藥品名稱

通用名稱：法維拉韋片
英文名稱：FavipiravirTablets
漢語(yǔ)拼音：FaweilaweiPian

成分

本品主要成份為：法維拉韋 化學(xué)名稱：6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺 分子式：C5H4FN3O2 分子量：157.10

性狀

本品為薄膜衣片，出去包衣后顯白色至淡黃色。

適應(yīng)癥

用于治療成人新型或再次流行的流感(僅限于其它抗流感病藥物治療無效或效果不佳時(shí)使用）。 當(dāng)發(fā)生新型或再次流行的流感且其他流感藥品無效或效果不佳時(shí)，應(yīng)根據(jù)國(guó)家相關(guān)部門推薦使用，并隨時(shí)根據(jù)最新的監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。本品對(duì)細(xì)菌感染無效。沒有兒童使用經(jīng)驗(yàn)。

規(guī)格

0.2g

用法用量

空腹口服紿藥。 發(fā)現(xiàn)流感癥狀后開始快速給藥,通常成人療程為5天。 第1天，每次1600mg，每日2次；從第2天到第5天，每次600mg，每日2次。

不良反應(yīng)

目前批準(zhǔn)的用法用量尚缺乏充分給藥經(jīng)驗(yàn)。 原研同品種在日本國(guó)內(nèi)和國(guó)際合作的II期臨床試驗(yàn)中,共有501例進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，觀察到不良反應(yīng)100例(發(fā)生率19.96％),主要的不良反應(yīng)有:血尿酸增加24例(發(fā)生率4.79％),腹瀉24例(發(fā)生率4.79％),中性粒細(xì)胞減少9例(發(fā)生率1.80％),AST升高9例(發(fā)生率1.80％),ALT升高8例(發(fā)生率1.60％)等。 (1)嚴(yán)重不良反應(yīng) 以下嚴(yán)重不良反應(yīng)在服用其他抗流感病毒藥物中有報(bào)告,應(yīng)充分觀察,發(fā)現(xiàn)有異常應(yīng)立即中止給藥,并采取相應(yīng)的措施： ①休克,過敏性反應(yīng);. ②肺炎； ③重癥肝炎、肝功能障礙，黃疸； ④中毒性表皮壞死溶解癥，Steven-Johnson綜合征； ⑤急性腎病； ⑥白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少； ⑦糈神神經(jīng)癥狀(意識(shí)障礙，異常行為，譫妄，幻覺，幻想，痙攣等)； ⑧出血性腸炎。 (2)其他不良反應(yīng)(法維拉韋III期臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)) 這些不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)針對(duì)相應(yīng)癥狀采取措施。

禁忌

1.懷孕和準(zhǔn)備懷孕的婦女禁用。 動(dòng)物試驗(yàn)顯示法維拉韋具有生殖毒性(胚胎致死和致畸作用),所以孕婦或可能懷孕的婦女禁用。 當(dāng)施用婦女可能懷孕時(shí)，應(yīng)在給藥開始前進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，只有在妊娠檢查結(jié)杲為陰性方可給藥;同時(shí)，給予明確的風(fēng)險(xiǎn)提示，以確?；颊咴诮o藥前及給藥7天之內(nèi),采取有效避孕措施，如果在此期間內(nèi)懷孕,應(yīng)當(dāng)通知患者立即停止給藥，并聯(lián)系相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生。 2.對(duì)本品成分有過敏史的患者禁用。

注意事項(xiàng)

