警示語(yǔ)

A.提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高：提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高。為降低這種風(fēng)險(xiǎn)，如因病理性出血或已完成治療之外的原因必須提前停用利伐沙班時(shí)，需考慮給予另一種抗凝劑。B.脊柱/硬膜外血腫：在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)接受利伐沙班治療的患者中發(fā)生過脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術(shù)時(shí)需考慮這些風(fēng)險(xiǎn)。可能使這些患者發(fā)生硬膜外或脊柱血腫風(fēng)險(xiǎn)升高的因素包括：使用留置導(dǎo)管；同時(shí)使用影響止血的其他藥物，例如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制劑、其他抗凝劑;創(chuàng)傷性或反復(fù)的硬膜外或脊椎穿刺史脊柱畸形或脊柱手術(shù)史。利伐沙班給藥與椎管內(nèi)手術(shù)的最佳間隔時(shí)間尚不清楚（參見[注意事項(xiàng)]及[不良反應(yīng)]）。需對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷的體征及癥狀。如果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷，必須進(jìn)行緊急治療。對(duì)于已經(jīng)或即將接受抗凝治療以預(yù)防血栓的患者，在進(jìn)行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應(yīng)進(jìn)行獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（參見[注意事項(xiàng)]脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。

藥品名稱

通用名稱：利伐沙班片商品名稱：拜瑞妥?xarelto?
英文名稱：Rivaroxabantablets
漢語(yǔ)拼音：LifashabanPian

成份

本品主要成份為利伐沙班?；瘜W(xué)名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

性狀

10mg:本品為淺紅色薄膜衣片。15mg:本品為紅色薄膜衣片。20mg:本品為棕紅色薄膜衣片。

適應(yīng)癥

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的相對(duì)有效性的數(shù)據(jù)有限。

規(guī)格

（1）10mg；（2）15mg；(3)20mg

用法用量

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險(xiǎn)的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹(jǐn)慎評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之后，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況確定治療持續(xù)時(shí)間。應(yīng)基于一過性危險(xiǎn)因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)）進(jìn)行短期治療（至少3個(gè)月），并應(yīng)基于永久性危險(xiǎn)因素或者特發(fā)性DVT進(jìn)行長(zhǎng)期治療。對(duì)于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個(gè)月的經(jīng)驗(yàn)尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對(duì)于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)接受長(zhǎng)期治療（參見[注意事項(xiàng)]）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險(xiǎn)而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少24小時(shí)停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在決定是否將某個(gè)干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時(shí)后時(shí)，必須權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)的升高與干預(yù)治療的緊迫性。考慮到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對(duì)于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因?yàn)樵谖高h(yuǎn)端給藥可能會(huì)使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)4小時(shí)。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤3.0時(shí)，開始利伐沙班治療。對(duì)治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤2.5時(shí)，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時(shí)，INR值會(huì)出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，因此，不建議使用INR來評(píng)價(jià)利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。對(duì)于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與VKA時(shí)，檢測(cè)INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時(shí)后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時(shí)后，可檢測(cè)到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時(shí)開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對(duì)于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時(shí)，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評(píng)估得出患者的出血風(fēng)險(xiǎn)超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB級(jí)和C級(jí)的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)同時(shí)在本說明書的其他章節(jié)討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險(xiǎn)升高（參見[警示語(yǔ)]及[注意事項(xiàng)])?出血風(fēng)險(xiǎn)（參見[注意事項(xiàng)])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語(yǔ)]及注意事項(xiàng)])臨床試驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接對(duì)比，且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在針對(duì)已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續(xù)19個(gè)月（5558名持續(xù)12個(gè)月以及2512名持續(xù)24個(gè)月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時(shí)最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項(xiàng)])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在ROCKETAF試驗(yàn)中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個(gè)治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKETAF臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*?對(duì)于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個(gè)患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細(xì)胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進(jìn)行了計(jì)數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時(shí)包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗(yàn)研究匯總分析中的大出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計(jì)算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計(jì)劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個(gè)體化調(diào)整劑量以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細(xì)胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEINExtension臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計(jì)算—次。治療計(jì)劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗(yàn)的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?。包括RECORD2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗(yàn)研究中，接受利伐沙班治療的患者中報(bào)告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對(duì)危險(xiǎn)>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計(jì)算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≧1％的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD1-3臨床試驗(yàn)研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在第—?jiǎng)╇p盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括RECORD2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)對(duì)接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進(jìn)行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴(kuò)張的肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準(zhǔn)確評(píng)估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜?xì)胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅文懠膊。狐S疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細(xì)胞損傷）免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

