藥品名稱

通用名稱：枸櫞酸托法替布片 商品名稱：尚杰
英文名稱：TofacitinibCitrateTablets
漢語(yǔ)拼音：JuYuanSuanTuoFaTiBuPian

成份

活性成份：枸櫞酸托法替布?；瘜W(xué)名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H20N6O?C6H8O7分子量：504.5

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。

適應(yīng)癥

托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o(wú)法耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。

規(guī)格

5mg(以C16H20N6O計(jì))

用法用量

重要用藥說(shuō)明 請(qǐng)勿在淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）低于1000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開(kāi)始托法替布用藥。 出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血癥時(shí)，建議中斷給藥(見(jiàn)注意事項(xiàng)，不良反應(yīng))。 如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，在感染得到控制之前應(yīng)該中斷托法替布給藥(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 托法替布與食物同服或不同服均可。 針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的推薦劑量 表1列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對(duì)接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑治療的；中度或重度腎功能損傷或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥或貧血癥患者的劑量調(diào)整。 表1：針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1患者的托法替布推薦劑量 托法替布在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。 *不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

不良反應(yīng)

以下具有臨床意義的不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中其他章節(jié)描述： 嚴(yán)重感染(見(jiàn)注意事項(xiàng)) 惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見(jiàn)注意事項(xiàng)) 胃腸道穿孔(見(jiàn)注意事項(xiàng)) 實(shí)驗(yàn)室檢查異常(見(jiàn)注意事項(xiàng)) 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)椴煌呐R床研究是在不同的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，因而不能預(yù)測(cè)在患者群體更廣泛的臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 雖然已對(duì)其他劑量進(jìn)行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。 下面的數(shù)據(jù)包括兩項(xiàng)2期和五項(xiàng)3期雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次（292例患者）和10mg，每天兩次（306例患者）；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次（1044例患者）和10mg，每天兩次（1043例患者）與DMARD類聯(lián)用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809例患者）。所有七項(xiàng)研究的方案都有這樣一個(gè)前提，即服用安慰劑的患者要在第3個(gè)月或第6個(gè)月根據(jù)患者的緩解情況（疾病活動(dòng)度未得到控制的）或研究設(shè)計(jì)接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準(zhǔn)確的歸因于一種指定的治療。 因此，某些分析遵循的是在給定的時(shí)間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設(shè)計(jì)或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組?；谇?個(gè)月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進(jìn)行比較，基于前12個(gè)月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進(jìn)行比較。 長(zhǎng)期安全性人群包括所有參加了一項(xiàng)雙盲、對(duì)照試驗(yàn)（早期的開(kāi)發(fā)階段研究），然后參加了兩項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究之一的患者。長(zhǎng)期安全性研究的研究設(shè)計(jì)允許根據(jù)臨床判斷結(jié)果來(lái)調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對(duì)長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)的解釋。 最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，因任何不良反應(yīng)而停止治療的患者比例托法替布組為4％，安慰劑組為3％。 總體感染情況 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為20％和22％，安慰劑組為18％。 隨托法替布報(bào)告的最常見(jiàn)感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染（分別為4％，3％和2％的患者）。 嚴(yán)重感染 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報(bào)告了1例嚴(yán)重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報(bào)告了11例嚴(yán)重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了34例嚴(yán)重感染（2.7次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了33例嚴(yán)重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。 最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 結(jié)核病 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告結(jié)核病。 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了0例結(jié)核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了6例結(jié)核病（0.5次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.5（0.1，0.9）次每100患者年。 還報(bào)告了播散型結(jié)核病例。診斷出結(jié)核病之前的中位托法替布暴露時(shí)間為10個(gè)月（范圍從152天至960天）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 機(jī)會(huì)性感染（不包括結(jié)核?。?這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告機(jī)會(huì)性感染。 