該藥對(duì)用于治療成人新型或再次流行的流感無使用經(jīng)驗(yàn)。批準(zhǔn)的用法和用量以及該藥的家你有效性和安全性尚朱得到臨床試驗(yàn)確證。批準(zhǔn)的用法及用量，根據(jù)流感病毒感染患者在安慰劑對(duì)照第I/II期試驗(yàn)結(jié)果及根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)推測(cè)而來(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。法維拉韋會(huì)引起血尿酸升高，停藥后可以恢復(fù)。有痛風(fēng)或痛風(fēng)既往史患者以及高尿酸血癥患者慎用使用法維拉韋可能使癥狀惡化。 雖然因果關(guān)系不明確，已經(jīng)有服用含有本藥品后出現(xiàn)異常行為或神經(jīng)精神癥狀的報(bào)道。對(duì)于兒童和未成年人，如服用本品應(yīng)該采取主動(dòng)的預(yù)防措施，防止異常行為引起的墜落等事故,抗流感病毒藥物治療開始給藥后：需對(duì)患者以及病人家屬進(jìn)行說明注意：1.可能產(chǎn)生異常行為；2.在家療養(yǎng)至少2天,需有照護(hù)者，小兒、未成年人不能夠單獨(dú)一人。 另外，對(duì)于流感腦病等，一旦出現(xiàn)同樣的癥狀也要進(jìn)行以上說明。 ●本品對(duì)細(xì)菌感染無效。流感病毒臺(tái)井細(xì)菌感染的患者,有混合流感病毒癥狀。如果懷疑有合并細(xì)菌感染的情況，應(yīng)給予合并抗菌藥物治療。 因?yàn)樵撍幙梢赃M(jìn)入精液，男性患者給藥時(shí)，應(yīng)給予明確的風(fēng)險(xiǎn)提示。給藥中或給藥后7天內(nèi),性交時(shí)要采取徹底的措施進(jìn)行避孕(男性必須戴避孕套)。此外,在此期間不要與妊娠婦女進(jìn)行性交。 ●肝功能損傷患者血漿中法維拉韋的濃度可能上升。 腎功能損傷患者血漿中法維拉韋和其代謝物的濃度可能上升。關(guān)于在腎功能障礙患者的安全性尚未獲得充分的信息。 因?yàn)榉ňS拉韋對(duì)其主要代謝酶醛氧化酶(AO)呈不可逆抑制，因此不推薦與主要經(jīng)AO代謝消除、且安全范圍窄的藥劑合用。 ●對(duì)高齡者、有基礎(chǔ)疾病(包括糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性心臟病)患者或免疫功能低下患者的使用經(jīng)驗(yàn)不足。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 本品有致畸性，且動(dòng)物試驗(yàn)提示可通過胎盤進(jìn)入胎兒,提示在妊娠婦女服用時(shí)，也有進(jìn)入胎兒的可能性,因此孕婦禁用。 哺乳期婦女 本品主要代謝物氫氧化物會(huì)進(jìn)入母乳。哺乳期婦女給藥應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立。 動(dòng)物試驗(yàn)中,8周齡的狗給藥1個(gè)月,7-8月的狗給藥20天，給藥量低于致死量(60mg/kg/天),給藥期間發(fā)現(xiàn)有死亡。幼齡動(dòng)物(6日齡大鼠和8周齡狗)發(fā)現(xiàn)步態(tài)異常、骨骼肌纖維萎縮和空泡化、心肌乳頭肌變性/壞死以及礦物質(zhì)沉積等。

老年用藥

本品用于老年人的臨床資料有限，老年用藥應(yīng)仔細(xì)評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)，或遵醫(yī)囑。

藥物相互作用

法維拉韋不能被細(xì)胞色素P-450(CYP)代謝,主要是由醛氧化酶(AO)，一部分是由黃嘌呤氧化酶(XO)代謝。在體外實(shí)驗(yàn)中，法維拉韋時(shí)間及濃度依賴性地對(duì)A0活性呈不可逆抑制，另外對(duì)CYP2C8呈濃度依賴性抑制。 另外,該藥對(duì)XO無抑制作用，對(duì)CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亞型的抑制作用弱。該藥對(duì)CYP的誘導(dǎo)作用不確定。