禁忌

利伐沙班禁用于下述患者：1.對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了從其他治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管所需的普通肝素（UFH)劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等）、肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB和C級(jí)的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

注意事項(xiàng)

推薦在整個(gè)抗凝治療過程中密切觀察。提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高。臨床試驗(yàn)中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。出血風(fēng)險(xiǎn)利伐沙班將使出血的風(fēng)險(xiǎn)升高，且可能引起嚴(yán)重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用利伐沙班時(shí)，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)與出血的風(fēng)險(xiǎn)。與其他抗凝劑一樣，謹(jǐn)慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下謹(jǐn)慎使用。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，必須停用利伐沙班。臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長(zhǎng)期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血）和貧血。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對(duì)血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出恰當(dāng)判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。對(duì)于一些出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，治療開始后，要對(duì)這些患者實(shí)施密切監(jiān)測(cè)，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀。而對(duì)于術(shù)后人群，可以通過定期對(duì)患者進(jìn)行體格檢查，對(duì)手術(shù)傷口引流液進(jìn)行密切觀察以及定期測(cè)定血紅蛋白來及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血情況。對(duì)于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。應(yīng)及時(shí)評(píng)估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動(dòng)性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時(shí)。合并使用影響止血的其他藥物將使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。合并使用聯(lián)合P-gp及強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。盡管并不需要對(duì)利伐沙班治療進(jìn)行日常暴露量監(jiān)測(cè)，在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標(biāo)準(zhǔn)試劑盒分析測(cè)得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策?？鼓饔玫哪孓D(zhuǎn)尚無針對(duì)利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班預(yù)期無法被透析。硫酸魚精蛋白及維生素K預(yù)期不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（PCC)之后，觀察到凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)有部分逆轉(zhuǎn)。使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子（rFVⅡa)，尚未經(jīng)過試驗(yàn)評(píng)估。參見[藥物過量]。脊椎穿刺/硬膜外麻醉在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)，接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)患者實(shí)施經(jīng)常性觀觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害（麻木、刺痛或下肢無力），腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對(duì)于接受抗凝治療的患者和為了預(yù)防血栓計(jì)劃接受抗凝治療的患者，在實(shí)施脊椎穿刺/硬膜外麻醉之前醫(yī)師應(yīng)衡量潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)o利伐沙班末次給藥18小時(shí)后才能取出硬膜外導(dǎo)管。取出導(dǎo)管6小時(shí)后才能服用利伐沙班。如果進(jìn)行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時(shí)。如果醫(yī)生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊髓穿刺時(shí)給予抗凝劑，應(yīng)當(dāng)頻繁監(jiān)測(cè)神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應(yīng)開始緊急診斷和治療，包括進(jìn)行脊髓減壓，即便這種冶療不能預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。腎功能損害預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樵谶@一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué)作用的增強(qiáng)。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時(shí)評(píng)估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樵谶@一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學(xué)作用的增強(qiáng)。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樗幬锉┞读繉⑸?。根?jù)臨床指征定期評(píng)估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評(píng)估）并對(duì)治療進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用利伐沙班。與其它藥物的相互作用對(duì)于應(yīng)用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。因?yàn)橐陨纤幬锸荂YP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，同用可能會(huì)引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均2.6倍)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中，需小心用藥。對(duì)于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。其他出血風(fēng)險(xiǎn)與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾??；未控制的嚴(yán)重高血壓；其他不伴活動(dòng)期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾?。ㄈ纾装Y性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性視網(wǎng)膜??；支氣管擴(kuò)張癥或肺出血史。髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預(yù)防尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預(yù)性臨床研究，以評(píng)價(jià)利伐沙班的療效和安全性。使用人工心臟瓣膜患者尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班20mg(中度或重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。急性肺栓塞患者不推薦將辛伐沙班應(yīng)用于此類患者。有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時(shí)之后再實(shí)施干預(yù)。如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)升高與干預(yù)的緊急性。有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療。輔料信息利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響利伐沙班對(duì)駕車和機(jī)械操作能力的影響很小。曾報(bào)告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應(yīng)?；颊叱霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)時(shí)，不宜駕車或操作機(jī)械。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、內(nèi)源的出血風(fēng)險(xiǎn)以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受辛伐沙班治療期間應(yīng)避孕。分娩尚未在臨床試驗(yàn)中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而，在動(dòng)物研究中，在40mg/kg的利伐沙班劑量下（約為在20mg/日的人用劑量下，人體未結(jié)合藥物最高暴露量的6倍），發(fā)生了母體出血以及母體及胎兒死亡。哺乳期尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。生育力尚未在人體中進(jìn)行過評(píng)價(jià)利伐沙班對(duì)生育力產(chǎn)生影響的專門研究。在對(duì)雄性和雌性大鼠生育力所做的一項(xiàng)研究中，未觀察到任何影響。育齡婦女需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫(yī)師。