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了4例機(jī)會(huì)性感染（0.3次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了4例機(jī)會(huì)性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0（-0.5，0.5）次每100患者年。 診斷出機(jī)會(huì)性感染之前的中位托法替布暴露時(shí)間為8個(gè)月（范圍從41至698天）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 惡性腫瘤 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組報(bào)告了0例惡性腫瘤（不包括NMSC），5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均報(bào)告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。 這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了5例惡性腫瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個(gè)月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。 最常見(jiàn)的惡性腫瘤，包括長(zhǎng)期擴(kuò)展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 淋巴細(xì)胞減少癥 在臨床對(duì)照試驗(yàn)中已證實(shí)，在前3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至低于500細(xì)胞/mm3的患者為0.04％。 經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3與治療和嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加有關(guān)（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 中性粒細(xì)胞減少癥 在臨床對(duì)照試驗(yàn)中已證實(shí)，在前3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的ANC下降至低于1000細(xì)胞/mm3的患者為0.07％。 沒(méi)有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細(xì)胞/mm3。中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重感染的發(fā)生之間沒(méi)有明確關(guān)系。 在長(zhǎng)期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率保持一致（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 肝酶升高 在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。 在對(duì)照、單藥治療試驗(yàn)中（0-3個(gè)月），安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無(wú)顯著差異。 在使用DMARD做背景治療的對(duì)照試驗(yàn)中（0-3個(gè)月），在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0％、1.3％和1.2％的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗(yàn)中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6％，0.5％和0.4％。 10mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時(shí)間大約為2.5個(gè)月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過(guò)3倍ULN，并且膽紅素升高超過(guò)2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。 血脂升高 在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)觀察到血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關(guān)性升高，其后保持穩(wěn)定。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，前3個(gè)月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結(jié)如下： 5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19％。 5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12％。 托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不變。 在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應(yīng)緩解，下降至治療前水平。 在長(zhǎng)期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與臨床對(duì)照試驗(yàn)中所觀察到的結(jié)果保持一致。 血清肌酐升高 在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關(guān)性血清肌酐升高。在12個(gè)月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1mg/dL；然而，隨著長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中暴露時(shí)間的增加，高達(dá)2％的患者因?yàn)檠芯糠桨敢?guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止托法替布治療，即肌酐增高超過(guò)基線值的50％。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。 其他不良反應(yīng) 在聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD的情況下，5mg每天兩次托法替布治療組或10mg每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生率≥2％并比安慰劑組的報(bào)告比例至少高出1％的不良反應(yīng)，如表2所示。 表2：托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD（0-3個(gè)月）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中的常見(jiàn)不良反應(yīng) 發(fā)生在對(duì)照和開(kāi)放式擴(kuò)展研究中的其他不良反應(yīng)包括： 血液和淋巴系統(tǒng)異常：貧血 感染和侵染：憩室炎 代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：脫水 精神異常：失眠 神經(jīng)系統(tǒng)異常：感覺(jué)異常 呼吸、胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血，間歇性肺病（僅限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，并且某些是致命性的） 胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，惡心 肝膽異常：肝脂肪變性 皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢 肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)痛，肌腱炎，關(guān)節(jié)腫脹良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌 全身性異常和給藥部位癥狀：發(fā)熱，疲勞，外周水腫 與接受5mg每天兩次的患者相比，接受托法替布治療10mg每天兩次的患者中觀察到劑量依賴性不良反應(yīng)，包括以下各項(xiàng)：帶狀皰疹感染、嚴(yán)重感染和NMSC。

禁忌

無(wú)。

注意事項(xiàng)