藥物過量

本品過量服用會(huì)引起較大的毒副作用。尚無特殊解毒藥。 如果誤服大劑量本品，須及時(shí)就醫(yī)。

藥理毒理

藥理作用 作用機(jī)制 法維拉韋在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶代謝為活性形式法維拉韋核苷三磷酸。法維拉韋核苷三磷酸可競(jìng)爭(zhēng)性抑制流感病毒RNA依賴的RNA聚合酶。法維拉韋核苷三磷酸在1mM濃度下對(duì)人RNA聚合酶a無抑制作用,對(duì)人RNA聚合酶β和γ的抑制作用分別為9.1~13.5％和11.7~41.2％.法維拉韋核苷三磷酸對(duì)RNA聚合酶1I的ICs值為905μM。 抗病毒活性 采用MDCK細(xì)胞空斑減數(shù)試驗(yàn)測(cè)定了法維拉韋對(duì)流感病毒實(shí)驗(yàn)室株和臨床分離株的抗病毒活性。法維拉韋對(duì)甲型流感病毒實(shí)驗(yàn)室株的ECso為0.014~0.55μg/mL，對(duì)甲型H1N1(n=15)、H3N2(n=9)臨床分離株的EC50分別為0.03~0.79μg/mL和0.07-0.94ug/mL，對(duì)乙型流感病毒臨床分離株(n=8)的EC50為0.09~0.83μg/mL，對(duì)2009年的新型流感病毒代表株A(H1N1)、A(H2N2)、及A(H7N2)的EC50為0.06-3.53μg/mL。III期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中法維拉韋對(duì)332株流感病毒臨床分離株的EC50為0.045~3.8μg/mL。細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示，法維拉韋對(duì)MDCK細(xì)胞的50％細(xì)胞毒性濃度(CC50)大于2000μg/mL。 耐藥性 在法維拉韋存在下，傳代30代的甲型流感病毒對(duì)法維拉韋的敏感性來見變化。II期國(guó)際臨床試驗(yàn)中未見流感病毒對(duì)該藥耐藥性的相關(guān)報(bào)道。 毒理研究 遺傳毒性 法維拉韋Ames試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,雌、雄大鼠給予法維拉韋≥30mg/kg/天,雄性動(dòng)物可見輯子活力及運(yùn)動(dòng)精子數(shù)量減少。雌性動(dòng)物可見胚胎著床丟失率增加，雌、雄動(dòng)物生育力未見毒性反應(yīng)劑盪(NOAEL)為10mg/kg/天。妊娠大鼠在妊娠早期(妊娠第0~7天)給予法維拉韋,可見胚胎發(fā)育延遲和致死。 在小鼠、大鼠、兔及猴胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,法維拉韋均可見致畸性。在小鼠中,在母體毒性劑量300mg/kg/天及以上劑量下，外觀異常和骨化數(shù)減少的胎仔數(shù)增加。在大鼠中,在母體毒性劑量60mg/kg/天及以上劑量下,骨骼變異胎仔數(shù)增加。在兔中,在母體毒性劑量600mg/kg/天下,胎仔可見骨骼畸形及骨骼變異數(shù)增加。在猴中,最高劑量200mg/kg/天下,胎仔可見外觀或內(nèi)臟畸形。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,母體生殖功能NOAEL為100mg/kg/天,在該劑量下子代可見出生時(shí)胎仔數(shù)減少、死亡胎仔數(shù)增加、出生后4天胎仔生存率降低和體重增加減少。 其它毒性 8周齡幼犬連續(xù)1個(gè)月經(jīng)口給予法維拉韋60mg/kg/天以上劑量可見動(dòng)物死亡,死亡前可見食欲降低、自主運(yùn)動(dòng)減少、體位異常、呼吸異常、對(duì)光反射異常、口腔粘膜、耳殼或結(jié)膜蒼白、嘔吐、低體溫;組織病理學(xué)檢查可見肝細(xì)胞出血性壞死、肺栓塞、血栓(肺或肝)、全身性水腫或血管擴(kuò)張、局限性纖維素出血性肺炎、心乳頭肌變性/壞死或礦物質(zhì)沉著、骨骼肌纖維變 性、淋巴組織蔞縮或退縮。該試驗(yàn)NOAEL為30mg/kg/天。 6日齡幼齡大鼠連續(xù)1個(gè)月經(jīng)口給予法維拉韋,300mg/kg/天劑量可見動(dòng)物死亡，組織病理學(xué)檢查可見肝細(xì)胞變性及凝固壞死和骨骼肌纖維萎縮及空泡化。100mg/kg/天劑量下可見異常步態(tài)、血清肌酸激酶增加及骨骼肌纖維萎縮,舉丸可見多核巨細(xì)胞形成和支持細(xì)胞空泡化。