兒童用藥

尚無任何證據(jù)明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童。

老年用藥

老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無需調(diào)整劑量。在利伐沙班RECORD1-3臨床研究的所有患者中，約有54％為65歲和大于65歲的患者，其中約有15％為大于75歲。在ROCKETAF研究中，約有77％為65多和大于65歲的患者，其中約看38％為大于75歲。在EinsteinDVT、PE及Extension研究中，約有37％的患者為65歲和大于65歲的患者，其中約有16％為大于75歲。臨床試驗(yàn)中，在老年人（65歲或65歲以上）中利伐沙班的療效與在小于65歲的患者中觀察到的療效接近。在這些老年患者中，血栓形成及出血事件的發(fā)生率均較高，但風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征在所有年齡組中評(píng)價(jià)均為獲益。

藥物相互作用

CYP3A4和P-gp抑制劑將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韋(600mg，每日兩次)聯(lián)用時(shí)，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同時(shí)藥效顯著提高，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時(shí)合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑。作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強(qiáng)效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床意義。中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升髙并不視為具有臨床意義。與腎功能正常者相比，在輕度腎功能損害者中使用紅霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍，Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比，在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)])。氟康唑(400mg每曰一次，中度CYP3A4抑制劑）導(dǎo)致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不視為具有臨床意義。由于決奈達(dá)隆的臨床數(shù)據(jù)有限，因此應(yīng)避免與利伐沙班聯(lián)用?？鼓齽┞?lián)用依諾肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗Xa因子活性上有相加作用，而對(duì)凝血試驗(yàn)(PT,aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)。如果患者同時(shí)接受任何其它抗凝劑治療，由于出血風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)小心用藥。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑將利伐沙班（15mg)和500mg萘普生聯(lián)用，未觀察到出血時(shí)間有臨床意義的延長(zhǎng)。盡管如此，某些個(gè)體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學(xué)作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸聯(lián)用，并未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。氯批格雷(300mg負(fù)荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片（15mg)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但是在一個(gè)亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時(shí)間的延長(zhǎng)，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GpⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。當(dāng)使用利伐沙班的患者聯(lián)用非留體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時(shí)，應(yīng)小心使用，因?yàn)檫@些藥物通常會(huì)提高出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林患者從維生素K拮抗劑華法林(INR2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班（20mg)轉(zhuǎn)換為華法林(INR2.0-3.0)治療時(shí)，凝血酶原時(shí)間/INR(Neoplastin?)的延長(zhǎng)倩況超過疊加效應(yīng)（可能觀察到個(gè)體INR值髙達(dá)12),而對(duì)活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)產(chǎn)生的效應(yīng)、對(duì)Xa因子活性和內(nèi)源性凝血酶生成潛力（ETP)的抑制作用具有疊加效應(yīng)。若要在換藥期間檢測(cè)利伐沙班的藥效學(xué)作用，可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因?yàn)檫@些檢測(cè)方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天，所有檢測(cè)（包括凝血酶原時(shí)間(PT)、aPTT、對(duì)Xa因子活性和ETP的抑制作用）都僅反映利伐沙班產(chǎn)生的效應(yīng)。如果要在換藥期檢測(cè)華法林的藥效，可以在利伐沙班的谷濃度時(shí)（上一次攝入利伐沙班之后的24小時(shí)）使用INR測(cè)定，因?yàn)樵诖藭r(shí)間點(diǎn)該檢查受到利伐沙班的影響最小。未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。CYP3A4誘導(dǎo)劑強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平與利伐沙班合并使用時(shí)，使利伐沙班的平均AUC下降約50％,同時(shí)藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草）合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此，除非對(duì)患者的血栓形成的體征和癥狀進(jìn)行密切觀察，否則應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和利伐沙班。其它合并用藥將利伐沙班與咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）聯(lián)用時(shí)，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。利伐沙班對(duì)于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導(dǎo)作用。未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。