嚴(yán)重感染 在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報(bào)道過(guò)細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會(huì)致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見(jiàn)嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會(huì)性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲(chóng)病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、BK病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。 也可能發(fā)生臨床研究中沒(méi)有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，球孢子菌?。?避免在嚴(yán)重活動(dòng)性感染患者，包括局部感染患者中開(kāi)始托法替布用藥。在以下患者中開(kāi)始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益： 患有慢性或復(fù)發(fā)性感染 曾有結(jié)核病接觸史 具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史 曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游 患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥 使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測(cè)；應(yīng)該開(kāi)始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且?duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。 感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評(píng)估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。針對(duì)淋巴細(xì)胞減少癥，建議根據(jù)[用法用量]項(xiàng)下淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)停藥和進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 結(jié)核病 開(kāi)始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。 開(kāi)始托法替布給藥之前，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。 在具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往病史的患者中開(kāi)始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對(duì)某一患者個(gè)體開(kāi)始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。 應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開(kāi)始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者。 在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對(duì)潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。 病毒再激活 在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對(duì)慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者。在開(kāi)始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。 惡性腫瘤及淋巴增生性疾病 在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開(kāi)始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進(jìn)行托法替布治療時(shí)，要考慮托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見(jiàn)不良反應(yīng)）。 在七項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對(duì)照研究中，前12個(gè)月藥物暴露期間，在接受托法替布 聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的3328例患者中，診斷出了11例實(shí)體癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的809例患者中的實(shí)體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中也觀察到了淋巴瘤和實(shí)體癌。 2期B階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開(kāi)了對(duì)照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。 在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。 非黑色素瘤皮膚癌 在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對(duì)皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。 胃腸道穿孔 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的托法替布臨床研究中已報(bào)道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。 胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對(duì)新發(fā)腹部癥狀的患者及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以便及早識(shí)別胃腸道穿孔（見(jiàn)不良反應(yīng)）。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 淋巴細(xì)胞異常 在12個(gè)月的治療期間，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細(xì)胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大約比基線低10％。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3時(shí)引起嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。 避免在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即低于500細(xì)胞/mm3）的患者中開(kāi)始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。 在基線時(shí)以及之后每3個(gè)月對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)一次?；诹馨图?xì)胞計(jì)數(shù)建議的劑量調(diào)整參見(jiàn)用法用量。 中性粒細(xì)胞減少癥 與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細(xì)胞減少癥（低于2000細(xì)胞/mm3）的發(fā)生率增加有關(guān)。 避免在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即ANC低于1000細(xì)胞/mm3）的患者中開(kāi)始托法替布治療。對(duì)于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細(xì)胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細(xì)胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細(xì)胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。 在基線時(shí)以及治療4-8周后監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。基于ANC結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見(jiàn)用法用量。 貧血 避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開(kāi)始托法替布治療。在治療時(shí)出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。 在基線時(shí)以及治療4-8周后監(jiān)測(cè)血紅蛋白，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。基于血紅蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見(jiàn)用法用量。 肝酶升高 與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項(xiàng)目中。 建議對(duì)肝功能檢查項(xiàng)目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識(shí)別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。 血脂升高 托法替布治療與血脂參數(shù)的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內(nèi)觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無(wú)臨床相關(guān)變化。這些血脂參數(shù)升高對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。 應(yīng)該在開(kāi)始托法替布治療約4-8周后進(jìn)行血脂參數(shù)的評(píng)估。根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對(duì)患者進(jìn)行高脂血癥管理。 疫苗接種 避免活疫苗接種與托法替布給藥同時(shí)進(jìn)行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開(kāi)始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。 一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開(kāi)始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過(guò)水痘病毒，因?yàn)樵摶颊咴诨€檢查時(shí)沒(méi)有既往水痘感染史和沒(méi)有抗水痘抗體?；颊咴谕Ｓ猛蟹ㄌ娌疾⑹褂脴?biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。 在開(kāi)始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則對(duì)免疫法進(jìn)行更新。 糖尿病患者用藥 由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 腎功能損傷 中度和重度損傷 與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見(jiàn)用法用量）。 輕度損傷 輕度腎功能損傷患者不需要調(diào)整劑量。 肝功能損傷 重度損傷 尚未在重度肝功能損傷患者中研究托法替布；因此，不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。 中度損傷 與接受托法替布治療的肝功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高[見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)]。升高的血藥濃度可能會(huì)增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在中度肝功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見(jiàn)用法用量）。 輕度損傷 輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整托法替布的劑量。 乙型或丙型肝炎血清學(xué) 尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

