于0.7％并與濃度無關。替諾福韋靜脈注射時約70至80％劑量以原型藥物經尿排出。替諾福韋經腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結合消除。單劑量口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的最終消除半衰期約為17小時。食物對口服吸收的影響恩曲他濱替諾福韋片可隨食物或單獨服用。高脂肪飲食（784kcal；49g脂肪）或清淡飲食（373kcal；8g脂肪）后服用恩曲他濱替諾福韋片，會使替諾福韋Cmax的達峰時間大約延長0.75小時。與空腹服用相比，高脂肪或清淡飲食后服用后替諾福韋的AUC和Cmax平均增加約35％和15％。之前的安全性和療效研究中，替諾福韋均為在進食狀態(tài)下服用。不管恩曲他濱替諾福韋片是隨高脂肪或是清淡飲食服用，恩曲他濱的全身暴露量(AUC和Cmax)均不受影響。特殊人群種族恩曲他濱：服用恩曲他濱后，未發(fā)現(xiàn)與種族相關的藥代動力學差異。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片：除了高加索人以外，沒有足夠的種族和民族數(shù)據(jù)能夠充分判斷這些人群之間服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后可能存在的藥代動力學差異。性別恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在男性和女性受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學相似。兒童患者對于12歲以下或體重低于35kg（低于77lb）的HIV-1感染兒童患者，不應使用恩曲他濱替諾福韋片。恩曲他濱:在年齡13~17歲、接受劑量為每日6mg/kg至最高240mg口服溶液或一粒200mg膠囊的27例HIV.1感染的兒童受試者中，對穩(wěn)態(tài)的恩曲他濱藥物代謝動力學進行了測定:在本年齡組中，27位受試者中有26位接受200mg恩曲他濱膠囊。平均(上標準差)AUC分別2740±9ug/mL和12.6XxX5.4ughr/mlL.年齡在12歲(含)至18(不含)歲以下的兒童受試者所達到的暴露量和成人接受每日一次200mg所達到的暴露量相似。富馬酸昔諾福韋二吡呋酸:在8例HIV-1感染的兒童受試者(12歲(含)以上、18歲以下)中對穩(wěn)態(tài)的替諾福韋藥物代謝動力學進行了評估。平均(±標準差)Cum和AUC分別為0380.3pgmL和3.39122grhrmL.每日口服300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯的兒童患者所到達的替諾福韋暴露量和每日接受300mg富馬酸替諾福書二毗呋酯的成人所達到的基躥量相似。老年患者未在老年患者（65歲及以上）中充分評價恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學。腎功能受損患者在腎功能受損受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學發(fā)生改變(參見[注意事項])。在肌酐清除率小于50m/min的成人受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmm和IAUC.。均增加，對估計肌酐清除率為30至49mL/mim的成人患者。建議調整恩曲他濱替諾福韋的給藥間隔。對于腎功能受損的兒童患者，沒有提供建議劑量的數(shù)據(jù)。對估計肌酐清除率小于30mL/min以及晚期腎病且霜要進析的患者禁用恩曲他濱替諾福韋(參見[用法用量])。肝功能受損患者在中度到重度肝功能受損的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學進行了研究。與肝功能無受損受試者比較，肝功能受損受試者的替諾福韋藥代動力學無實質性改變。尚未在肝功能受損受試者中開展恩曲他濱替諾福韋片或恩曲他濱的藥代動力學研究。但是，由于恩曲他濱并非主要通過肝酶代謝，因此肝功能受損對其影響是有限的。

貯藏

密封，30℃以下保存。

包裝

口服圓體藥用高密度聚乙烯瓶，內加1袋口服固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑),30片/瓶X1瓶/盒。

有效期

12個月

執(zhí)行標準

YBH15822020

批準文號

國藥準字H20203234

藥品上市許可持有人

名稱:正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

生產企業(yè)

企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司