藥物過量

曾報(bào)告過少數(shù)用藥過量病例（最高達(dá)600mg)，但沒有出血并發(fā)癥或其他不良反應(yīng)。由于吸收程度有限，因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預(yù)期會(huì)觀察到上限效應(yīng)，平均血漿暴露水平不會(huì)進(jìn)一步升高。尚無對(duì)抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。出血的處理如果接受利伐沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥，應(yīng)適當(dāng)延遲利伐沙班的下一次給藥時(shí)間，或者應(yīng)停藥。利伐沙班半衰期約為5-13小時(shí)。應(yīng)根據(jù)出血嚴(yán)重程度和部位給予個(gè)體化的處理方式。應(yīng)根據(jù)需要采取適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療，例如機(jī)械壓迫(如針對(duì)重度鼻衄）、采用出血控制流程進(jìn)行手術(shù)止血、補(bǔ)液和血流動(dòng)力學(xué)支持、血液制品（濃縮紅細(xì)胞或新鮮冷凍血漿，取決于相關(guān)的貧血或凝血異常）或血小板。如果上述措施無法控制出血，應(yīng)考慮使用特定的促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如凝血酶原復(fù)合物（PCC)，活化的凝血酶原復(fù)合物(APCC)或重組因子VⅡa(r-FVⅡa)。但是，目前將這些藥物用于利伐沙班治療患者的臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限。上述建議是基于有限的非臨床數(shù)據(jù)?？筛鶕?jù)出血改善情況，考慮調(diào)整重組VⅡa因子劑量。硫酸魚精蛋白和維生素K不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。尚無將抗纖維蛋白溶解藥（氨甲環(huán)酸，氨基己酸）用于使用利伐沙班的患者的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)服用利伐沙班的患者使用全身止血?jiǎng)ㄈ纾喝グ奔訅核?、抑肽?的獲益缺乏科學(xué)依據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，不易被透析。

臨床試驗(yàn)