兒童用藥

托法替布在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。

老年用藥

在參加全球五項(xiàng)臨床研究的3315例患者中，總計(jì)有505例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為65歲及以上，包括71例75歲以上的患者。托法替布治療組65歲及以上的受試者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率高于65歲以下的受試者。由于一般情況下老年人群中的感染發(fā)病率較高，故用于老年人的治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物相互作用

表3列出了與托法替布合并用藥時(shí)具有臨床重要的藥物相互作用的藥物以及預(yù)防或管理藥物相互作用的說(shuō)明。 表3：與其他藥物合并用藥時(shí)影響托法替布的臨床相關(guān)相互作用

藥物過(guò)量

沒(méi)有針對(duì)托法替布過(guò)量的專用解毒劑，在藥物過(guò)量的情況下，建議監(jiān)測(cè)患者體征和不良反應(yīng)癥狀。

藥理毒理

藥理作用托法替布是一種Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號(hào)，從而影響細(xì)胞造血過(guò)程和細(xì)胞免疫功能。在該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，JAK磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。托法替布在JAK這一點(diǎn)對(duì)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過(guò)配對(duì)JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細(xì)胞因子信號(hào)。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和JAK2/JAK2組合酶的體外活性，IC50分別為406、56和1377nM。但特定JAK組合酶與治療有效性的相關(guān)性尚未明確。 遺傳毒性 托法替布在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中不致突變。在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性，在沒(méi)有代謝酶存在時(shí)結(jié)果陰性。托法替布Ames試驗(yàn)、CHO-HGPRT試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，和約為10mg每天2次劑量的8.3倍（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），可見(jiàn)雌性動(dòng)物著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，和約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），未見(jiàn)對(duì)雌性大鼠生育力的影響。托法替布在約133倍推薦劑量5mg每天兩次)的暴露水平，和約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），對(duì)雄性生育力、精子活力、精子濃度未見(jiàn)影響。 在一項(xiàng)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布約146倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的73倍（以大鼠口服劑量100mg/kg/天的AUC計(jì)）的藥物暴露水平具有致畸作用。 致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；胸椎半椎體畸形）。 此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導(dǎo)致活胎數(shù)減少，平均胎仔體重下降。在約58倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平,和約為最大推薦劑量10mg每天2次的29倍（以妊娠大鼠口服劑量30mg/kg/天的AUC計(jì)）在大鼠中未觀察到發(fā)育毒性。 在一項(xiàng)兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布約13倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的6.3倍（以兔口服劑量30mg/kg/天的AUC計(jì)）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒(méi)有母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關(guān)的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的1.53倍（以妊娠兔口服劑量10mg/kg/天的AUC計(jì)）時(shí)，未在兔中觀察到發(fā)育毒性。 妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，在大約73倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的36倍（以大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC計(jì)），窩仔數(shù)減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約17倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的8.3倍（以大鼠口服劑量為10mg/kg/天的AUC計(jì)）的暴露水平，對(duì)行為和學(xué)習(xí)方面的評(píng)估結(jié)果、F1代大鼠性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎兒的能力沒(méi)有影響。 致癌性 在rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了托法替布的致癌性。托法替布約34倍推薦劑量5mg每天兩次和約為最大推薦劑量10mg每天2次的17倍（以口服200mg/kg/天的劑量的AUC計(jì)）水平時(shí)，在小鼠中未見(jiàn)致癌性。 SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗(yàn)中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計(jì)約42倍，和約為劑量10mg每天2次的AUC計(jì)約21倍），可見(jiàn)良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與人體的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。 猴39周毒理學(xué)試驗(yàn)中，托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時(shí)，和約為劑量10mg每天兩次的3倍（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計(jì)）可見(jiàn)淋巴瘤。托法替布暴露水平為1倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為劑量10mg每天兩次的0.5倍（以口服1mg/kg劑量每天兩次的AUC計(jì)）未觀察到淋巴瘤。

貯藏

密封，不超過(guò)30°C保存。

包裝

雙鋁（藥用鋁箔、聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片）包裝。7片/板、10片/板、14片/板；1板/盒、2板/盒或8板/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02122019

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193281

生產(chǎn)企業(yè)

正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司