藥代動(dòng)力學(xué)

一般藥代動(dòng)力學(xué)特性 在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了單劑量、多劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以研究法維拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。一-般情況下法維拉韋經(jīng)口吸收良好，生物利用度高。在日本健康男性受試者(n=100)中,法維拉韋口服2400毫克單劑量給藥,Cmax和AUC值的平均值分別為92.17ug/mL和1297.56ug.h/mL,中位Tmax和平均半衰期分別為3和4.5小時(shí)。法維拉韋400毫克(bid)多次給藥，第8天的Cmax和AUC值的平均值分別為43.83ug/mL和244.31ug.h/mL,中位Tmx和平均半衰期值分別為0.6和5.2小時(shí)。 吸收與分布: 法維拉韋經(jīng)口吸收良好，生物利用度高,人單次口服400mg生物利用度大于90％。人血清蛋白結(jié)合率為53.4~54.4％,并迅速分布于包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的全身組織。在動(dòng)物多次給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)法維拉韋的主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。在人未見法維拉韋的血漿藥物動(dòng)態(tài)有明顯性別差異。 代謝 法維拉韋在人肝微粒體內(nèi)不被代謝，在人肝胞漿中被醛氧化酶代謝為M。法維拉韋濃度及時(shí)間依賴性地抑制A0活性，顯示其對(duì)AO不可逆性抑制的機(jī)制。法維拉韋也可以葡醛酸化為M2。M1和M2是其主要失活的代謝產(chǎn)物。法維拉韋通過核苷單磷酸化轉(zhuǎn)為M4,M4可以在激酶作用下與T705的核糖結(jié)合物M3互相轉(zhuǎn)換，M3可以脫核糖轉(zhuǎn)化為本藥。M4可以進(jìn)一步磷酸化為法維拉韋的核苷雙磷酸化物M5和法維拉韋的核苷三磷酸化物M6。M6是法維拉韋的活性代謝產(chǎn)物。 排泄 法維拉韋主要以M1的形式從腎臟中排泄，給大鼠及猴經(jīng)口給予法維拉韋時(shí)，放射性的，尿中排泄率分別是83.06％和91.14％,人單次口服400mg法維拉韋,90.5％以M1的形式從腎，臟排泄，膽汁排泄的參與度小。 之于雖然法維拉韋向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已證明乳汁中排泄,不能否定通過乳汁向新生兒移行的可能性。 本品可以進(jìn)入精液。 特殊人群 肝功能低下患者 對(duì)于從體內(nèi)的法維拉韋的消失,腎的參與度很低，可以認(rèn)為T705從人體排泄是由于在肝的向M1的代謝及其后M1的腎排泄。肝功能低下時(shí)肝臟內(nèi)的AO活性也降低，法維拉韋的血漿中濃度有可能上升。 腎功能低下患者 另一方面，腎功能低下時(shí)法維拉韋的血漿中濃度雖然難于受到影響,但M1從腎的排泄延遲,M1的血漿中濃度有可能上升。

貯藏

不超過30°C密閉保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，10片/板,2板/袋、4板/袋。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00192020

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203029

上市許可持有人

企業(yè)名稱：浙江海正藥業(yè)股份有限公司 注冊(cè)地址：浙江省臺(tái)州市椒江區(qū)外沙路46號(hào)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：浙江海正藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址：浙江省臺(tái)州市椒江區(qū)海正大道1號(hào)302車間

核準(zhǔn)日期

2020年02月15日