預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)是為了驗(yàn)證利伐沙班預(yù)防下肢骨科大手術(shù)患者中靜脈血栓檢塞事件(VTE)的療效，即：近端和遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床研究(RECORD研究)中，對(duì)9500例以上患者(7050例接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，2531例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)）進(jìn)行了研究。研究中，患者服用利伐沙班10mg每日一次(術(shù)后至少6小時(shí)后開始給藥)，或注射依諾肝素40mg每日一次(術(shù)前12小時(shí)開始給藥)，比較了兩者療效。在全部三項(xiàng)Ⅲ期研究中(參見表8)，利伐沙班顯著減少所有VTE(所有通過靜脈造影術(shù)檢測(cè)到的或癥狀性DVT，非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相關(guān)的死亡)的發(fā)生率，這些都是預(yù)先設(shè)定的主要和次要療效終點(diǎn)。此外，在所有三項(xiàng)研究中，利伐沙班組癥狀性VTE的發(fā)生率（癥狀性DVT、非致死性PE以及VTE相關(guān)的死亡）低于依諾肝素組。利伐沙班10mg治療組與依諾肝素40mg治療組的主要安全終點(diǎn)一大出血的發(fā)生率相當(dāng)。表8.三期臨床試驗(yàn)研究中的療效和安全性結(jié)果對(duì)Ⅲ期臨床研究的合并分析進(jìn)一步確證了在單個(gè)研究中獲得的數(shù)據(jù)：與依諾肝素40mg每日一次相比，利伐沙班10mg每日一次明顯減少了總VTE、重大VTE和癥狀性VTE。除了Ⅲ期RECORD項(xiàng)目外，還在17，413名接受髖部或膝部骨科大手術(shù)的患者中開展了一項(xiàng)上市后、非干預(yù)性、開放性隊(duì)列研究(XAMOS)，以在臨床實(shí)踐環(huán)境中對(duì)利伐沙班與其他血栓預(yù)防藥物療法（標(biāo)準(zhǔn)療法）進(jìn)行比較。在利伐沙班組（n=8，778)和標(biāo)準(zhǔn)療法組(n=8,635)中，分別有57名（0.6％)和88名（1,0％)患者出現(xiàn)了癥狀性VTE(HR0.63;95％CI0.43-0.91;安全性分析集人群）;分別有35名（0.4％)和29名（0.3％)患者出現(xiàn)了大出血（HR1.10;95％CI0.67-1.80)。因此，該研究結(jié)果與已有的關(guān)鍵性隨機(jī)臨床研究結(jié)果一致。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)利伐沙班臨床研究目的是證明利伐沙班在急性DVT初始和持續(xù)治療中，以及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)中的療效。在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究(EinsteinDVT和EinsteinExtension研究)中對(duì)4，600多例患者進(jìn)行了研究。兩項(xiàng)研究中總的療程長(zhǎng)達(dá)21個(gè)月。在EinsteinDVT研究中，有3，449例急性DVT患者接受DVT冶療及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的研究（出現(xiàn)癥狀性PE的患者被排除在該研究之外）。根據(jù)研究者的臨床判斷，療程為3、6或12個(gè)月。在急性DVT的最初3周治療期間，給予利伐沙班15mg每日兩次。之后采用利伐沙班20mg每日一次。對(duì)照組治療方案為依諾肝素（至少用藥5天）聯(lián)用維生素K拮抗劑，直至PT/INR達(dá)到治療范圍（≥2.0)。維生素K拮抗劑持續(xù)應(yīng)用，將劑量調(diào)整至PT/INR值維持在2.0-3.0的治療范圍內(nèi)。在EinsteinExtension中，納入了1，197例DVT或PE患者，以用于評(píng)價(jià)利伐沙班對(duì)復(fù)發(fā)性DVT和PE風(fēng)險(xiǎn)的降低。對(duì)于已完成6至12個(gè)月靜脈血栓栓塞治療的患者而言，根據(jù)研究者做出的臨床判斷，療程可延長(zhǎng)6或12個(gè)月。將利伐沙班20mg每日一次與安慰劑進(jìn)行比較。兩項(xiàng)Ⅲ期研究采用了相同的，預(yù)設(shè)的主要和次要療效終點(diǎn)。主要療效終點(diǎn)是癥狀性VTE復(fù)發(fā)，定義為由DVT復(fù)發(fā)或致死性或非致死性PE構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)。次要療效終點(diǎn)是由DVT復(fù)發(fā)、非致死性PE和全因死亡構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)。在EinsteinDVT研究中（表9)，利伐沙班被證明在主要療效終點(diǎn)方面不劣于依諾肝素/VKA(p<0.0001(非劣效性檢驗(yàn)）；風(fēng)險(xiǎn)比：0,680(0.443-1.042),p=0.076(優(yōu)效性檢驗(yàn)）)。預(yù)設(shè)的臨床凈獲益（主要療效終點(diǎn)+大出血事件），表明利伐沙班較優(yōu)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.67((95％CI=0.47-0.95),計(jì)算p值為0.027)。在平均治療持續(xù)時(shí)間189天內(nèi)，有平均60.3％的時(shí)間INR值處于治療范圍內(nèi)，意向治療持續(xù)時(shí)間為3、6和12個(gè)月的治療組，分別有平均55.4％、60.1％和62.8％的時(shí)間。在依諾肝素/VKA組中，等同三分位數(shù)的平均中心TTR水平（目標(biāo)INR范圍2.0-3.0內(nèi)的時(shí)間）和VTE復(fù)發(fā)率之間沒有明確的關(guān)聯(lián)（交互作用：P=0.932)。每個(gè)中心的最高的三分位數(shù)內(nèi)，利伐沙班相對(duì)于華法林的風(fēng)險(xiǎn)比為0.69(95％CI:0.35-1.35)o兩個(gè)治療組中主要安全性終點(diǎn)（大出血事件或臨床相關(guān)的非大出血事件）和次要安全性終點(diǎn)（大出血事件）的發(fā)生率相似。表9.三期EinsteinDVT臨床試驗(yàn)研究中的療效和安全性結(jié)果在EinsteinExtension研究中（表10），在主要和此藥療效終點(diǎn)上利伐沙班優(yōu)于安慰劑。在主要安全性終點(diǎn)（大出血事件）方面，利伐沙班20mg每日一次治療組發(fā)生率在數(shù)字上高于安慰劑組，但不具有顯著性。次要安全性終點(diǎn)（大出血事件或臨床相關(guān)的非大出血事件）數(shù)據(jù)顯示，利伐沙班20mg每日一次治療組的發(fā)生率高于安慰劑組。表10.三期EinstrinExtension臨床試驗(yàn)研究中的療效和安全性結(jié)果非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)利伐沙班臨床項(xiàng)目用于證明利伐沙班在非瓣膜性房顫患者降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的療效。在關(guān)鍵的、雙盲ROCKETAF研究中，將14，264例患者隨機(jī)分配到接受利伐沙班20mg每日一次（肌酐清除率30-49mL/min的患者為15mg每日一次）或劑量調(diào)整的華法林（INR目標(biāo)值2.5，范圍2.0-3.0)。治療時(shí)間的中位數(shù)是19個(gè)月，總的治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)41個(gè)月。有34.9％的患者接受了乙酰水楊酸治療，有11.4％接受了第Ⅲ類抗心律失常藥治療（包括胺碘酮〉。對(duì)于主要復(fù)合終點(diǎn)（卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)全身性栓塞），利伐沙班與華法林相比具有非劣效性。在接受治療的符合方案人群中，卒中或全身性栓塞事件的發(fā)生數(shù)量分別為188例（利伐沙班，每年1,71％)和241例（華法林組，每年2.16％)(HR0.79；95％CI,0.66-0.96；非劣效性：P<0.001)。在進(jìn)行意向性治療（ITT)分析的所有隨機(jī)化患者中，發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者數(shù)分別為269例（利伐沙班組，每年2.12％)和306例（華法林組，每年2.42％)(HR0.88;95％CI,0.74-1.03;非劣效性：P<0.001;優(yōu)效性：P=0.117)。在ITT分析中，分層次序檢驗(yàn)得到的次要終點(diǎn)結(jié)果請(qǐng)見表11。在華法林組的患者中，有平均55％的時(shí)間（中位數(shù)：58％;四分間距：43至71)，INR值在治療范圍內(nèi)(2.0至3.0)。在等同的四分位數(shù)內(nèi)，中心的各個(gè)TTR(目標(biāo)INR范圍2.0-3.0內(nèi)的時(shí)間）水平之間，利伐沙班的作用無差異（交互作用：P=0.74)。毎個(gè)中心的最高四分位數(shù)中，利伐沙班相對(duì)于華法林的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74(95％CI,0.49-1.12)。兩個(gè)治療組中主要安全性終點(diǎn)事件（大出血事件和臨床相關(guān)的非大出血事件）的發(fā)生率相似（參見表12)。兒童人群歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署已批準(zhǔn)延期提交下列研究結(jié)果，即利伐沙班用于一個(gè)或多個(gè)兒童亞群以治療血栓栓塞的研究。歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署也免除了提交用于所有兒童亞群以預(yù)防血檢栓塞的研究結(jié)果。關(guān)于用藥的信息參見[兒童用藥]。OT/OTc間期延長(zhǎng)在年齡50歲及以上的健康男性及女性中進(jìn)行的一項(xiàng)全面的QT間期研究中，利伐沙班（15mg及45mg，單劑量）給藥，并未觀察到QTc間期的延長(zhǎng)。

藥理毒理

藥理作用利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以發(fā)揮活性。通過內(nèi)源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa)，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性，應(yīng)用Neoplastin?試劑測(cè)定的凝血酶原時(shí)間（PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT)及HepTest?肝素定量檢測(cè)可見劑量依賴性延長(zhǎng)。抗Xa因子活性同樣受利伐沙班影響。毒理研究遺傳毒性：利伐沙班Ames試驗(yàn)、體外V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)200mg/kg/日，未見雄性或雌性動(dòng)物生育力的明顯異常?；谖唇Y(jié)合藥物全身暴露量(AUC)，該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時(shí)藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發(fā)生率升高，妊娠兔經(jīng)口給予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表現(xiàn)為再吸收率增加、存活胎仔數(shù)量減少，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人最高推薦劑量20mg/日未結(jié)合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予利伐沙班120mg/kg，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人未結(jié)合藥物AUC約14倍。圍產(chǎn)期生殖毒性，大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)40mg/kg(約為人未結(jié)合藥物AUC的6倍），可見母體出血及母體及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠經(jīng)口給藥2年，未見與藥物相關(guān)的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時(shí)未結(jié)合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為相應(yīng)人體AUC的2倍及4倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)。口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還是在飽腹?fàn)顟B(tài)下，10mg片劑的絕對(duì)生物利用度高(80％-100％)。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。空腹條件下服用20mg片劑之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度為66％。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后，與空腹服藥相比，平均AUC提高39％，Cmax升高76％，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和20mg應(yīng)與食物同服。空腹條件下，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)幾乎呈線性升高，直至達(dá)到約15mg(每日一次）。在飽腹條件下，利伐沙班10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時(shí)，利伐沙班的吸收受到限制；隨著劑量的升髙，生物利用度以及吸收率均出現(xiàn)下降。利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中等，個(gè)體間變異性（CV％)范圍是30％-40％，但在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70％)。利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班（30mg單劑量）與H2受體拮抗劑雷尼替丁(150mg每日兩次）、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10mL)或利伐沙班（20mg單劑量）與質(zhì)子泵抑制劑（PPI)奧美拉唑(40mg每日一次)同時(shí)給藥并未顯示出對(duì)利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當(dāng)利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時(shí)，AUC及Cmax相比片劑降低29％及56％。當(dāng)藥物在遠(yuǎn)端小腸或升結(jié)腸中釋放時(shí)，暴露量進(jìn)一步降低。避免在胃遠(yuǎn)端進(jìn)行利伐沙班給藥，這可能導(dǎo)致吸收及相關(guān)藥物暴露量的降低。在一項(xiàng)44名健康受試者參與的研究中，將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服平均AUC和Cmax數(shù)值與整片吞服是相似的。然而，將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液，通過鼻胃管給藥，隨后給予流質(zhì)食物，以這種方式給藥后，只有平均AUC與整片吞服是相似的，而Cmax降低18％。分布利伐沙班與人體血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，約為92％~95％。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50L。生物轉(zhuǎn)化和消除在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動(dòng)分泌的方式。利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/h,為低清除率物質(zhì)。以lmg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時(shí)?？诜o予利伐沙班片后，藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內(nèi)消除的終末半衰期如下：年輕人為5-9小時(shí)，老年人體內(nèi)為11-13小時(shí)。特殊人群性別在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面，男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。老年人老年患者的血漿濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者（表觀）總清除率和腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無需調(diào)整劑量。年齡相關(guān)的腎功能變化可能在這一年齡影響中起到一定作用。在老年人中的終末消除半衰期為11~13小時(shí)。體重差異極端體重(<50kg或>120kg)對(duì)利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25％)。種族差異在白種人、非洲裔美國(guó)人、拉丁美洲人、日本人或中國(guó)人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有顯著臨床意義的種族間差異。肝功能損害在輕度肝功能損害(ChildPughA類)的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)僅發(fā)生輕微變化(平均AUC升高1.2倍)，與健康對(duì)照組相近。在中度肝功能損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升髙了2.3倍。非結(jié)合AUC升高了2.6倍。與中度腎功能損害患者相似，中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。尚無重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)。與健康志愿者相比，在中度肝損害患者中對(duì)于Xa因子活性的抑制作用升髙了2.6倍；與之類似，PT也延長(zhǎng)了2.1倍。中度肝損害患者對(duì)利伐沙班更加敏感，導(dǎo)致濃度和PT之間PK/PD關(guān)系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括：肝損害達(dá)到ChildPughB和C級(jí)的肝硬化患者。腎功能損害通過對(duì)肌酐清除率的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關(guān)。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)腎功能損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效的相應(yīng)增強(qiáng)更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對(duì)Xa因子的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍；與之類似，凝血酶原時(shí)間分別延長(zhǎng)了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌軒清除率<15mL/min的患者的數(shù)據(jù)。由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，因此利伐沙班不易被透析。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成對(duì)于輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。關(guān)于嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者應(yīng)避免使用利伐沙班。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率為15-29mL/min的患者?；颊咚幋鷦?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)在服用10mg,每日1次利伐沙班預(yù)防VTE的患者中，給藥后2~4小時(shí)（90％的預(yù)測(cè)區(qū)間）和24小時(shí)（大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度）的幾何平均濃度分別為101(7~273)和14(4~51)μg/L。在使用20mg(每日一次）利伐沙班治療急性DVT的患者中，給藥后2~4h以及約24h時(shí)（大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度），濃度的幾何平均值（90％預(yù)測(cè)區(qū)間）分別為215(22~535)和32(6-239)μg/L。藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系寬范圍劑量（5~30mg，每日兩次）給藥之后評(píng)價(jià)了利伐沙班血漿濃度與多個(gè)藥效學(xué)終點(diǎn)(Xa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和Xa因子活性之間的關(guān)系。對(duì)于PT，使用線性截距模型通?？梢愿玫孛枋鰯?shù)據(jù)。根據(jù)所使用的PT試劑不同，斜率有相當(dāng)大的差異。使用Neoplas-tin?PT時(shí)，基線PT約為13s,斜率約為3~4s/(100μg/L）。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PE汾析結(jié)果與在健康受試者中所確定的數(shù)據(jù)一致。在患者中，基線因子Xa和PT會(huì)受到手術(shù)影響，導(dǎo)致手術(shù)后第一天和穩(wěn)態(tài)之間的濃度-PT斜率有差異。

貯藏

常溫(10-30℃)密封保存。將藥品置于兒童觸及不到的地方。

包裝

鋁塑水泡眼包裝。10mg：5片/板，1板/盒。10片/板，1板/盒。10片/板，3板/盒。10片/板，10板/盒。15mg和20mg：7片/板，1板/盒。14片/板，1板/盒。14片/板，2板/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

10mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX2016022515mg和20mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120188

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20180076

生產(chǎn)企業(yè)

BayerAG

分包裝企業(yè)名稱

拜耳醫(yī)藥保健有限公司